Введение к работе
Актуальность исследования. Болезнь Паркинсона (БП) или идиопатический паркинсонизм – одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний нервной системы, обусловленное дегенерацией нигростриальных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. Частота ее распространения в популяции составляет 150-200 случаев на 100 000 населения, увеличиваясь до 20% в возрастных группах старше 60 лет [Голубев В.Л. с соавт., 1999; Яхно Н.Н., Хатиашвили И.Т., 2002; Левин О.С., Федорова Н.В., 2006; Golbe L.I., 1998].
Клиническая симптоматика заболевания связана не только и не столько с первичным частичным разрушением черной субстанции, сколько с вторичным функциональным вовлечением в симптомообразование других, иногда весьма отдаленных от мезенцефальных структур отделов мозга [Литвивенко И.В., 2004; Левин О.С., Федорова Н.В., 2006].
Наряду с моторными феноменами заболевания, колоритность которых позволяет узнавать клинический симптомокомплекс патологии, особое место в структуре клинического синдрома при болезни Паркинсона занимают психоэмоциональные и когнитивные нарушения [Дамулин Н.В., 2005; Захаров В.В., 2003; Левин О.С., Федорова Н.В., 2006; Амон М., 2007]. Их развитие обусловлено дефицитарностью как дофаминергической медиации, так и облигатным вовлечением в патофизиологию заболевания других нейротрансмиттерных систем, в частности серотонинергической [Баша А.В., 2005; Демчук Н.Д., 2005; Bosboom J.L., 2004; Forgacs P.B., 2004].
Полагают [Смулевич А.Б., 2001], что именно дисфункция серотонинергической системы ответственна за возникновение у больных депрессии, тревоги и других симптомов [Agid Y., Javoi-Agid F., 1987].
В частности, в работе Н.Д.Демчук (2005) продемонстрирован факт снижения серотонина в сыворотке крови больных паркинсонизмом, а А.В.Баша (2005) показала снижение количества гранул серотонина в тромбоцитах больных. Авторы также впервые предприняли корреляционный анализ связи количественного содержания серотонина в крови больных и степени выраженности основных симптомов паркинсонизма.
Доказано, что тромбоцитарный и нейрональный 5-НТГ-белок кодируется одним и тем же геном, а тромбоцит и серотонинергический нейрон оказываются практически идентичными по своим морфоцитофизиологическим свойствам [Langer S.Z., 1988; Stahl S.M., 1985]. Поэтому открывается возможность использования тромбоцита в качестве периферической модели серотонинергического нейрона, и, следовательно, для изучения состояния серотонинергической нейрональной системы в норме и при болезни Паркинсона [Sneddon J.M., 1973].
В терапии дебюта болезни Паркинсона, а также осложнений поздних ее стадий видное место занимают агонисты дофаминовых рецепторов [Яхно Н.Н., 1994; Пилипович А.А.,2006], к которым относится проноран (пирибедил) [Mentenopoulos G., 1989; Ziegler M., 1999, 2000; Fedorova N.V., 2002; Jenner P., 2002; Millan M.E., 2002; Simon N., 2002; Ravina B.M., 2003; Agular M., 2005; Rascol O., 2005; Douglas D., 2006 et al.]. Данных о влиянии пронорана на серотониновую систему больных паркинсонизмом в литервтуре не получено.
Целью настоящей работы является изучение количественного содержания серотонина (нг/мл) в тромбоцитах периферической крови больных болезнью Паркинсона и проведение клинико-лабораторного сопоставления изменения его концентрации с моторными, тревожно-депрессивными, вегетативными, когнитивными симптомами заболевания до и после лечения пронораном - агонистом дофаминовых D2/D3-рецепторов.
Исходя из цели исследования, в работе поставлены следующие задачи:
-
Охарактеризовать неврологический статус больных идиопатическим паркинсонизмом в зависимости от стадии и тяжести заболевания с обращением особого внимания на его немоторные феномены: состояния когнитивного профиля, психоэмоционального реагирования и вегетативной дезадаптации.
-
Изучить количественное содержание серотонина в тромбоцитах периферической крови больных идиопатическим паркинсонизмом, сопоставив их с показателями моторного дефицита и тяжести заболевания.
-
Провести корреляционный анализ показателей уровней депрессии, тревоги и вегетативной дезадаптации больных идиопатическим паркинсонизмом с концентрацией серотонина в тромбоцитах крови.
-
Сопоставить количественные и качественные показатели когнитивного профиля больных идиопатическим паркинсонизмом с содержанием серотонина в тромбоцитах периферической крови.
-
Предпринять лечение больных идиопатическим паркинсонизмом агонистом дофаминовых D2/D3-рецепторов – пронораном. В случае его положительного влияния на исследованные функции, обосновать возможность вспомогательной патогенетически обусловленной серотонинергическим влиянием препарата терапии заболевания.
