Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.Сосудистые заболевания головного мозга, будучи широко распространенными, приводят к тяжелейшим последствиям, что ставит их в ряд важнейших проблем современной медицины.В России в последнее время показатель смертности от сосудистых заболеваний мозга стал одним из самых высоких в мире, составив в 1991 году 242,2 на 100 тысяч населения( Вара-кин Ю.Я., 1994). Все это придает проблеме изучения церебровас-кулярной патологии не только важное медицинское, но и социальное значение ( Шмидт Е.В. с соавт., 1976, Верещагин Н.В.
1980, Верещагин Н.В. с соавт.,1988 ).
Полиморфизм ишемических НМК предполагает наличие сложных и разнообразных механизмов, лежащих в основе развития ишемии мозга. Однако, тромбозы и тромбоэмболии являются ведущими в формировании ишемического НМК (Caplan L.R.,1991). .Подтверждению роли тромботических и тромоозмболических механизмов в развитии церебральных ишемических расстройств послужили многочисленные исследования тромбоцитарных функций при данной патологии ( Горбачева Ф.Е., 1972, Квасов В.Г.,1972, Утевский A.M..
1981, Габриэлям Э.С., Акопов С.Э., 1985. Федин А.И. с соавт.,
1978, Лунев Д.К. с соавт..1978, Весельский и.И.. 1987, Высоц
кая ( Попова ) В.Г. с соавт.,1982 , Эниня Г.И. с соавт., 1988
Ylcarl A.M. at al.,1987, Woo E. at al., 1988, Harrison M.J.Q.
1990 и др. ).B последние годы экспериментальными исследованиями убедительно доказано существование реципрокных взаимоотношений между компонентами крови и функцией эндотелия,где тромбоциты являются связующим звеном ( Балуда В.П. 1981).Вместе с тем,имеются лишь единичные клинические исследования функционального состояния эндотелия сосудов при ЦВЭ ( Танашян М.М. с соавт., 1988, Ионова В.Г., Файнберг Г.Ф.. 1990).Лишь в небольшом числе работ одновременно изучались гемореологические сдвиги и состояние тромбоцигарно-сосудистого гемосгаза( Гусев Е.И. с соавт., 1978, Федин А.И. с соавт., 1978, Высоцкая ( Ионова ) В.Г..с соавт.. 1982, Танашян М.М. 1988, Акопов С.Э. 1989).В литературе не получил достаточного отражения целый ряд вопросов теоретического и практичес' го значения. Нет четких представлений о взаимосвязи гемореологических изменений со структурным и функциональным состоянием сосудистой системы и возникающими при нарушениях мозгового кровообращения нейрогуморапь-
ными и метаболическими сдвигами, хотя решение этой проблемы имеет безусловную значимость с точки зрения определения подходов к разработке средств пагогенетически обоснованной терапии и профилактики наиболее тяжелых осложнений церебрального атеросклероза. Несмотря на то. что имеются определенные успехи в использовании методов антиагрегантной и гемокорректорной терапии при ишемических НМК, многие вопросы все еще остаются спорными и нерешенными. Все это определяет актуальность и перспективность исследований, направленных на расшифровку механизмов, лежащих в основе гемореологических нарушений,а такие факторов, определяющих адаптивные воэможности регуляторних систем при ЦЮ.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ - выяснение роли гемореологических нарушений в формировании ишемических НМК на основе комплексного научения показателей, характеризующих реологические свойства крови, тромбоцитарно-сосудистого эвена гемостаза и ряда гуморальных факторов у больных на различных этапах развития цереброваску-лярной патологии. Конкретные задачи исследования состояли і следующем:
1. Изучить у практически вдоровых лиц ( первая контрольная группа) и у больных с артериальной гипертензией без ЦВЗ (вторая контрольная группа) основные гемореологические показа тели, агрегационную активность тромбоцитов, чувствительности клеток к воздействию просганоидов с разнонаправленным действи ем, антиагрег. лонный потенциал эндотелия сосудов, содержали в крови простаноидов, катехоламинов и липидов. Проаналиэиро вать характер взаимосвязи между изучаемыми гемореологическим и биохимическими показателями.
2.Уточнить показатели, характеризующие реологически свойства крови, характер тромбоцитарно-сосудистых взаимоотно шений. гуморальных и метаболических сдвигов у больных с HHHKN обусловленных атеросклерозом или его сочетанием с артериальнс гипертензией. Выяснить особенности гемореологических и тромбе цитарно-сосудистых нарушений у этой категории больных в east симости от наличия или отсутствия у них факторов риска pasBV тия инсульта.
3.Рассмотреть изменение параметров,характеризующих взаимодействие в системе кровь-сосудистая стенка, у больных с ПШК,развивающимися по типу ТИА или ЦГК.
4.Проследить динамику изменений гемореологических и биохимических параметров у больных с первичными и повторными ише-мическими инсультами в острой стадии и отдаленном резидуальном периоде. Оценить значимость отдельных факторов риска развития инсульта у этих больных . Оценить функциональные свойства тромбоцитов в опытах In vitro при воздействии агонистами и антагонистами агрегации . а также антиагрегационный потенциал сосудистой стенки с использованием нагрузочных проб (манжеточ-ная проба, проба с фуросемидом).
