Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Клиника и диагностика наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий, сопровождающихся кардиомиопатией 10
1.2. Особенности клинических проявлений и течения кардиомиопатий при наследственных прогрессирующих мышечных дистрофиях 17
1.3 Диагностика и коррекция кардиомиопатии при наследственных прогрессирующих мышечных дистрофиях 24
ГЛАВА 2. Общая характеристика собственных наблюдений и методы исследования .31
2.1.Общая характеристика собственных наблюдений .31
2.2. Методы исследования
2.2.1. Неврологическое исследование .33
2.2.2. Генетическое исследование
2.2.2.1. Клинико-генеалогический метод .38
2.2.2.2. Молекулярно-генетическое исследование 39
2.2.3. Электромиография .40
2.2.4. Кардиологические исследования .43
2.2.4.1. Электрокардиография .43
2.2.4.2. Эхокардиография .44
2.2.4.3. Суточное мониторирование ЭКГ .44
2.2.5. Лабораторная диагностика .45
2.2.6. Методы статистической обработки результатов исследования .46
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий 49
3.1. Вопросы эпидемиологии наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий в Самарском регионе 49
3.2. Клиническая характеристика больных первой группы .50
3.3. Клиническая характеристика больных второй группы .56
3.4. Клиническая характеристика больных третьей группы 63
3.5. Данные дополнительных методов исследования .69
3.5.1. Результаты электромиографического исследования
3.5.1.1. Результаты электромиографии у больных первой группы .69
3.5.1.2. Результаты электромиографии у больных второй группы .71
3.5.1.3. Результаты электромиографии у больных третьей группы 73
3.5.1.4. Сравнение результатов электромиографии в трех группах
больных с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями 75
3.5.2. Результаты лабораторной диагностики 76
Резюме 79
ГЛАВА 4. Кардиомиопатии у больных с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями .80
4.1. Результаты кардиологического обследования больных первой группы .80
4.2. Результаты кардиологического обследования больных второй группы 86
4.3. Результаты кардиологического обследования больных третьей группы .91
4.4. Изменения со стороны сердца при различных формах наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий 94
Резюме .96
ГЛАВА 5. Анализ клинических и инструментальных параметров в диагностике кардиомиопатий при различных формах прогрессирующих мышечных дистрофий 99
5.1. Построение прогностической модели при миодистрофии Дюшенна 99
5.2. Построение прогностической модели при дистрофической миотонии .102
5.3. Построение прогностической модели при поясно-конечностных мышечных дистрофиях 105
Резюме .107
Заключение .109
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Литература 1
- Особенности клинических проявлений и течения кардиомиопатий при наследственных прогрессирующих мышечных дистрофиях
- Генетическое исследование
- Клиническая характеристика больных первой группы
- Результаты кардиологического обследования больных третьей группы
Введение к работе
Актуальность проблемы. Наследственные заболевания нервной системы занимают особое место в ряду всех генетически обусловленных заболеваний человека. Это связано с их высокой распространенностью, разнообразием нозологических форм, фенотипическим полиморфизмом и генетической гетерогенностью (Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., 1998; Горбунова В.Н., 2008; Шаркова И.В. и соавт., 2015; Фельдман Е. и соавт., 2016; Politano L., Nigro G., 2012).
Мышечные дистрофии – группа генетических заболеваний, включающая
около 50 различных форм, общим признаком которых является
генерализованная прогрессирующая атрофия скелетных мышц (Полякова Д.А.
и соавт., 2015). Распространенность прогрессирующих мышечных дистрофий
составляет около 200 случаев на 1 000 000 населения (Emery A.E.H., 2003), что
позволяет относить их к наиболее часто встречающимся формам
наследственной патологии. К настоящему времени описано более 40
генетических вариантов прогрессирующих мышечных дистрофий с
различными типами наследования, и их поиск и изучение продолжаются (Шаркова И.В., Дадали Е.Л., 2015; Поляков А.В., Щагина О.А., 2016).
При большинстве форм прогрессирующих мышечных дистрофий отмечается поражение сердца в виде кардиомиопатии (Fayssoil A. еt al., 2010; Groh W.J., 2012; Van Spaendonck-Zwarts K.Y. et al., 2013). Сердце при этом поражается первично вследствие дефицита того же структурного белка, который отсутствует и в скелетной мышце (Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В., 2000; Politano L. еt al., 2008; Lee T.H., 2014). По данным Т. Tamura (2011), в 2001 году основной причиной смерти больных с миодистрофиями явились нарушения со стороны сердечнососудистой системы.
