Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Вегетативно-висцеральные нарушения у больных рассеянным склерозом, влияние патогенетической терапии (обзор литературы) 14
1.1 Анатомо-физиологические предпосылки развития вегетативных нарушений при рассеянном склерозе 14
1.2. Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция при рассеянном склерозе 16
1.2.1. Клинические проявления синдрома сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции у больных РС 19
1.3. Нарушения функции внешнего дыхания у пациентов с рассеянным склерозом 25
1.4 Сахарный диабет 1 типа и рассеянный склероз 30
1.5 Патогенетическая терапия РС 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Общая характеристика обследованных больных 39
2.2. Методы исследования 41
2.2.1. Оценка вегетативного тонуса 43
2.2.2. Оценка барорефлекторной дуги методом кардиоинтервало-графии 43
2.2.3.Оценка работы стволовых и центральных вегетативных структур методом оценки вариабельности ритма сердца 46
2.2.4. Оценка функции внешнего дыхания методами спирографии и бодиплетизмографии .48
2.3. Методы статистической обработки результатов 52
Глава 3. Оценка вегетативного гомеостаза и вегетативного обеспечения деятельности у пациентов с рассеянным склерозом 53
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных рассеянным склерозом 53
3.2. Оценка сегментарных вегетативных нарушений методом кардиоинтервалографии .59
3.3. Оценка надсегментарных вегетативных нарушений методом оценки вариабельности ритма сердца у больных рассеянным склерозом .64
Глава 4. Оценка функции внешнего дыхания у пациентов с рассеянным склерозом 79
Глава 5. Влияние препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на состояние вегетативной нервной и респираторной систем у пациентов с рассеянным склерозом 95
Заключение .111
Выводы .130
Практические рекомендации 131
Список литературы 133
Приложение .153
- Клинические проявления синдрома сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции у больных РС
- Оценка функции внешнего дыхания методами спирографии и бодиплетизмографии
- Оценка надсегментарных вегетативных нарушений методом оценки вариабельности ритма сердца у больных рассеянным склерозом
- Влияние препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на состояние вегетативной нервной и респираторной систем у пациентов с рассеянным склерозом
Клинические проявления синдрома сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции у больных РС
Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция распространена у пациентов с РС и чаще протекает бессимптомно [71], по разным источникам её частота составляет от 10 до 50% [133]. Пациенты с РС часто предъявляют жалобы на быструю утомляемость, головокружения, ощущение дурноты, шум в голове, потемнения в глазах, но редко отмечают нарушения ритма сердца, ортостатическую гипотензию или обмороки. Больные склонны связывать эти симптомы с усталостью и редко признают наличие проблемы. Между тем подобные проявления ВД могут привести к серьезным нарушениям: пароксизмальным нарушениям ритма, рецидивирующим синкопам, нейрогенному отеку легких, уменьшению фракционного выброса желудочка тем самым, создавая серьезную угрозу для жизни [88, 134, 138, 149, 147]. По данным ряда исследований, посвященных выявлению причин смертности среди больных PC, второе место после инфекционных осложнений занимают заболевания сердца и сосудов - от 13,1 до 17,6% [113, 182, 183]. Мета-анализ у больных РС в США (1996 - 2009) показал более высокий риск смерти от сердечно сосудистых заболеваний у пациентов с РС (185 на 100,000 населения в год) в сравнении с населением в целом (125 на 100,000 населения в год) [77]. Риск смерти, связанный с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у пациентов с РС, оправдывает меры, направленные на своевременную диагностику и профилактику ССЗ. Больные PC требуют особого внимания для раннего выявления признаков дисфункции системы, регулирующей работу сердца и сосудов.
Основными клиническими проявлениями ССВД у пациентов с РС являются усталость [69, 94] и ортостатические симптомы (ОС), такие как тошнота, головокружение, предобморочное состояние, общая слабость, сердцебиение, одышка, гипергидроз и приливы жара, встречающиеся у 63% исследуемых больных [52, 67, 70, 97, 118, 157].
Ортостатическая гипотензия (ОГ), синдром постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ) и вазовагальные синкопы у пациентов с РС могут быть индуцированы при проведении ортостатической пробы с активной переменой положения тела или теста с использованием стола-вертикализатора (tilt) с регистрацией показателей АД и ЧСС [52].