5.Проанализировать особенности гемостатической активации и состояния аитиагрегащгашюго резерва сосудистой стенки в динамике острого периода ишемического инсульта( 1,7.21 сутки) в зависимости от тякести состояния больных, возможных механизмов развития инсульта и степени структурных изменений магистральных артерий головы.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА . Впервые в клинической ангионеврологші осуществлено исследование, основанное на использовании комплексного подхода в оценке состояния реологических свойств крови и особенностей громбоцитарно-сосудистых взаимодействий в динамике развитии ишемического поражения мозга у больных атеросклерозом и артериальной гипертензией.Установлено, что у здоровых лад, пациентов с АГ, больных с НПНКМ, ПНМК. ОНМК и повторными НМК имеется взаимосвязь реологических характеристик крови и показателей активации гемостаза между собой и с содержанием в крови ряда биологически активных веществ, а также с состоянием антиагрегационного потенциала сосудистой стенки. Показано, что на всех этапах ишемического поражения мозга имеет место однонаправленные изменения реологических свойств крови и показателей гемостатической активации, проявляющиеся в снижении ДЭ , гиперагрегации итроцитов на фоне повышения концентраций СГ и активации агрегационных свойств тромбоцитов, сопровождающихся гиперпродукцией ТхАг. Представлены ранее неизвестные факты об особенностях изменений адаптационных про-
цессов, участвующих в регуляции тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий, в динамике ОНМК в зависимости от тяжести клинических проявлений, возможных патогенетических механизмов развития инсульта и степени атеросклеретического поражения МАГ. Выявленные изменения реологических свойств крови и маркеров гемос-татической активации, находящихся в тесной связи с патохими-ческими сдвигами в системах простаноидов и катехоламинав, a также в составе липидов сыворотки крови, позволили прийти к новому научному представлению о патогенетической роли комплекса нарушений фивико-химических свойств крови - как единого универсального механизма, лежащего в основе не только тромОо-и атерогенеаа, но и обуславливающего развитие ишемических нарушений мозгового кровообращения.Существенно расширены представления о взаимосвязи ведущих факторов риска инсульта (АГ, ИЕС,сахарный диабет и курение) с нарушением реологических свойств крови и тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий. Обнаружено, что начиная с самых ранних проявлений цереброваску-дярной недостаточности, наличие перечисленных выше факторов риска развития инсульта сопряжено с более существенными сдвигами отдельных гемореологических показателей, а также со снижением резерва простаноидов с депрессорными и антиагрегацион-ными свойствами на фоне гиперпродукции катехоламинов и простаноидов- проагрегантов. Выдвинуто и ооосновано предположение о самостоятельное роли гемореологических нарушений и гемостати-ческой активаа . как самостоятельных факторов риска инсульта. а также применение их основных характеристик в качестве марке ров атеросклероза. R работе проанализированы возможные меха-ниаыы нарушения громбоцитарно-сосудиетых взаимодействий у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Установлено, что повышенная чувствительность к агонистам агрегации сопровождается снижением чувствительности к простаноидам - антиагреган-там, а в ряде случаев, и извращенной, проагрегантной реакцией на их воздействие, что может лежать в основе вариабельное аффекта лекарственных препаратов на кровяные пластики.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.Полученные в работе данные, подтверждающие и дающие дальнейшее развитие концепции со учас-
тни нарушений реологических свойств крови и грсмбоцитарно-сосудистых взаимодействий в атерогекезе и в развитии ишемических ШК, свидетельствуют о возможности использования результатов исследований состояния данных систем в качестве важных диагностических критериев оценки тяжести цереброваскулярного заболевания и вероятности возникновения тромбоза и тромбоэмболи-ческого процесса. Данные исследования динамики изменений состояния адаптационных резервов сосудистой стенки у больных с различными формами ишемических НМК могут служить одним из ориентиров в диагностике патогенетических механизмов, лежащих в основе заболевания и в определении прогноза дальнейшего развития ЦВЗ.
Результаты проведенной работы позволяют определить важнейшие направления в разработке лечебных мероприятий, направленных на коррекцию реологических свойств крови и тромбоцитар-но-сосудистого звена гемостаза.Для улучиения вязкостных характеристик крови кроме прямого воздействия с помощью гемодилпции возможно дополнительное направленное фармаїюлогическое воз-, действие , нормализующее клеточные функции посредством коррекции патохимических сдвигов в составе липидов, катехоламинов и простаїгоидов. Для обеспечения эффективности антиагрегантной терапии показано предварительное тестирование in vitro индивидуальной чувствительности к препаратам.