Степень разработанности темы исследования. Фенотипический полиморфизм и генетическая гетерогенность наследственных нервно-мышечных заболеваний приводят к трудностям ранней диагностики
кардиологических нарушений у пациентов. Как правило, кардиомиопатия при прогрессирующих мышечных дистрофиях длительное время протекает скрыто, без каких-либо жалоб со стороны больного и объективных клинических проявлений. Так, несмотря на то, что проблема вовлечения сердца в патологический процесс при миодистрофии Дюшенна активно изучается с восьмидесятых годов XX века (Nigro G. еt al., 1994), до сих пор остается очень низкой ранняя выявляемость сердечно-сосудистых нарушений и профилактика тяжелых осложнений у больных с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями, а причиной летального исхода при большинстве форм заболевания является вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы (Finsterer J. еt al., 2012; Van Spaendonck-Zwarts K.Y. et al., 2013).
Это показывает необходимость дальнейшей разработки вопросов ранней диагностики кардиологических нарушений при различных генетических формах прогрессирующих мышечных дистрофий с целью определения тактики лечения, профилактики развития тяжелых сердечно-сосудистых нарушений, улучшения качества и продления срока жизни больных.
Цель исследования. Улучшение ранней диагностики и прогнозирование
риска развития кардиомиопатий у пациентов с наследственными
прогрессирующими мышечными дистрофиями.
Задачи исследования:
1. Изучить вопросы эпидемиологии и особенности клинического течения
наследственных прогрессирующих миодистрофий на основании регионального
регистра наследственных нервно-мышечных заболеваний Самарской области.
2. Определить комплекс диагностических мероприятий для раннего
выявления кардиомиопатий при наследственных прогрессирующих мышечных
дистрофиях.
-
Оценить наличие и степень тяжести поражения сердца у больных с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями.
-
Разработать математические модели риска кардиомиопатий у больных с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями.
Научная новизна исследования. Впервые разработаны вопросы эпидемиологии прогрессирующих мышечных дистрофий в Самарском регионе и изучены закономерности развития кардиомиопатии при данной патологии.
Проведен анализ клинико-инструментальных проявлений
кардиомиопатий у больных с наследственными прогрессирующими
мышечными дистрофиями. Установлено, что разработанный комплекс методик,
включающий электромиографию, электрофизиологические исследования
сердца, лабораторные данные, способствует ранней диагностике
кардиомиопатий при наследственных прогрессирующих мышечных
дистрофиях.
Практическая значимость работы. Полученные результаты
свидетельствуют о наличии проявлений кардиомиопатии при наследственных
прогрессирующих мышечных дистрофиях и позволяют прогнозировать риск
развития кардиомиопатий. Разработанный диагностический комплекс
позволяет диагностировать проявления кардиомиопатии уже на ранних стадиях заболевания и своевременно проводить адекватные меры терапии и профилактики. Полученные результаты способствуют оптимизации прогноза течения кардиомиопатий у больных с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями.
Положения, выносимые на защиту:
1. Для большинства форм наследственных прогрессирующих мышечных
дистрофий свойственно развитие кардиомиопатии. Длительное время
кардиомиопатии могут протекать скрыто, без клинических проявлений, что
приводит к поздней диагностике сердечно-сосудистых нарушений и риску
летального исхода.
2. Для кардиомиопатии при прогрессирующих мышечных дистрофиях
характерен возрастзависимый дебют сердечно-сосудистых нарушений и
прогрессирующий характер течения. При некоторых формах прогрессирующих
мышечных дистрофий (дистрофическая миотония) отмечается взаимосвязь
кардиомиопатии с тяжестью неврологических проявлений заболевания.
3. Для выявления ранних, скрыто протекающих сердечно-сосудистых нарушений у больных с прогрессирующими мышечными дистрофиями необходимо проведение кардиологического скрининга.
Личное участие автора в получении результатов. Автором лично был
разработан дизайн исследования, получены научные результаты, изложенные в
диссертации, на всех этапах работы: самостоятельно проведено
неврологическое обследование всех больных и лиц контрольной группы, выполнен анализ полученных данных и их статистическая обработка, оформлен текст научных публикаций и диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации по материалам исследования.
Внедрение в практику. Результаты проведенного исследования внедрены
в клиническую практику детского и взрослого неврологических отделений,
кардиологического отделения, консультативного отделения медико-
генетической консультации Самарской областной клинической больницы
им. В.Д. Середавина. Материалы диссертации используются в лекционном
курсе и практических занятиях со студентами лечебно-профилактического и
педиатрического факультетов, с ординаторами и интернами кафедры
неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета.