СПОТ характеризуется увеличением ЧСС в первые 10 минут перехода из горизонтального положения в вертикальное. Можно выделить два критерия СПОТ: либо увеличение ЧСС более чем на 30 уд/мин по сравнению с исходным, либо достижение абсолютного значения ЧСС не менее 120 уд/мин. Клинически СПОТ характеризуется плохой переносимостью смены положения тела и возникновением симптомов ортостатической гипотензии [14]. СПОТ влияет на качество жизни пациентов с РС, ограничивая повседневную двигательную активность пациентов [57]. По данным Adamec I. et al. (2013), СПОТ чаще регистрируется у пациентов с РС в активной стадии заболевания [52].
Под ортостатической гипотензией следует понимать устойчивое снижение систолического артериального давления (САД), по меньшей мере, на 20 мм рт. ст., и/или диастолического артериального давления (ДАД), по меньшей мере, на 10 мм рт. ст. в течение 3 мин пребывания в положении стоя или на столе-вертикализаторе под углом 60 (так называемый тест с пассивным изменением уровня головы) [35].
По данным ряда авторов, ОГ определяется у 50% больных с РС и она тесно связана с симпатической вазомоторной дисфункцией [30, 66, 67, 70, 95, 118]. В исследовании Peter Flachenecker у 37 из 77 обследованных пациентов с РС (48%) присутствовали указания на явления ОГ (p 0,01). Симпатическая дисфункция (СД) была подтверждена изменениями АД при проведении tilt теста и анализа ВРС у данных пациентов, при этом отмечено, что СД способствует ортостатической гипотензии у пациентов с РС [66].
Работы, посвященные изучению состояния ВНС у пациентов с РС, в нашей стране немногочисленны и чаще основываются на исследовании вегетативного статуса методом математического анализа вариабельности сердечного ритма (ВРС). Имеются разрозненные данные о преобладании тонуса парасимпатической или симпатической нервной системы, наличия зависимости вегетативных нарушений от типа и длительности течения РС, нередко противоречащие друг другу. Отсутствует классификация вегетативных нарушений с точки зрения структурно-иерархических уровней. Одна из причин дефицита исследований, сопоставляющих результаты предыдущих авторов, в том, что зачастую используются различные пороговые значения или внешние условия во время выполнения «кардиопроб», нет четкого диагностического алгоритма.
Паюк Л.И. (1994 г.) в диссертационной работе показал преобладание симпатического регулирования у больных с благоприятным течением и истощение симпатоадреналовой активности у больных с неблагоприятным РС. Показана зависимость состояния ВНС от клиники РС: с усугублением неврологической симптоматики, увеличением стажа болезни нарастали и патологические вегетативные феномены. Наличие вегетативных нарушений было установлено у 89% исследуемых пациентов [30].
В то же время Евдокимова А.В. c соавт. (2003), проанализировав ВРС пациентов с различными типами течения РС, установила, что параметры, характеризующие активность симпатического отдела ВНС, повышены у больных со вторично-прогрессирующим типом течения РС по сравнению с таковыми при ремиттирующем течении. Причинами, объясняющими симпатическую активность, являются реакция организма на стресс и защитное повышение активности симпатического отдела ВНС [36].
В литературе имеются указания на недостаточность парасимпатического отдела ВНС при РС. Так, по данным Беленко Е.А. и Воробьевой О.В. (2012), выявлено статистически значимое (р 0,05) уменьшение временных (SDNN, pNN50) и спектральных (HF) показателей, отражающих преимущественно влияние парасимпатической системы на сердечную мышцу как в покое, так и при проведении ортостатической пробы в группе РС. Показатель вагусной активности в ортостатической пробе — коэффициент 30/15, имел более низкие значения в группе РС [2]. Установлено, что с возрастом увеличивается средняя величина кардиоинтервалов, снижается ВРС и тонус обоих отделов ВНС [11]. Однако эти исследования не оценивают динамику проявлений ВД на фоне патогенетического лечения. Следует отметить необходимость проведения нескольких вегетативных тестов для получения более достоверных данных о соотношении больных с патологией ССВД. Результаты мета-анализа показали, что использование только одного вегетативного теста может привести к гипердиагностике вегетативных нарушений. Проанализированы 16 статей, посвященных ССВД [68], включающих 611 пациентов с ремитирующим и прогрессирующим течением РС, обследованных как минимум тремя вегетативными тестами. Установлено что, доля пациентов с вегетативной дисфункцией была в два раза выше (р=0,006) при выявлении нарушений в одном вегетативном тесте (42.1%, 95% CI 30.9 – 53.8; Q=112, p(Q)o0.001, I 2=87.5%), чем в двух (18.8%, 95% CI 9.9 – 28.8; Q=46, p(Q)o0.001, I 2=78.4%).
