Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
1.1. Особенности этиологии и патогенеза острых нарушений мозгового кровообращения 11
1.2. Монооксид азота и его производные в биологии и медицине 12
1.2.1.Физико-химические свойства N0 12
1.2.2. Синтез N0 в организме 14
1.2.3. Отличие NO от других биологически активных веществ 21
1.2.4. Физиологические и патологические свойства NO 24
1.2.5. Доноры NO 27
1.2.6. NO в центральной нервной системе 29
1.3. Количественное определение NO в организме 36
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 38
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 38
2.1.1.Основная группа больных 38
2.1.2. Контрольная группа больных 39
2.1.3. Критерии включения 39
2.1.4. Критерии исключения 39
2.2. Характеристика инструментальных методов исследования 39
2.2.1. Рутинное неврологическое обследование 39
2.2.2. Общеклиническая диагностика 39
2.2.3. Нейровизуализация 40
2.2.4. Определения конечных устойчивых метаболитов монооксида азота в моче 40
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ 43
3.1. Величины№)хпри ишемическом инсульте 43
3.2.Величины NOx при геморрагическом инсульте 56
3.3.Объем поражения головного мозга и мочевая экскреция конечных
метаболитов N0 62
3.4. Влияние сопутствующих заболеваний на мочевую экскрецию NOx... 62
3.4.1.Сахарный диабет 63
3.4.2.0страя бронхо-легочная патология 65
3.4.3. Острый инфаркт миокарда 67
3.4.4. Тромбоэмболия легочной артерии 68
3.4.5. Желудочно-кишечные кровотечения 68
3.5. Влияние некоторых лекарственных препаратов на мочевую экскрецию
NOx у больных с ОНМК 69
3.5.1.Влияние экзогенных органических нитратов на мочевую экскрецию
NOx 69
3.5.2. Влияние глюкокортикостероидов на мочевую экскрецию NOx 72
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
И ЗАКЛЮЧЕНИЕ 78
ВЫВОДЫ 92
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 93
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 94
- Особенности этиологии и патогенеза острых нарушений мозгового кровообращения
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Величины№)хпри ишемическом инсульте
Введение к работе
1. Актуальность проблемы.
Сосудистые поражения головного мозга, прежде всего, острые
нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - ведущая причина летальности и инвалидизации неврологических больных. Летальный исход ранее 30 суток от начала болезни отмечен в 8-20% случаев ишемического инсульта, 42-46% субарахноидального кровоизлияния, 48-82% внутримозгового кровоизлияния [37,40,42,79,148]. В России ежегодно регистрируется более 400 тысяч инсультов. Среди городского населения их частота составляет 2,5-3,0, а среди сельского - 1,9 на 100 тысяч жителей. Скорая медицинская помощь Москвы ежемесячно госпитализирует более 2000 больных с инсультом. Его заболеваемость среди трудоспособных людей в возрасте 25-64 лет - 1 случай на 1000 жителей в год. Инсульт протекает в 85%о случаях как ишемический и в 15% случаях как геморрагический [12,113].
Перенесшие инсульт восстанавливают прежнюю трудоспособность, которая была до развития болезни, только в редких случаях. Ввиду повышения среднего возраста населения России предполагается рост заболеваемости инсультами. Лечение артериальной гипертонии, сахарного диабета и других болезней, лежащих в основе цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), не всегда оказывается возможным [10, 19, 30, 38, 51, 79, 111, 127, 132]. Одна из причин тому - недостаточная информированность населения о причинно-следственной связи между ЦВЗ и повышенным артериальным давлением и нарушениями углеводного и липидного обмена.
Топическая диагностика болезней с применением новейших инструментальных методов — быстроразвивающаяся отрасль современной медицины. Визуализация очагов поражения центральной нервной системы (ЦНС) значительно расширила свои диагностические возможности особенно в последние годы. Успехи инструментальной диагностики ЦВЗ - одно из лучших достижений современной медицины последних лет [87, 101, 103,
113, 114, 180, 199]. На помощь неврологам и нейрохирургам пришли компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная спектрометрия, магнитно-резонансная ангиография, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная томография, транскраниальная допплерография, дуплексное и триплексное сканирование сосудов, дигитальная субтракционная ангиография и многие другие методы. Их применение в динамике болезни делают возможным прижизненное наблюдение за всем многообразием процессов в различных структурах мозга и его сосудов, включая визуализацию и исследование церебрального метаболизма, крово- и ликворообращения [120,131,147,247].