Основные положения работы доложены на Всероссийской конференции
с международным участием «Молодые ученые – медицине», посвященной
95-летию СамГМУ (Самара, 2014), Всероссийской конференции
«Противоречия современной кардиологии» (Самара, 2015), Российском
национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015), научно-практической
конференции с международным участием «Молодые ученые – от технологий
ХХI века к практическому здравоохранению» (Самара, 2016), III научно-
практической конференции «Актуальные вопросы амбулаторно-
поликлинической помощи» (Тольятти, 2017). Получено свидетельство на
программу ведения регистра больных с наследственными заболеваниями
Самарской области. По теме диссертации опубликовано 13 статей, из них три в
изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 233 источника, из них 90 отечественных и 143 – зарубежных авторов.
Особенности клинических проявлений и течения кардиомиопатий при наследственных прогрессирующих мышечных дистрофиях
Поражение сердца приводит к инвалидизации больных и представляет угрозу для их жизни (Astejada M.N. et al., 2007; Hermans M.C., Pinto Y.M., Merkies I.S. et al., 2010; Puckelwartz M., McNally E.M., 2011; Groznova O., Rudenskaya G., Adyan T. et al., 2013). Более чем у половины пациентов с мышечной дистрофией Эмери–Дрейфуса помимо скелетной мускулатуры в патологический процесс вовлекается мышца сердца (Грознова О.С. и соавт., 2007; Горбунова В.Н., 2008; Perrot A. et al., 2005).
Дистрофическая миотония является одним из распространенных наследственных нервно-мышечных заболеваний, достигая в больших популяциях 1 случая на 8000 человек (Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., 2007; Machucazili L. et al., 2005). В отличие от других миотонических синдромов, дистрофическая миотония является мультисистемным заболеванием, при котором поражаются различные органы и ткани: гладкая и скелетная мышечная ткань, сердце, орган зрения, головной мозг (Шнайдер Н.А. и соавт., 2007; Евтушенко С.К. и соавт., 2010; Fardaei M. et al., 2002; Kurihara T., 2005; Lancioni A., Rotundo I.L., Kobayashi Y.M. et al., 2011). Клиническая картина миотонической дистрофии складывается из миотонических, миопатических синдромов и внемышечных расстройств, прежде всего, поражения сердечно-сосудистой системы, а также нейроэндокринных, висцеральных, костно-суставных и глазных расстройств (Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Дмитренко Д.В., 2007, 2009; Руденская Г.Е., Поляков А.В., 2012). Каждый третий пациент с дистрофической миотонией имеет нарушения сна (диссомнию): ночное апноэ («проклятие Ондина») и/или гиперсомнию (Ono S., Takahashi K. et al., 1998). Экстраневральные симптомы дистрофической миотонии могут появляться раньше, чем клинически значимые симптомы миотонии (Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2003; Евтушенко С.К., Шаймурзин М.Р. и соавт., 2007).
Дистрофическая миотония – распространенная причина кардиомиопатии (Шульман В.А., Шнайдер Н.А. и соавт., 2008; Дадали Е.Л., Руденская Г.Е. и соавт., 2010). Причиной смерти таких больных нередко является внезапная остановка сердца (Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Дмитренко Д.В., 2007; Merlevede K. et al., 2002).
В 1954 году J. Walton и F. Nattrass впервые ввели термин поясно-конечностные мышечные дистрофии (ПКМД или LGMD). Для этой группы заболеваний характерно преимущественное поражение мышц плечевого и тазового поясов конечностей (Баранич Т.И. и соавт., 2015). Средняя частота всех форм ПКМД составляет около 5-70 случаев на 1 млн. населения (Van der Kooi A.G. et al., 2007; Lo H.P. et al., 2008; Stensland E. еt al., 2011). Частота заболеваемости ПКМД с аутосомным типом наследования составляет 1:10000 человек, на рецессивные формы приходится 85% (Полякова Д.А. и соавт., 2015).
Аутосомно-доминантные формы ПКМД (1 типа) встречаются намного реже, чем аутосомно-рецессивные (2 типа) и составляют не более 10% всех случаев заболевания (Bushby K., 1995, 2009). В настоящее время известно более двадцати различных форм поясно-конечностной мышечной дистрофии: 7 аутосомно-доминантных и 14 аутосомно-рецессивных форм (Шнайдер Н.А., Николаева Т.Я. и соавт., 2013; Nadaj-Pakleza A.A., Dorobek M. et al., 2013). Кардиомиопатии чаще развиваются при ПКМД 1 типа. При аутосомно-рецессивных формах ПКМД кардиомиопатия наблюдается редко (Шаркова И.В. и соавт., 2013; Poppe M., Bourke J. et al., 2004). Из всех поясно-конечностных мышечных дистрофий сердце чаще вовлекается в патологический процесс при аутосомно-доминантных формах: ПКМД 1А, 1В, 1С, 1D,1E (Адян Т.А. и соавт., 2012).
