Введение к работе
Актуальность проблемы
Нейропатическая боль (НБ) является ведущим фактором формирования линической феноменологии тригеминальной невралгии (ТН) и диабетической олинейропатии (ДПН). Указанный тип боли развивается вследствие повреждения /или дисфункции структур нервной системы, участвующих в проведении и анализе оцицептивной информации [Данилов А.Б. и Давыдов О.С., 2007; Merskey Н., logduk N., 1994; Woolf С, Mannion R., 1999]. Чаще всего нейропатическая боль меет хроническое течение, трудно поддается терапии и приводит к стойкой утрате рудоспособности [Dworkin R.H. et al., 2003; Finnerup N.B. et al., 2005].
Распространенность НБ среди населения весьма велика. Так по данным пидемиологических исследований, около 20% взрослого населения Европы страдает ронической болью умеренной или тяжелой степени, и только 2% наблюдаются у пециалистов [Breivik Н. et al., 2006]. Кроме того, отмечается тенденция к величению частоты встречаемости ТН и ДПН, при которых НБ является ведущим линическим синдромом [Hall G.C. et al., 2008].
Боль - психофизиологический феномен, на формирование и проявления которого
казывают влияние множество факторов. Многочисленные клинико-
пидемиологические исследования установили, что существует тесная связь между
ронической болью, депрессией и тревогой. Кроме того, в механизмах развития
ронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы. В настоящее
ремя с целью объективной оценки боли и исследования функционального состояния
нтиноцицептивных систем (АНС) все более широко стали применять методы
оцицептивного флексорного рефлекса (НФР) и экстероцептивной супрессии
роизвольной активности жевательных мышц (ЭС). Изменение параметров НФР и
ЭС было обнаружено при целом ряде хронических болевых синдромов, что
позволило признать указанные нейрофизиологические методики в качестве способов
объективной оценки состояния ноцицептивных (НС) и антиноцицептивных систем
[Анисимова Е.И. и Данилов А.Б., 2003; Мингазова Л.Р., 2005].
Лечение НБ до настоящего времени остается трудной задачей. Так по результатам многочисленных мультицентровых плацебо-контролируемых
2
исследований базовыми препаратами в терапии хронического болевого
синдрома являются антидепрессанты [Fishbain D., 2000; Pelissolo А., 2009]. С другой
стороны, для лечения хронической НБ боли также широко применяются
противоэпилептические препараты (ПЭП), в частности, при ТН препаратом первого
выбора является карбамазепин. Подбор аналыезирующей терапии при хронической
НБ является скорее искусством, чем наукой, поскольку выбор препаратов
осуществляется в основном эмпирически. Назначение «рациональной
полифармакотерапии» (одновременное применение препаратов различных
фармакологических групп) позволяет повысить эффективность лечения при меньших
дозировках препаратов и меньшем количестве побочных эффектов [Hall G.C. et al.,
2006]. Однако, достаточной доказательной базы по выбору препаратов для
фармакотерапии НБ не существует.
Учитывая вышеизложенное, изучение эффективности антидепрессантов различных фармакологических групп в комплексном лечении пароксизмального (при ТН) и перманентного (при ДПН) типов нейропатической боли на основе клинико-психо-нейрофизиологического анализа особенностей болевого синдрома и его динамики в процессе лечения представляется актуальной задачей.
Цель работы: повышение эффективности комплексного лечения больных тригеминальной невралгией и диабетической полинейропатией, на основе клинико-психо-нейрофизиологического анализа болевого синдрома и его динамики в процессе лечения.
Задачи исследования:
Выявить клинические, психологические и нейрофизиологические особенности больных диабетической полинейропатией и тригеминальной невралгией.
Оценить функциональное состояние антиноцицептивных систем и их влияние на клинико-психологические характеристики больных ДПН и ТН по данным исследования ноцицептивного флексорного рефлекса и экстероцептивной супрессии произвольной мышечной активности.
Изучить динамику клинико-психо-нейрофизиологических характеристик больных ДПН и ТН в процессе комплексного лечения.
Провести клинико-психо- нейрофизиологический сравнительный
анализ эффективности антидепрессантов разных фармакологических групп при
ДПНиТН.
Определить предикторы эффективности лечения хронического болевого
синдрома у пациентов с ДПН и ТН.
Разработать оптимизированные программы комплексного лечения перманентной
и пароксизмальной нейропатической боли, используя в качестве клинических
моделей ДПН и ТН.
Научная новизна работы
В настоящей работе впервые проведено комплексное клинико-психологическое нейрофизиологическое исследование пациентов с перманентной (ДПН) и роксизмальной (ТН) формами хронической нейропатической боли до и после введения курса комплексной терапии антидепрессантами разных рмакологических групп (ТЦА пипофезином и СИОЗСН венлафаксином) в мбинации с карбамазепином, с целью определения эффективности и безопасности иных препаратов и оценки состояния антиноцицептивных систем при этих эолеваниях.