Лабораторные методы исследования, применяемые при патологии сосудов головного мозга (в клинике и в эксперименте), позволяют дать оценку метаболическим процессам в ЦНС и в целом организме [2, 20, 71, 104, 119,]. Биохимические и гистологические (включая гистохимические) методы исследования выявили «ишемический каскад» - поэтапные изменения в веществе головного мозга, вызванные его остро развившейся ишемией [79, 119, 142].
Ишемия стимулирует эндогенный синтез монооксида азота (N0) [33, 210, 238]. Эта стимуляция может рассматриваться как защитная реакция организма, направленная на преодоление ишемии, поскольку NO расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов и препятствует тромбообразованию. Монооксид азота повышает проницаемость кровеносных капилляров и тем самым усиливает отек поврежденной ткани [146, 230]. Перечисленные свойства NO указывают на патогенетическую значимость NO и при геморрагическом инсульте. В патогенезе геморрагического инсульта имеет значение не только локализация очага, но и объем излившейся крови, а также риск повторного кровоизлияния и риск развития отека головного мозга [71, 74, 205, 215].
Таким образом, монооксид азота должен играть существенную роль в патогенезе ишемического и геморрагического инсульта.
2. Цель работы.
Изучить зависимость величин мочевой экскреции конечных
устойчивых метаболитов NO у больных в остром периоде ОНМК от характера инсульта, объема очага, течения и исхода заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии и определить возможность использования динамики этих количественных показателей в качестве диагностических и прогностических критериев.
3. Задачи исследования
1. Определить концентрацию (мг/л) и количество (мг/12 часов)
конечных устойчивых метаболитов NO (NOx) в 12-часовых ночных порциях мочи у больных в остром периоде ишемического и геморрагического церебрального инсульта в динамике болезни.
Провести сравнительный анализ средних показателей NOx (мг/л и мг/12 часов) в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от характера инсульта (ишемический, геморрагический).
Провести корреляционный анализ зависимости величин мочевой экскреции NOx от объема очага поражения вещества головного мозга по данным нейровизуализационных исследований.
Провести сравнительный анализ средних величин NOx (мг/л и мг/12 часов) в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от срока (дни болезни) и исхода заболевания (выжившие, умершие).
Сравнить средние показатели NOx в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от наличия и характера сопутствующих заболеваний.
Оценить влияние терапии кортикостероидами и органическими нитратами на величины мочевой экскреции NOx.
Оценить прогностическое значение динамики величин мочевой экскреции NOx у больных в остром периоде ОНМК.
4. Научная новизна.
1. Впервые выполнен мониторинг мочевой экскреции NOx у больных
ОНМК, позволивший сделать заключение о снижении скорости синтеза N0 в организме больных ОНМК в острый период болезни.
Впервые выявлена отрицательная корреляционная зависимость между величиной NOx и объемом очага поражения головного мозга.
Впервые изучено влияния лекарственной терапии глюкокортикостероидами и органическими нитратами на уровень мочевой экскреции NOx у больных в остром периоде ОНМК.
5. Практическая значимость.
Впервые доказана возможность использования количественных
показателей мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NO в качестве критериев прогноза течения и исхода заболевания в остром периоде ОНМК.
6. Основные положения, выносимые на защиту.
Мониторинг количественных показателей мочевой экскреции
конечных устойчивых метаболитов N0 позволяет распознавать больных с высоким риском неблагоприятного течения церебрального инсульта в его остром периоде.
7. Личное участие.