В процессе медико-генетического консультирования большое значение имеет раннее выявление прогрессирующего нервно-мышечного заболевания. Больным с подозрением на наследственную прогрессирующую мышечную дистрофию показано исследование уровня креатинфосфокиназы (КФК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови. Так, у больных с миодистрофией Дюшенна–Беккера активность КФК повышена в 50-100 раз, ЛДГ – в 3-4 раза (Вельтищев Ю.Е. и соавт., 1998; Страхова О.С. и соавт., 1998; Грознова О.С., Артемьева С.Б., 2013). Также для миодистрофии Дюшенна–Беккера характерно повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в десятки раз. АЛТ и АСТ имеют внепеченочное происхождение (Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2003).
При дистрофической миотонии сывороточная КФК в норме или повышена в 2–3 раза. Особенностью дистрофической миотонии является снижение уровня тестостерона в сыворотке крови, а также может диагностироваться инсулинорезистентность (Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Дмитренко Д.В., 2007; Romeo V., 2012).
Для аутосомно-доминантной формы ПКМД 1C типа характерно значительное повышение уровня КФК (в 5–25 раз выше нормы), все остальные аутосомно-доминантные формы ПКМД чаще имеют умеренное повышение уровня КФК (Шнайдер Н.А., Николаева Т.Я., Бороева Е.Н., 2013). Для ПКМД аутосомно-рецессивной формы характерно повышение КФК в 10-15 раз и ЛДГ – в 2-3 раза (Рыжкова О.П., Шаркова И.В., Дадали Е.Л. и соавт., 2012; Баранич Т.И. и соавт., 2015; Poppe M. et al., 2003). При ПКМД 2В и ПКМД 2C–2F типов КФК повышена 10-150 раз, при ПКМД 2I типа – в 5-70 раз (Шнайдер Н.А., Николаева Т.Я., Бороева Е.Н., 2013; Федотов В.П., Рыжкова О.П., Поляков А.В., 2016; Urtizberea J.A. et al., 2008; Broglio L., Tentorino M., Cotelli M.S., 2010).
Ведущее место среди методов исследования нервно-мышечной патологии занимает электромиография (ЭМГ), которая может оценить состояние нервно мышечного аппарата как у больных, так и у их кровных родственников и помочь в определении клинической формы заболевания. Необходимо определить степень поражения мышц и решить, является ли процесс прогрессирующим или протекает стационарно (Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., 2015). Всем пациентам с подозрением на ПМД, чтобы подтвердить или исключить миопатический характер поражения, необходимо провести игольчатую ЭМГ и стимуляционную электронейромиографию (ЭНМГ), включая исследование скорости распространения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов (Никитин С.С., 2015; Фельдман Е., Гризольд В., Рассел Дж., Лешер В., 2016). С помощью ЭМГ можно определить степень активности миопатического паттерна (Konrad P., 2005). Результаты ЭНМГ нормальны при ПКМД, за исключением ПКМД 1А типа (миотилинопатия), при которой более чем в половине случаев развивается дистальная невропатия, служащая причиной слабости дистальных отделов мышц нижних конечностей, поэтому при ЭНМГ может выявляться умеренное снижение проведения по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов (Шнайдер Н.А. и соавт., 2013).
При миотонии ЭМГ выявляет миотонические и псевдомиотонические разряды, однако при дистрофической миотонии характерные изменения на ЭМГ начинают регистрироваться лишь в конце первого десятилетия жизни пациента. Лицевая мускулатура и мышцы дистальных отделов конечностей поражаются в большей степени, чем мышцы проксимальных отделов. Миотонические разряды длиннее, их длительность варьирует от 2 до 30 секунд (Шнайдер Н.А. и соавт., 2007; Ashizawa T., Sarkar P.S., 2011). Цикл между идентичными фазами биоэлектрической реакции мышцы занимает приблизительно 500 мс. Разряды сопровождаются характерным звуковым феноменом «звук пикирующего бомбардировщика» (Евтушенко С.К. и соавт., 2010). В развернутой стадии заболевания могут регистрироваться миопатические потенциалы (потенциалы фибрилляций, положительные острые волны), которые преобладают на уровне мышц дистальных отделов верхних и нижних конечностей; амплитуда потенциала двигательное единицы (ПДЕ) может быть снижена (Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Дмитренко Д.В., 2007; Finsterer J., 2002; Romeo V., 2012).