В зарубежной литературе имеются указания на вовлечение в патологический процесс как симпатической, так и парасимпатической нервной системы, без преобладания какой-либо одной [68]. Так, еще в 1978 г. B. Neubauer после проведения исследования вариации интервалов R-R у 30 пациентов с РС показал вагусную недостаточность, которая была статистически значимо выше, чем в группе контроля (р=0,00061) [137]. Изменения частоты сердечных сокращений при глубоком дыхании и при вставании, а также АД при изометрической нагрузке показали незначительные нарушения симпатической и парасимпатической ВНС у пациентов с РС [140]. На возможность использования ВРС как неинвазивного метода оценки функции вагуса указал B.J. Diamond (1995), продемонстрировав в своей работе статистически значимое снижение вагусного влияния у пациентов с РС [72].
Оценка функции внешнего дыхания методами спирографии и бодиплетизмографии
Оценка функции внешнего дыхания проводилась в три этапа: проведение спирографии, бодиплетизмографии и определение диффузионной способности легких (DLCO).
Все три исследования проводились на аппарате MasterScreen Body, Jaeger, Германия в диагностическом отделении Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова. Каждый из обследуемых пациентов выполнял как минимум три попытки, которые контролировались визуально на экране аппарата. Наличие разницы измерений, превышающей 5%, расценивалось как технически неприемлемое и являлось критерием исключения результата из анализа в соответствии с критериями преемственности и воспроизводимости Американского торакального общества (American Thoracic Society) [120]. Исследование проводилось по следующей методике: пациента усаживали в специальную закрытую герметичную кабину (камеру) с постоянным объемом воздуха. Все исследования легочной функции выполнялись с носовым зажимом. Пациент был инструктирован о дыхательных маневрах, которые ему необходимо выполнять в процессе исследования. После максимально глубокого вдоха пациент делал мощный выдох с максимальным усилием, продолжая его до полного опорожнения легких. Во время маневра мы внимательно наблюдали за пациентом во избежание нежелательных явлений, связанных с резким и глубоким выдохом (например, синкопальных состояний). Если пациент жаловался на головокружение или другое ухудшение самочувствия, исследование прекращалось.
Спирометрия является простым функционально-диагностическим методом оценки вентиляционных нарушений [45]. В первую очередь определяются статические объемы и емкости, затем динамические показатели, определяющие количество воздуха, вентилируемого через дыхательные пути во время вдоха и выдоха за единицу времени. Статические показатели исследуют при спокойном дыхании. Измеряют VT – средний объем воздуха, который исследуемый вдыхает и выдыхает во время обычного дыхания в состоянии покоя. В норме он составляет 500-800 мл. Часть VT, принимающая участие в газообмене, называется альвеолярным объемом (VA) и в среднем составляет 2/3 величины VТ. После спокойного выдоха пациент максимально глубоко выдыхает – измеряется ERV, который в норме составляет 1000-1500 мл. После спокойного вдоха делается максимально глубокий вдох – измеряется резервный объем вдоха (IRV). Осуществляется дыхательный маневр: после максимально глубокого вдоха делается максимально глубокий, самый резкий и длительный (не менее 6 сек.) выдох [3]. При анализе спирографической кривой, полученной при форсированном выдохе, определяют следующие показатели: 1) объем форсированного выдоха за первую секунду (FEV1) – объем воздуха, который выдыхается за первую секунду при максимально быстром выдохе; он измеряется в мл и высчитывается в процентах к FVC; здоровые люди за первую секунду выдыхают не менее 70% FVC; 2) форсированная жизненная емкость легких (FVC) – объем воздуха, который можно выдохнуть при форсированном выдохе после максимального вдоха (в норме составляет 70-80% SVC); 3) максимальный экспираторный поток на уровне дистальных бронхов FEF75%; 4) максимальный экспираторный поток на уровне проксимальных бронхов FEF25%; 5) максимальные экспираторные потоки между уровнем проксимальных и дистальных бронхов (FEF25-75%). Также оценивают расчетный показатель индекса Тиффно – соотношение FEV1 в литрах и FVC в литрах, умноженное на 100%; в норме составляет не менее 70 - 75%.