Автор самостоятельно выполнял клиническое обследование и проводил
динамическое наблюдение за всеми 154 больными острыми инсультами, включенными в диссертационную работу. Автор освоил метод определения величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов монооксида азота (NOx), согласно Патенту РФ №2159435 от 20 ноября 2000 года, и при непосредственном участии докт.биол.наук И.А.Журавлевой - первого автора указанного патента - диссертант выполнял количественное исследование NOx.
8. Внедрение в практику.
Полученные результаты внедрены в практическую работу отделения
интенсивной неврологии «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ, материал используется в учебной работе кафедры неврологии «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ при обучении ординаторов, аспирантов, курсантов кафедры.
9.Публикации по теме диссертации.
По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы, одна
из которых - в журнале, рекомендованном ВАК.
Ю.Апробация.
Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры
неврологии ФГУ «УНМЦ» совместно с врачами неврологических служб ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» МЦ УД Президента РФ 25 апреля 2007 года. Диссертация рекомендована к защите.
Особенности этиологии и патогенеза острых нарушений мозгового кровообращения
Факторами риска развития инсульта являются артериальная гипертензия, атеросклероз магистральных сосудов головы и мозговых сосудов, гиперлипидемия, мерцательная аритмия, пролапс и миксоматозная дегенерация митрального клапана, инфаркт миокарда, изменение свертываемости крови, васкулиты, некоторые метаболические нарушения. Факторами риска инсульта, особенно у людей молодого возраста, являются также кокаиновая наркомания, курение и злоупотребление алкоголем [12, 19, 38,97,148,208,215].
Ишемический инсульт провоцируют значительные перепады АД, острая сердечная недостаточность, мерцательная аритмия. В патогенезе ишемического инсульта велика роль нарушений нервной регуляции сосудистого тонуса, стенозирующих процессов (атеросклероз, височный артериит, инфекционный гранулематозный артериит, болезни Такаясу и моя-моя, изменение физико-химического состава крови, прежде всего ее свертываемости и реологических свойств). Причиной ишемического инсульта могут быть также различные формы васкулита, сосудистые мальформации [27, 38, 127, 184,].
По современным патогенетическим представлениям определены этапы развития ишемического инсульта, называемые в литературе «ишемическим каскадом» [79, 84]. В их число входят: 1-й этап - снижение мозгового кровотока; 2-й этап - глутаматная «эксайтотоксичность»; 3-й этап - внутриклеточное накопление кальция; 4-й этап - активация внутриклеточных ферментов;
5-й этап - изменение синтеза монооксида азота (N0) и развитие оксидантного стресса;
6-й этап - экспрессия генов раннего реагирования,
7-й этап - «отдаленные» последствия ишемии (реакция местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждения ГЭБ),
8-й этап - апоптоз.
Как видно из каскада, N0 играет одну из ведущих ролей в развитии ишемического инсульта.
Кровоизлияние обычно обусловлено высоким артериальным давлением, реже разрывом аневризмы мозговых сосудов, амилоидной ангиопатией, повышенной проницаемостью сосудистой стенки, снижением свертываемости крови. При геморрагическом инсульте происходит разрушение ткани мозга, отек мозговых структур, нарушение венозного и ликворного оттока, развивается внутричерепная гипертензия, вторичная ишемия тканей мозга вокруг геморрагического очага [23, 71, 113].
Монооксид азота задействован и в развитии артериальной гипертензии [204, 210], и в регуляции сосудистого тонуса [225, 233]и проницаемости сосудов [210], гиперкоагуляции [200, 230], развитии отека мозга [223], повреждении ткани мозга [197, 238, 240].
Клиническая характеристика обследованных больных
Работа проводилась на кафедре неврологии ФГУ «УНМЦ» УД Президента РФ (зав. каф. - проф. Шмырев В.И.), на базе неврологических отделений ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ и ГКБ №51 г.Москвы.
В исследование были включены 154 больных (51 мужчина и 103 женщины) с церебральными инсультами, средний возраст которых составил 72,17 ± 11,28 лет. В основной группе были выделены подгруппы больных с ишемическим и геморрагическим инсультом, которые, в свою очередь, были подразделены на подгруппы умерших и выписанных пациентов. Диагноз церебрального инсульта выставлялся на основе клинических, анамнестических, лабораторных (анализ ликвора) данных и заключений нейровизуализационных методик (КТ и МРТ мозга).