Генетическое исследование
При сборе информации выясняли данные о кровных родственниках по материнской и отцовской линиям, уточняли место рождения пробанда и его родителей, их национальность, болезни кровных родственников, причины и возраст их смерти. При составлении родословной особое внимание уделяли информации о мертворожденных и смертях в раннем детском возрасте (с уточнением пола ребенка), кровном родстве (к предположению о аутосомно-рецессивном наследовании).
Наследственные нервно-мышечные заболевания относятся к менделирующим заболеваниям, поэтому для оценки типа наследования ипользовали менделевское распределение: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования.
Наличие выраженной генетической гетерогенности при сходстве клинических проявлений большинства прогрессирующих мышечных дистрофий существенно затрудняет диагностику отдельных генетических вариантов. По возможности для уточнения диагноза использовали метод ДНК-диагностики. ДНК-диагностика – метод, направленный на выявление поврежденного гена, который может быть причиной развивающегося заболевания.
ДНК-диагностику осуществляли в ФГБУ «МГНЦ» РАМН, лаборатория ДНК-диагностики (г. Москва). Забор материала (венозная кровь в объеме 3 мл) проводили в медико-генетическом центре СОКБ им. В.Д. Середавина г. Самары в специальную пробирку, содержащую антикоагулянт с раствором ЭДТА. Для транспортировки пробирку помещали в термос со льдом. В течение 2-3-х дней материал доставляли в медико-генетический научный центр г. Москвы. При подозрении на миодистрофию Дюшенна – Беккера в медико-генетическом научном центре проводили поиск крупных делеций и дупликаций в промоторной области и 27-ми экзонах гена дистрофина (Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В., 2000; Комарова Н.В., Логинова А.Н., Рыжкова О.П., Поляков А.В., 2015). Для выявления дупликаций в гене DMD использовали количественный метод определения числа копий экзонов гена DMD, основанный на методе мультиплексной лигазной реакции (Комарова Н.В. и соавт., 2015). При отсутствии делеций или дупликаций проводили поиск «точковых» мутаций в гене дистрофина методом NGS (next generation sequencing). Данные методы исследования позволяют выявить все мутации гена дистрофина.
У больных с клиническими проявлениями ПКМД поиск генетического варианта начинали с анализа двух «горячих» мутаций в гене САРN3 и FKRP (Бородулькина Ю.В. и соавт., 2015; Шаркова И.В., Дадали Е.Л., 2015). Анализ проводили методом прямого автоматического секвенирования. Прямая ДНК-диагностика миотонической дистрофии основана на оценке числа CTG-повторов, локализованных в 3-нетранслируемой области гена миотонинпротеинкиназы (DMPK). Диагноз миотонической дистрофии подтверждается, когда число CTG-повторов более 50.
Проведение ДНК-диагностики с целью идентификации мутации возможно на доклиническом этапе и пренатально. В настоящее время точная диагностика, профилактика и терапия многих форм наследственных нервно-мышечных заболеваний возможна только с учетом данных молекулярно-генетического анализа.
Электромиография (ЭМГ) – электрофизиологический метод оценки функционального состояния периферических нервов, мышц, нервно-мышечной передачи. Электромиографические исследования проводили на аппарате «Viking» американской фирмы «Nicolet» с автоматизорованной компьютерной системой обработки данных исследования. В работе использовали стандартные концентрические игольчатые электроды с записывающей поверхностью диаметром 100-500 микрон. Регистрацию биоэлектрической активности мышц осуществляли с помощью игольчатых электродов, вводимых в мышцы, наиболее часто вовлекаемые в патологический процесс (дельтавидная, двуглавые и трехглавые мышцы плеча, поверхностные сгибатели и общие разгибатели пальцев рук, четырехглавые и двуглавые мышцы бедра, передние большеберцовые и икроножные мышцы). При необходимости дополнительно исследовали мимические мышцы, мышцы шеи и плечевого пояса: трапецевидная, кивательная, надостная. Исследования с помощью игольчатых электродов позволяли определить уровень поражения нервно-мышечного аппарата.
Оценивали следующие характеристики ЭМГ: активность двигательных единиц, потенциалы действия отдельных двигательных единиц (ПДЕ) с мышечных волокон, наличие спонтанной активности, амплитуда ПДЕ, длительность ПДЕ, полифазность, стабильность ПДЕ, интерференционный рисунок, положительные острые волны, миотонические разряды, псевдомиотонические разряды. Биоэлектрическая активность мышц изучалась в четырех состояниях: «покой», тонус, слабое произвольное и максимальное сокращение. В норме активность двигательных единиц в покое отсутствует. В процессе слабого сокращения регистрируется суммирование потенциалов действия отдельных мышечных волокон. Спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций, фасцикуляций, положительных острых волн в норме не регистрируется. В норме зубцы ПДЕ имеют продолжительность 5-15 мс. В табл. 7 представлены значения нормы для каждой возрастной группы (Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., 2015; Фельдман Е., Гризольд В.,Рассел Дж., Лешер В., 2016).