Второй этап исследования функции внешнего дыхания заключался в проведении бодиплетизмографии – метода, позволяющего измерять легочные объемы и сопротивление дыхательных путей. Исследование начинается со спокойного равномерного дыхания, измеряется бронхиальное сопротивление. Затем на несколько секунд автоматически активируется заглушка, перекрывается подача воздуха. Пациент во время заглушки имитирует вдох и выдох воздухом, который в данный момент находится у него в дыхательных путях (маневр Пфлюгера). Затем выполняется маневр измерения SVC – глубокий вдох и максимальный выдох. С помощью бодиплетизмографии определяются следующие показатели (в процентах от должных значений): 1) внутригрудной объем (TGV) – это объем газа в грудной клетке в любой момент времени и при любом уровне компрессии грудной клетки; 2) общая емкость легких (TLC) – это количество воздуха в легких после максимально глубокого вдоха; 3) остаточный объем легких (RV) – количество воздуха, остающееся в легких после максимально глубокого выдоха, разница между общей емкостью легких и остаточным объемом соответствует SVC; 4) FRC– функциональная остаточная емкость легких – объем газа, остающийся в легких, после спокойного выдоха [3, 45].
Заключительным этапом оценки респираторной функции легких являлось измерение диффузионной способности легких для монооксида углерода. DLCO определялось методикой «одиночного вдоха» (single breath) с задержкой дыхания [91, 171]. Суть измерения диффузионной способности легких заключается в определении количества тест-газа (СО), перешедшего в кровь из легких в единицу времени (DLCO), и среднего напряжения его в альвеолах во время исследования. Исследование начинается со спокойного дыхания (4-5 равномерных дыханий, после чего пациент выдыхает максимально полно, быстро и максимально глубоко вдыхает, включается заглушка на 10 секунд, после чего сильно выдыхает. Во время глубокого вдоха пациент вдыхает газовую смесь, состоящую в основном из монооксида углерода (СО, 0,25-0,3%), кислорода (О2, 17-21%), неона (Ne, 0,5%), гелия (Не, 10%), оставшееся количество газовой смеси приходится на азот (N2). Гелий обладает минимальным сродством к гемоглобину в концентрации от 10 до 14% и поэтому используется для вычисления альвеолярного объема. Обычно первые 200 мл выдыхаемого воздуха анализируются и сравниваются по составу со вдыхаемой смесью. По разнице концентраций составляющих газов оценивается DLCO.
В целом DLCO зависит от ряда факторов: 1) величины поверхности диффузии: уменьшение более трети этой поверхности проявляется одышкой, цианозом и другими клиническими симптомами; 2) расстояния диффузии, т.е. толщины альвеолярно-капиллярной мембраны (АКМ); 3) градиента или перепада парциального давления газа по обе стороны АКМ, диффузия осуществляется в направлении от большего парциального давления газа к меньшему; 4) содержания гемоглобина в эритроцитах и скорости капиллярного кровотока [91, 171]. Нами анализировались средние значения показателя диффузионной способности легких (DLCOSB), в процентах от должных значений, альвеолярный объем – количество воздуха, попадающего в альвеолы каждую минуту, а так же, KCO – коэффициент переноса монооксида углерода.