Полученные в работе клинико-биохимические корреляции, свидетельствующие о том, что гемореологические нарушения и ге-мостатическая активация могут рассматриваться как самостоятельные факторы риска ипемических НМК, послужили основанием для использования соответствующих комплексов лабораторных исследований при проведении работы по профилактике нарушений мозгового кровообращения с целью выявления пациентов" группы риска" -с наиболее ранними, возможно доклиническими проявлениями це-реброваскулярной патологии.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБС Ъ В ПРАКТИКУ. Основные положения диссертации и практические рекомендации внедрены и применяются в диагностической работе лаборатории гемореологии гемостаза (с группой клинических анализов), при диагностике и лече-
ний больных сосудистых н научно-консультативного отделений, а также при проведении проспективных наблюдений ва пациентами в лаборатории эпидемиологии и профилактики сосудистых заболеваний нервной системы НИИ неврологии РАМН.Материалы исследования испольвованы в разработке программ обучения клинических ординаторов и цикла усовершенствования врачей,специализирующихся в области ангионеврологии «при проведении школы-семинара "Тромбоцит - как тест-система при патологических состояниях"(М.НИИ неврологии РАМН,1992).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОНЕННЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ І.При различных формах ишемических НМК имеют место однонаправленные изменения реологических свойств крови,атромбоген-ных свойств эндотелия сосудов,концентраций простаноидов, кате-холаминов и лилидного состава крови и внутрисосудистая активация геыостатического потенциала.
-
Выраженность гемореологических и патохимических сдвигов сопряжена с тяжестью течения заболевания, механизмами развития инсульта и распространенностью окклюзирующего поражения МАГ.
-
Ряд основных гемореологических характеристик и тромбо-цитарно-сосудистые взаимодействия тесно связаны с количественным составом простаноидов, катехолаыинов и липидов сыворотки крови.
4. Состояние тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий у пациентов с ЦВ' эпределяется не только степенью количественных ЦБыенений содержания простаноидов,но и характером реализации их эффектов на клетки, а также сохранностью адаптационных ан-тиагрегационных резервов сосудистого эндотелия.
5.Для пациентов с ишемическими НМК, развившимися на фоне выраженного атеросклеротического стенозируюшего поражения МАГ, характерна несостоятельность адаптационных процессов системы гемостаза, в основе которой лежит снижение антиагрегацконного потенциала эндотелия сосудов. Недостаточность механизмов адаптации сосудистой стенки проявляется на самых ранних стадиях цереброваскулярного заболевания, связана с тяжестью атеросклеротического процесса и усугубляется по мере прогресснрования
цвз.
-
В основе тромбогенеза и атерогенеза,а также в реализации патогенных воздействий ряда факторов риска инсульта и в возникновении ишемических НМК лежит совокупность универсальных патогенетических механизмов , включающих нарушения реологических свойств крови и ангиогемических взаимодействий.
-
Комплекс методов, включающих исследование гемореологи-ческих показателей и маркеров гемостатической активации, должен быть включен в число ведущих средств диагностики и наблюдения за пациентами с ЦВЗ и оперативно внедряться в клиническую практику для выявления ранних форм сосудистой патологии и обоснования адекватных мер лечения и профилактики.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 76 научных работ в том числе 10 в зарубежных изданиях . Имеется одно рационализаторское предложение N 42 от 20.11.1985 г.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на совместном заседании сотрудников лабораторий гемореолопш и гемостаза (с группой кли нических анализов), биохимии, эпидемиологии и профилактики сосудистых заболеваний нервной системы,1-го, 2-го, 3-го ангио-неврологических и научно-консультативного отделений НИИ неврологии РАМН. Материалы диссертации обсуждались на: 1-ой Всесоюзной конференции "Простагландини в эксперименте и клинике" (М., 1978), Всесоюзном съезде врачей лаборантов( М., 1979,Таллинн, 1985), Всесоюзном симпозиуме "Простагландини и кровообращение"( Ереван 1980), 7-ом и 8-ом Всесоюзных съездах невропатологов и психиатров (М., 1981,1988), Всесоюзной конференции "Поражение сосудистой стенки и гемостаз"(Минск,1983), Всесоюзной конференции "А'с-уальные проблемы гемостаза в клинической практике"(М.,1987), рабочем совещании по проблеме Те-мореология - при цереброваскулярных эаболеваниях'ЧМ., НИИ неврологии РАМН 1987).Всесоюзной конференции "Физиология, патофизиология, фармакология мозгового |фов"ообращения"(Тбилиси,1988), 1-ом Европейском конгрессе по : ?врологии (Прага,1988), Всемирном конгрессе неврологов (Ныо-Дели,1989), 2-ом конгрессе Всеевропейского общества невропатологов(Века, 1991),международных конференциях"Геыостаз и инсульт"(Любек. ФРГ.1993), " Развитие
антикоагулянтных, антитромботических и тромболитических препаратов" (Бостон,1993), научных конференциях НИИ неврологии РАМН (М..1982,1985,1987,1990.1991.1992).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.Диссертация изложена на 340 страницах машинописного текста,содержит 73 таблицы и иллюстрирована 37 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных лиц и методов исследования, 6 глав, отражающих собственные результаты исследования, обсуждения полученных данных, выводов и литературного указателя, содержащего 170 отечественных и 300 зарубежных источников.