Клиническая характеристика больных первой группы
Во вторую группу вошло 28 больных с дистрофической миотонией I типа. По данным клинико-генеалогического исследования, у 21 человека (75,0%) – это семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования: имеются больные родственники первой степени родства у 12 пациентов по линии матери, у 9 – по линии отца, а у 7 человек (25,0%) – спорадический случай (не исключена мутация de novo). Также в спорадические случаи были включены больные, у которых нет полной информации о ближайших родственниках по причине ранней смерти или отсутствия возможности контакта.
Молекулярно-генетическая диагностика проведена только 13 пациентам этой группы. Выявлено увеличенное число копий СТG повтора (более 50) в 3 – нетранслируемой области гена миотонинпротеинкиназы (DMPK). Таким образом, диагноз подтвержден молекулярно-генетическим методом.
В норме число повторов CTG варьирует от 5 до 37. Отмечена прямая связь между выраженностью клинических проявлений, возрастом дебюта заболевания и количеством повторов аденина – гуанина – цитозина (СТG), на что указывает ряд исследователей. Чем больше повторов АГЦ, тем раньше возникает и тяжелее протекает заболевание (Шульман В.А., Шнайдер Н.А. и соавт, 2008; Шнайдер Н.А., 2009; Kurihara T., 2005; Ashizawa T., Sarkar P.S., 2011).
В зависимости от стадии заболевания больные составили две подгруппы: I – 13 пациентов с дистрофической миотонией в возрасте от 15 до 20 лет (из них 8 мальчиков и 5 девочек) с начальной стадией заболевания, II – 15 больных с дистрофической миотонией в возрасте от 23 до 25 лет (7 мужчин и 8 женщин) с развернутой стадией болезни.
В I подгруппе возраст первых проявлений заболевания в виде двигательных нарушений составил 15,6 ± 1,1 года. Все больные жаловались на скованность и затруднение движений, особенно при переохлаждении, слабость в конечностях, быструю утомляемость, изменение походки. Функциональный класс по шкале Виньоса – 1-2. У 9 больных I подгруппы отмечалось снижение силы мышц в дистальных отделах верхних и нижних конечностей до 3 баллов, у 3 пациентов отмечено снижение силы в проксимальных отделах до 4 баллов, у 1 больного была снижена сила в дистальных отделах конечностей до 4 баллов. У всех больных мышечная слабость распространялась на мышцы лица (мимические, жевательные) и у 7 пациентов – на кивательные мышцы шеи. Затруднение при ходьбе на пятках отмечалось у 9 больных, нарушение походки по типу «степпажа» - у 3 больных, у 1 пациента походка была не изменена. Мышечный тонус в конечностях снижен до 1 балла у 12 больных, у 1 пациента тонус не был изменен.
Гипотрофии были выражены преимущественно в мимических, надостных, подостных, грудино-ключично-сосцевидных, а также в перонеальной группе мышц у 10 пациентов, у 3 больных отмечалась легкая гипотрофия мышц проксимальных отделов конечностей. В 7 наблюдениях отмечено поражение бульбарных мышц в виде дисфонии, дисфагии.
Миотонические спазмы, появляющиеся в начале произвольных движений при попытки разжать кулак, оторвать ноги от пола в начале ходьбы, открыть рот, открыть глаза после зажмуривания, имели место у всех больных данной подгруппы. В рефлекторной сфере было отмечено снижение всех рефлексов у 8 больных, у 5 пациентов были снижены только карпо-радиальные и ахилловы рефлексы, у 1 больного рефлексы не были изменены. Механическая миотония (длительное сокращение мышечного пучка в ответ на механический удар молоточком по мышце – симптом «ролика» или «валика») была выражена у всех больных. У 6 больных выявлено снижение познавательной способности, нарушение памяти (обучение проходят в школах-интернатах или в классах коррекции). У 8 пациентов выявлена эндокринопатия в виде лобной алопеции, у 3 девочек отмечено нарушение менструального цикла и гирсутизм. У всех больных имелись вторичные деформации скелета в виде сколиоза грудного и поясничного отделов.