Оценка надсегментарных вегетативных нарушений методом оценки вариабельности ритма сердца у больных рассеянным склерозом
Для оценки надсегментарных вегетативных нарушений методом исследования вариабельности ритма сердца случайным образом были отобраны 46 пациентов с РС, группу контроля составили 24 здоровых добровольца, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. Медиана возраста обследованных больных РС составила 30,5 лет [25 - 27, 41], средний балл по расширенной шкале инвалидизации EDSS – 2,5 балла [2, 3, 5] и длительность заболевания – 3,5 лет [2, 10]. Ремитирующий тип течения РС был зарегистрирован у 41 пациента и вторично-прогрессирующий - у 5.
У большинства пациентов (n=18, 39%) преобладал 5-й тип РКГ, который характеризуется окончательным переходом регуляции сердечного ритма на гуморальный уровень медленного реагирования (Рисунок 7). При данном типе РКГ все показатели колебаний межсистолических интервалов имеют низкие значения, а соотношение факторов регуляции сердечного ритма: VLF% LF% HF%. У группы контроля преобладал 2 (n=12, 50%) и 1-й (n=6, 25%) типы ритмокардиограммы.
Далее была проведена оценка временных и спектральных коэффициентов ВРС. Методы временного анализа ВРС заключаются в измерении продолжительности последовательных интервалов R-R между нормальными синусовыми кардиоциклами с вычислением различных коэффициентов. У пациентов с РС был выявлен высокий разброс минимальных и максимальных значений интервалов R-R, но различия с группой контроля не достигали статистически значимых (p 0,05). Коэффициент SDNN, отражающий общую вариабельность ритма сердца, а также RMSSD и pNN50, которые определяются преимущественным влиянием парасимпатического отдела ВНС на сердечный ритм и являются отражением синусовой аритмии, связанной с дыханием, были также снижены у пациентов, но без статистически значимой разницы (p 0,05) при сравнении с группой контроля (Таблица 8).
Функция вегетативных структур на стволовом уровне была оценена при помощи спектрального анализа ВРС [104]. Структура спектра состоит из трех основных компонентов, характеризующих симпатические парасимпатические и центральные влияния на сердечный ритм (LF, HF и VLF). В состоянии покоя частотный спектр ВРС у пациентов с РС характеризовался адекватной работой симпатических (LF) и парасимпатических (HF) стволовых центров. О некотором дисбалансе ВНС можно судить, основываясь на статистически значимое снижение интегрального коэффициента вариации CV (%) у больных и тенденции к более высоким значениям HF, и, следовательно, наличию склонности к ваготонии у больных РС.
При проведении активной ортостатической пробы (АОП) была оценена в большей степени адекватность функционирования симпатического отдела ВНС, так как именно он отвечает за обеспечение вегетативной деятельности в условиях дополнительной нагрузки на организм [25]. После физической нагрузки в норме активируется симпатический отдел ВНС и меняется процентное соотношение структуры спектра с преобладанием низкочастотной составляющей (Low Frequency – LF), характеризующей тонус симпатического отдела ВНС. Процент низкочастотных колебаний LF (%) в структуре спектра у больных РС в покое составил 27,5 [22, 34], после активной ортостатической пробы – 28,3 [20, 37], в контрольной группе 33,8 [25, 43] и 39,5 [26, 44] соответственно (p 0,05). Следовательно, абсолютный вклад стволовых вегетативных центров в нагрузочную регуляцию у больных РС характеризуется отсутствием адекватной активации симпатического отдела ВНС в ответ на нагрузочный тест (Рисунок 8). Соотношение LF/HF после активной ортостатической пробы характеризовалось заметным снижением в группе больных РС (Таблица 9).
Анализ зависимости временных и спектральных показателей ВРС от длительности течения РС и степени инвалидизации (по шкале EDSS) выявил следующее. Класс РКГ по Д. Жемайтите имел прямую корреляционную зависимость средней силы (R=0,67, p 0,05) с длительностью течения РС. Общая мощность спектра (TP) показала обратную корреляцию средней силы (R=0,69, p 0,05) с длительностью течения заболевания.
Тяжесть заболевания по шкале EDSS имела сильную обратную корреляцию (R=0,76, p 0,05) со спектральными показателями, характеризующими общую мощность спектра (TP) и вагусную активность (HF).