Выявлена значительная дисфункция антиноцицептивных систем мозга, оявляющаяся снижением порога ноцицептивного флексорного рефлекса, отношения порог боли/порог рефлекса у больных с ДПН и уменьшением ительности позднего периода экстероцептивной супрессии у больных ТН.
Определены факторы хронификации болевого синдрома при ДПН и ТН: растающее нарушение нисходящего антиноцицептивного контроля (по данным следования ноцицептивного флексорного рефлекса и экстероцептивной супрессии) усиление выраженности депрессивных расстройств.
Показана высокая, равная эффективность венлафаксина и пипофезина, именяемьгх в сопоставимых дозировках в сочетании с карбамазепином в лечении рманентной и пароксизмальной форм хронической нейропатической боли, морбидных депрессивных, тревожных, вегетативных расстройств и в уменьшении сфункции антиноцицептивных систем мозга. При этом пипофезин обладает более агоприятным профилем безопасности (меньшим количеством и выраженностью
4 побочных эффектов, более хорошей переносимостью) по сравнению с
венлафаксином.
Выявлены предикторы эффективности терапии хронического болевого синдрома, которыми у больных ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность МФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс.
Практическая значимость работы
Учитывая общность патогенетических механизмов, лежащих в основе
возникновения хронического болевого синдрома и тревожно-депрессивных
расстройств (недостаточность моноаминов и норадреналина), в комплексном лечении
пациентов с ДПН и ТН целесообразно использовать препараты, которые
стимулируют нисходящие эндогенные серотонинергические и
норадреналинергические АНС мозга: СИОЗСН или ТЦА.
Комплексная терапия с применением в течение 8-ми недель венлафаксина в дозе 75 мг/сутки или пипофезина в дозе 75 мг/сутки в комбинации с карбамазепином в дозе 600-800 мг/сутки в терапии пароксизмальной (ТН) и перманентной (ДПН) форм хронического болевого синдрома обеспечивает значительный регресс болевого синдрома при ДПН более, чем у 74,5% случаев и при ТН - у 90% больных. Более благоприятный профиль безопасности (меньшее количество и выраженность побочных эффектов, более хорошая переносимость) обнаружен у пипофезина по сравнению с венлафаксином.
Измерение параметров НФР и ЭС2 имеют практическую ценность для оценки интенсивности болевого синдрома, выраженности коморбидньгх тревожно-депрессивных расстройств, а также для объективизации эффективности терапии пациентов с ДПН и ТН.
Основные положения, выносимые на защиту:
Особенностью клинических проявлений болевого синдрома при ДПН и Н является наличие нейропатического компонента, сочетающегося с вегетативными аффективными расстройствами.
Дисбаланс ноцицептивных и антиноцицептивных систем, возникающий ;ледствие дефицита нисходящих серотонинергических и норадреналинергических ггиноцицептивных влияний, проявляющегося снижением значений порога эцицептивного флексорного рефлекса, соотношения порога боли/порог рефлекса, леньшением длительности позднего периода экстероцептивной супрессии, является шовным патогенетическим звеном формирования хронического нейропатического отевого синдрома у больных ДПН и ТН.
3. Наличие у больных ДПН и ТН коморбидных депрессивных, тревожных и гетативных расстройств создают условия для формирования и прогрессирования эонической нейропатической боли, что обусловлено тесной функциональной атеграцией (на уровне нейромедиаторных систем мозга) механизмов контроля эцицептивной афферентации и психоэмоционального статуса.
Эффективной схемой лечения как перманентной (ТН), так и іроксизмальной (ДПН) форм хронической нейропатической боли, является прием ипофезина (25 мг три раза в сутки) или венлафаксина (37.5 мг два раза в сутки) в эмбинации с карбамазепином (150 - 200 мг четыре раза в сутки) в течение в восьми едель. Венлафаксин к гшпофезин в сопоставимых дозировках обладают практически авной эффективностью, при более благоприятном профиле безопасности ипофезина.
Предикторами эффективности терапии хронической нейропатической эли при ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 ет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов о опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность іболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов енее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность 1ФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень
тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс.
Личный вклад автора в выполнение данной работы
Автором лично было обследовано 99 больных с хроническим нейропатическим болевым синдромом и 17 здоровых испытуемых - группа контроля, с использованием клинических данных, нейропсихологического тестирования, анкетирования с помощью болевых опросников. В процессе работы автором были освоены методика проведения и интерпретации результатов нейрофизиологических исследований - экстероцептивной супрессии произвольной мышечной активности и ноцицептивного флексорного рефлекса, данных дополнительных методов обследования.
Апробация и внедрение работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Московской областной клинической конференции Московского областного общества неврологов (Москва, 2009); на конференциях кафедры неврологии, кафедры детской неврологии и отделения неврологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва, 2007 -2009).
Публикации
Основные материалы диссертации опубликованы в 5 печатных работах, в том числе в 2 работы в рецензируемых изданиях, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