Возраст первых проявлений заболевания у пациентов II подгруппы, так же, как и первой, составил 15,6 ± 1,1 лет. Все больные жаловались на скованность и затруднение движений, слабость в конечностях, быструю утомляемость, трудности при подъеме по лестнице, изменение походки, частые падения. Восемь больных предъявляли жалобы на колебания артериального давления (АД), отдышку при ходьбе, сонливость. Двигательные нарушения составили 3-4 функциональный класс по шкале Виньоса. У 12 больных в развернутой стадии заболевания отмечалось снижение силы мышц в дистальных отделах верхних и нижних конечностей до 3 баллов и в проксимальных отделах до 4 баллов, у 3 пациентов мышечная сила была снижена в дистальных отделах до 2 баллов. Затруднение при ходьбе на пятках отмечалось у 3 больных, нарушение походки по типу «степпажа» отмечено у 10 больных. Гипомимия, слабость мимических и жевательных мышц выявлялась у всех больных этой подгруппы, слабость кивательных мышц шеи наблюдалась у 12 больных. Мышечный тонус в конечностях был снижен до 1 балла у всех больных. Мышечные гипотрофии преимущественно были выражены в мимических, надостных, подостных, грудино-ключично-сосцевидных, а также в перонеальной группе мышц у всех больных, у 11 из них отмечена легкая гипотрофия мышц проксимальных отделов конечностей. У 10 пациентов выявлялось поражение бульбарных мышц в виде дисфонии, дисфагии.
Миотонические спазмы, появляющиеся в начале произвольных движений, были умеренно выражены у всех больных данной подгруппы. В рефлекторной сфере было отмечено снижение всех рефлексов у 13 больных, у 2 пациентов были снижены только карпо-радиальные и ахилловы рефлексы. Механическая миотония (симптом «ролика» или «валика») отмечена у всех больных, но была менее выражена, чем у больных первой подгруппы. У 11 пациентов выявлена эндокринопатия в виде лобной алопеции, у 6 женщин отмечено нарушение менструального цикла и гирсутизм. У всех больных имелись вторичные деформации скелета в виде сколиоза грудного и поясничного отделов, умеренно выраженного гиперлордоза поясничного отдела.
Как видно, в начальной стадии заболевания (I подгруппа) у больных с дистрофической миотонией преобладал миотонический синдром, а у пациентов подгруппы II с развернутой картиной заболевания отмечался более выраженный миопатический синдром. Активность миотонических реакций в развернутой стадии снизилась, что совпадает с данными многих исследователей (Вельтищев Ю.А., Темин П.А., 1998; Шнайдер Н.А., Козулина Е.А.,. Дмитриенко Д.В., 2007; Шнайдер Н.А. и соавт., 2009; Евтушенко С.К. и соавт., 2010).
Результаты кардиологического обследования больных третьей группы
Проблема наследственных нервно-мышечных заболеваний по своей медицинской и социальной значимости занимает одно из ведущих мест в современной клинической нейрогенетике. Среди наследственных нервно-мышечных заболеваний прогрессирующие мышечные дистрофии встречаются наиболее часто. Частота наследственных мышечных дистрофий в Самарской области по данным Регистра – 15,6 на 100000 населения. До сих пор остается много вопросов, касающихся своевременной диагностики, тактики ведения и профилактики тяжелых осложнений у данной категории пациентов.
Фенотипический полиморфизм и генетическая гетерогенность наследственных мышечных дистрофий нередко «уводят» от правильного диагноза на несколько лет. Такие пациенты, как правило, остаются без соответствующего лечения и профилактики развивающихся осложнений.
Достижения молекулярной генетики позволяют выявить конкретные причины наследственной патологии, установить точный диагноз и решить вопросы прогноза потомства в данной семье, однако результаты молекулярно-генетического исследования во многом зависят от правильного подбора однородных генетических групп и информативности отягощенных семей. В связи с этим, в настоящее время остается актуальным роль клинического исследования и наблюдения больных и их семей с проведением наиболее достоверных методов обследования для выделения различных форм наследственных нервно-мышечных заболеваний.
Ведущее место среди параклинических методов исследования нервно-мышечной патологии занимает электромиография, которая может оценить состояние нервно-мышечного аппарата как у больных, так и у их кровных родственников и помочь в определении клинической формы болезни. Для оценки активности течения процесса в мышечной ткани обязательным является проведение биохимического исследования сыворотки крови с определением активности КФК, ЛДГ, АСТ, АЛТ иммуноферментным методом.
Одним из информативных методов диагностики наследственных нервно мышечных заболеваний является клинико-генеалогический метод исследования, позволяющий предположить тип наследования заболевания, выявить субклинические формы, потенциальных носителей и оценить риск развития заболевания в следующих поколениях.