С практической точки зрения данные результаты имеют большое значение, так как, во-первых, при снижении вариабельности сердечного ритма ухудшается качество регуляторных механизмов с нарушениями адаптации. У пациентов с РС в зависимости от длительности и тяжести течения заболевания будут наблюдаться различные степени дезадаптации, ухудшающие прогноз в долгосрочной перспективе. Во-вторых, недостаточность парасимпатического отдела ВНС может быть причиной снижения «антиаритмической защиты» у пациентов с РС и, как следствие, вместе с увеличением степени инвалидизации больных и длительности заболевания может возрастать риск сердечно-сосудистых осложнений [2, 113, 182, 183].
В-третьих, данные ВРС можно использовать для оценки прогноза заболевания и на ранних этапах стратифицировать повышенный кардиогенный риск у пациентов с РС.
Нарастание вегетативных нарушений вместе с прогрессированием заболевания рассмотрим на клиническом примере.
Пациентка В., 1986 года рождения, история болезни №116792, находилась на стационарном лечении в неврологическом отделении РКБ им. Г.Г. Куватова с 18.11.15 г. с жалобами на покачивание при ходьбе, головокружение, слабость в ногах, нарушение мочеиспускания, чувствительные нарушения в ногах в виде онемения.
С октября 2015 года пациентку беспокоит чувство нехватки воздуха, одышка, сопровождающиеся сердцебиением и тревогой.
Анамнез заболевания: в 9 лет после бани «потеряла сознание» (обморок длился несколько секунд). С 13 лет эпизоды «онемения» (снижения чувствительности) половины тела, которые проходили через несколько суток без лечения, к врачам не обращалась. В 22 года развился обморок при виде крови (сдавала анализы). С января 2013 года слабость в нижних конечностях, снижение остроты зрения, шаткость. Симптомы постепенно нарастали, лечение по месту жительства без эффекта. С февраля 2013 года после перенесенной ОРВИ симптомы усилились (не могла ходить). Направлена на обследование в поликлинику РКБ им. Г.Г. Куватова, где 21.02.2013 г. проведено МРТ головного мозга: множественные очаги округлой формы, гиперинтенсивные на T2W изображениях, расположенные в веществе мозга супратенториально, парасагиттально, перивентрикулярно, проекции задних отделов внутренней капсулы с обеих сторон и инфратенториально (в стволе, средних и нижних ножках мозжечка, в полушариях мозжечка), размерами 2-13 мм. Очаги демиелинизации в верхнем шейном отделе спинного мозга С2 - С3.
В феврале-марте 2013 г. получила лечение в отделении неврологии РКБ им. Г.Г. Куватова с диагнозом: рассеянный склероз, ремиттирующее течение. С января 2014 года получает ПИТРС – интерферон бета1В 9,6 млн МЕ п/к через день. Отмечаются побочные эффекты в виде местных реакций и гриппоподобного синдрома (принимает за 20 мин до и после инъекции парацетамол 500 мг). С сентября 2014 года передвигается с опорой на трость (EDSS 6 баллов). Заболевание прогрессирует.
Анамнез жизни: родом из Республики Башкортостан, 4-й ребенок в семье. Замужем, 1 ребенок (2008 г.р.). Образование полное среднее. Работала в пекарне (горячий цех) глазировщицей до 2005 г. Аллергические реакции, гепатиты, сахарный диабет, туберкулез, венерические заболевания отрицает. Не курит, алкоголем не злоупотребляет. Наследственность по рассеянному склерозу не отягощена.
Влияние препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на состояние вегетативной нервной и респираторной систем у пациентов с рассеянным склерозом
В III и IV-й главах проведен анализ состояния вегетативной нервной системы и респираторной систем у пациентов с РС, который показал корреляции между степенью выраженности их нарушений и длительностью, тяжести течения РС и ряда других факторов. Пациенты с рассеянным склерозом с момента подтверждения диагноза получают терапию препаратами, изменяющими течение РС, поэтому представленные нарушения не могут быть рассмотрены без учета влияния на них патогенетической терапии. К ПИТРС относятся препараты первой линии: интерфероны бета (интерферон бета–1b, интерферон бета–1а) и глатирамера ацетат (ГА), второй линии – финголимод. На 1 апреля 2016 г. в РЦРС наблюдаются 1814 пациентов с достоверным диагнозом РС. Из них 667 (37%) получают ГА, 703 (39%) - интерфероны и 11 (0,6%) -финголимод.