Научная новизна исследования. Впервые у больных идиопатическим паркинсонизмом определена концентрация серотонина в его гуморальном депо - в тромбоцитах периферической крови, являющихся в известной степени аналогом серотонинергических нейронов ЦНС. Выявлен выраженный его дефицит (относительно здоровых лиц) в тромбоцитах венозной крови, который опосредованно свидетельствует о дефицитарности нейронального серотонина, о нарушении нейромедиации серотонина и о снижении функциональной активности нейрональной серотонинергической системы. Предпринятый корреляционный анализ основных клинических, как моторных (полиморфных двигательных) нарушений, так и немоторных (эмоционально-личностных, вегетативных и когнитивных) проявлений заболевания в зависимости от концентрации тромбоцитарного серотонина, показал прямую связь тяжести акинетико-ригидного синдрома, выраженности тревоги, депрессии и познавательных расстройств больных паркинсонизмом с уровнем дефицита серотонина в его серотонинтранспортной системе. Учитывая доказательное генетическое родство и морфофункциональную идентичность серотонинергического нейрона ЦНС и тромбоцита, результаты исследования дают основание для утверждения: дефицит серотонина в тромбоцитах больных паркинсонизмом свидетельствует о дефиците его и в нейронах с серотонинергической медиацией, и следовательно, о снижении функциональной активности не только дофаминергической (что известно), но и серотонинергической системы мозга. Таким образом, в симптомообразовании болезни Паркинсона принимает участие и нарушение функции серотонинергической медиации.
Поэтому исследованием патогенетически обосновано включение в терапевтический комплекс больных препаратов (в частности пронорана), улучшающих нейромедиацию головного мозга. Исследованием показано, что проноран, оказывая известное модулирующее влияние на активность дофаминергической медиации, одновременно улучшает и серотонинергическую медиацию мозга больных болезнью Паркинсона. О степени активности последней можно судить опосредованно по уровню концентрации серотонина в тромбоцитах крови.
Практическое значение работы. Исследование показало, что снижение концентрации серотонина в тромбоцитах периферической крови у больных болезнью Паркинсона является объективным симптомом на любой стадии заболевания, включая его дебют. Степень выраженности дефицита трмбоцитарного серотонина свидетельствует о степени тяжести не только моторных, но и, что особенно важно, немоторных симптомов заболевания и поэтому может рассматриваться в качестве объективного признака прогрессирования и стадии идиопатического паркинсонизма.
Проноран – агонист D2/D3-рецепторов постсинаптической мембраны дофаминергических синапсов, является также неспецифическим стимулятором серотонинергической системы, что подтверждается увеличением концентрации серотоинна в тромбоцитах периферической крови у больных при лечении болезни Паркинсона. Поэтому контроль количественного содержания серотонина в тромбоцитах при лечении паркинсонизма агонистами D2/D3-рецепторов может быть одним из объективных маркеров клинической эффективности предпринимаемой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В тромбоцитах периферической крови – аналоге серотонинергических нейронов ЦНС - больных паркинсонизмом на всех стадиях заболевания имеется существенный дефицит концентрации серотонина, наиболее выраженный при дрожательных формах.
-
Снижение концентрации тромбоцитарного серотонина свидетельствует о дефицитарности серотонинергической системы больных паркинсонизмом. Он прогрессирует и отражает нарастание степени тяжести моторных феноменов акинетико-ригидного синдрома и ассоциируется с усугублением выраженности тревожно-депрессивных и когнитивных симптомов заболевания.
-
Включение в базисную терапию больных идиопатическим паркинсонизмом пронорана, уменьшает выраженность как моторных, так и немоторных, симптомов заболевания. Это явление указывает на то, что агонист D2/D3-дофаминовых рецепторов одновременно активирует и серотонинергическую нейромедиацию, что подтверждается нарастанием концентрации серотонина в тромбоцитах периферической крови больных.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на заседании научно-координационного совета с участием кафедр неврологии лечебного факультета, неврологии педиатрического факультета и неврологии ФПК и ППС «ПГМА имени академика Е.А.Вагнера» Росздрава (2008), на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); научных сессиях ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А.Вагнера» Росздрава (Пермь, 2005, 2006).
Публикации. Материалы диссертации отражены в 7 публикациях, среди которых статья в «Пермском медицинском журнале», входящем в список рекомендованных ВАК изданий.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебную работу неврологического отделения Пермской краевой клинической больницы, городской клинической больницы №4, используются в учебном процессе со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре неврологии лечебного факультета и с курсантами кафедры неврологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А.Вагнера» Росздрава.
Личный вклад диссертанта в исследование. Обследование и лечение больных проводилось лично в неврологическом отделении Пермской краевой клинической больницы и амбулаторно, равно как и анализ полученных данных, включая их статистическую обработку. Иммуноферментный анализ содержания серотонина в тромбоцитах крови проводился в лаборатории Пермской краевой клинической больницы.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общий объем работы составил 147 страниц машинописного текста, включая список литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами, 16 рисунками, 7 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 86 работ отечественных и 116 - зарубежных авторов.