Исследовано три группы больных с прогрессирующими мышечными дистрофиями, всего 103 пациента (мужчин – 66,0%, женщин – 34,0%): больные с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна (первая группа) – 35 наблюдений, больные с дистрофической миотонией (вторая группа – 28 наблюдений), больные с поясно-конечностными мышечными дистрофиями (третья группа – 40 наблюдений).
При изучении особенностей клинических проявлений мышечной дистрофии Дюшенна определено, что прогностически неблагоприятными факторами развития тяжелых двигательных нарушений явились дебют заболевания в детском возрасте и генетически детерминированная форма прогрессирующей мышечной дистрофии. При оценке неврологического статуса уже в подгруппе пациентов с ранним дебютом заболевания были выявлены прогностически неблагоприятные признаки, свидетельствующие о диффузном поражении мышц, быстром активном прогрессирующим процессе и степени выраженности двигательных нарушений. Данные дополнительных методов исследования – изменения на ЭМГ, повышение ферментной активности КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ свидетельствуют о высокой степени распада мышечных волокон у этих пациентов. Во второй группе больных с дистрофической миотонией двигательные нарушения складывались из миопатических и миотонических проявлений, при этом активность миопатического процесса была менее выражена, чем у больных с миодистрофией Дюшенна, и затрагивала, в основном, определенные группы мышц. Течение процесса можно было охарактеризовать как медленно прогрессирующее. Помимо мышечных проявлений, прогностически неблагоприятным фактором для больных с дистрофической миотонией являлось развития эндокринопатий. Изменения ЭМГ и лабораторных показателей свидетельствовали о менее активном, медленно прогрессирующем мышечном процессе; ЭМГ также выявляла признаки нарушения функции расслабления мышц (миотоническая реакция).
У пациентов третьей группы с поясно-конечностными мышечными дистрофиями двигательные нарушения развивались в более позднем возрасте, чем у больных первой и второй групп. Как правило, патологический мышечный процесс распределялся четко в соответствующих мышечных группах в зависимости от формы ПКМД, генерализованная мышечная слабость на ранних стадиях болезни отмечалась редко. Данные дополнительных методов исследования указывали на вялый, неактивный, медленно прогрессирующий мышечный процесс.
Важным и прогностически неблагоприятным признаком прогрессирующих мышечных дистрофий является развитие кардиомиопатии. Отмечено, что кардиомиопатия сопутствует большинству прогрессирующих мышечных дистрофий (Van Spaendonck-Zwarts K.Y. et al., 2013). По данным Т. Tamura (2011), смертность от сердечно-сосудистых нарушений при всех формах прогрессирующих мышечных дистрофий вышла на первое место. Однако до сих пор выявляемость ранних признаков кардиальных нарушений и профилактика тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных с наследственными прогрессирующими мышечными дистрофиями остается очень низкой. В большинстве случаев диагноз кардиомиопатии устанавливается на поздних стадиях заболевания или по результатам патологоанатомического исследования. На момент обращения в медико-генетический центр (как правило, спустя 3,0 ± 1,1 года от момента дебюта заболевания) из 103 больных с прогрессирующими мышечными дистрофиями диагноз кардиомиопатии был установлен не более чем у 1% больных.
Отсутствие четкой связи между тяжестью поражения скелетных мышц и наличием кардиомиопатии у пациентов с миодистрофией Дюшенна предопределило выбор маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс. В настоящее время выделяют три основных причины кардиомиопатии: дефицит дистрофина, обусловленный генетическим дефектом; дефицит дистрофин-ассоциированного комплекса или других дистрофин-ассоциированных белков; наличие особого генетического варианта строения ангиотензин-превращающегося фермента. Изменения отмечаются не только в кардиомиоцитах, но и в волокнах Пуркинье и вставочных дисках кардиомиоцитов (Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В., 2000; Горбунова В.Н., 2008; Fayssoil A. et al., 2010; William Dec G., 2013).
По результатам обследования больных с миодистрофией Дюшенна нарушения на ЭКГ выявлены у 88,6% детей ов возрасте 4-10 лет. В подгруппе детей до 5 лет на ЭКГ уже имелись признаки кардиальных нарушений в 88,9% случаев, что подтверждает теорию раннего и частого вовлечения в патологический процесс сердечной мышцы.
При миодистрофии Дюшенна в 51,4% случаев обнаружены дополнительные атриовентрикулярные пути. Они характеризовались укорочением интервала PQ от 0,08 до 0,11 с. Такие дополнительные пути проведения способствуют развитию пароксизмальных тахикардий, ведущих к обморокам (Ali H. et al., 2015), а при WPW-синдроме ассоциируется с риском внезапной сердечной смерти около 0,25% в год (Olen MM. et al., 2016).