Среди больных основной группы 49 страдали сахарным диабетом 2 типа, 23 - ожирением, 2 человека за время госпитализации переносили острый инфаркт миокарда, 31 - острые бронхиты и пневмонии, 4 - язвенную болезнь ЖКТ, осложненную желудочным кровотечением, 7 пациентов -ТЭЛА.
Все пациенты, включенные в исследование, получали стандартную терапию ишемического инсульта (антикоагулянты, вазоактивные средства, ноотропные препараты, сернокислую магнезию, антиоксиданты), а также лекарственные средства для лечения сопутствующих заболеваний (гипотензивные, диуретики, сахаропонижающие) при необходимости.
2.1.2. Контрольная группа больных.
Контрольная группа состояла из 40 человек, не переносивших инсульты и транзиторных ишемических атак, не страдающих какой-либо серьезной соматической патологией.
2.1.3. Критерии включения.
Критериями включения в исследование являлись: клиническая картина острого нарушения мозгового кровообращения, поступление в клинику в течение 24 часов от момента развития заболевания.
2.1.4. Критерии исключения.
Из исследования исключали больных с полным регрессом неврологической симптоматики в течение первых 24 часов от начала развития заболевания; с выраженной сердечной, печеночной или почечной недостаточностью; с острыми заболеваниями мочевыводящих путей; другими заболеваниями, сопровождающимися грубыми нарушениями системной гемодинамики и метаболизма.
2.2. Характеристика инструментальных методов исследования.
2.2.1. Рутинное неврологическое обследование
Неврологическое обследование производилось по стандартной клинической методике. Больным диагностировали церебральный инсульт, его локализацию, объем и характер поражения, в соответствии с предложенной Е.В.Шмидтом (1985) классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга.
Величины№)хпри ишемическом инсульте
Наблюдались 119 больных с ишемическим инсультом, 36 мужчин (30,25%) и 83 женщин (69,75%). В свою очередь эти больные подразделялись на выживших и умерших. Группа умерших составила 48,74% (58 человек), из которых 22,41% мужчин (13 человек) и 77,59%) женщин (45 человек). Средний возраст умерших больных 75,68±1,32 лет, у мужчин 73,08±3,13, у женщин 76,47±1,43 лет. Группа выживших составила 51,26% (61 пациент), из них мужчин было почти в 2 раза меньше, чем женщин (37,70% - 23 человека и 62,30% - 38 человек соответственно). Больные в группе выживших были моложе: 70,59±1,59 лет, в свою очередь продолжительность жизни мужчин в этой группе составила 67,14±3,05, женщин 72,65±1,73 года.
Средний возраст всех пациентов группы умерших составил 73,07±1,06 года, мужчины были несколько моложе (69,34±2,27 лет), чем женщины (74,7±1,12) года. По возрастному составу преобладали пациенты старческого возраста (55 человек - 46,22%), несколько меньше было число пожилых (42 человека - 35,29%) и больных среднего возраста (17 человек - 14,29%). Меньше всего наблюдалось долгожителей (5 женщин - 4,20%) (таблица 2). Ишемический очаг в бассейне средней мозговой артерии (СМА) диагностирован у 70 больных (левой СМА - 47 больных, правой СМА -23 больных), а в вертебрально-базиллярном бассейне (ВББ) - у 49 больных.
Средние NOx (мг/л и мг/12 часов), рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ишемическим инсультом (ИИ), составили 8,13 ± 0,21 мг/л и 3,93 ± 0,12 мг/12 часов и были достоверно (р 0,001 в обоих случаях) ниже контроля (график 1). Артериальная гипертония была в анамнезе у большинства обследованных нами больных острым инсультом, и обнаруженные при ОНМК низкие NOx не противоречат сведениям о замедлении скорости синтеза NO сосудистой стенкой у пациентов с артериальной гипертонией.