Распределение пациентов по получаемой терапии ПИТРС в нашей выборке больных РС представлено на рисунке 14. Глатирамера ацетат использовали 33 пациента, интерфероны – 34, финголимод – 11, не получали терапию - 40 больных. Для определения взаимосвязи между вегетативной дисфункцией и ПИТРС пациенты были поделены на 4 группы в той же последовательности, как показано на рисунке 14.
Основным недостатком иммуномодуляторов первого ряда является инъекционное введение и определенный спектр нежелательных явлений (НЯ), в том числе связанных с вегетативной дисфункцией. Наиболее значимым НЯ, возникающим при применении интерферонов, является гриппоподобный синдром с повышением температуры, головными и мышечными болями, а у ГА - системные постинъекционные реакции, проявляющиеся в виде гипервентиляционного синдрома. В нашей выборке у пациентов, получающих ПИТРС 1 линии, из побочных эффектов у 47 (70%) фиксировались местные реакции, гриппоподобный синдром - у 15 (22%), головные боли - у 7 (10%) и у 8 (24%) больных, получающих ГА, выявлен гипервентиляционный синдром.
Финголимод является иммуномодулятором 2 ряда и первым таблетированным препаратом для лечения РС, зарегистрированным в РФ (2010 г.). Наиболее частыми нежелательными явлениями при использовании финголимода являются назофарингит, головная боль, диспноэ, диарея, тошнота, брадикардия и лимфопения.
В РЦРС наблюдаются 11 пациентов c ремитирующим рассеянным склерозом, 9 женщин и 2 мужчин, получающих терапию препаратом финголимод. Средний возраст пациентов – 34,2±1,3 года, длительность заболевания до начала терапии – 6,2±3,7 лет. Среднегодовая частота обострений за 2 последних года до начала лечения – 2,73±1,01 в год. До лечения финголимодом пациенты получали ПИТРС первого поколения: глатирамера ацетат (8 пациентов), интерфероны-бета-1а (2 пациента), интерфероны-бета-1б (1 пациент). Финголимод назначался в дозе 1 капсула внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. До назначения первой дозы препарата все пациенты прошли обязательные обследования в виде стандартного неврологического осмотра с применением шкалы EDSS (средний балл EDSS 3,7±0,9), общего анализа крови и мочи, а также иммунологическое исследование крови на вирус Varicella zoster, ВИЧ, гепатиты, сифилис и рентгенографию органов грудной клетки для исключения рисков развития инфекционных осложнений. Обязательным условием для включения было указание в анамнезе на перенесенную ветряную оспу и наличие в крови антител класса IgG к вирусу Varicella zoster [61]. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии (замедление синусового ритма с ЧСС менее 60/мин вследствие пониженного автоматизма синусового узла) до приема первой дозы каждому пациенту в обязательном порядке было проведено ХМЭКГ с последующей консультацией кардиолога для минимизации кардиологических рисков в период начала терапии [185]. Первые 6 часов после приема первой дозы препарата пациенты находились под наблюдением невролога РЦРС с интервалом в 3 часа пациентам проводили ЭКГ, каждый час измеряли уровень АД и ЧСС.
В ходе визитов через 6 и 12 месяцев проводилась регистрация частоты обострений, оценка по шкале EDSS, а также выраженности побочных реакций. Исследовался развернутый общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, глюкоза), анализ мочи. С учетом повышения риска развития макулярного отека в ходе лечения офтальмологом осуществлялись осмотр глазного дна и оценка остроты зрения. Инструментальные методы исследования включали ЭКГ, комплексное исследование функции внешнего дыхания, вариабельность ритмов сердца и кардиоинтервалография.
Прием первой дозы препарата пациентов осуществлялся в условиях РЦРС под наблюдением невролога. ЧСС, АД и НЯ контролировались каждый час в течение первых 6 часов после приема первой дозы препарата. За период мониторинга пациенты жалоб не предъявляли. Была отмечена тенденция к небольшому снижению ЧСС, но статистически значимых результатов не получено. До приема препарата средняя ЧСС была 77,5±5,5 в минуту, через 6 часов – 65,6±4,7 в минуту. Дальнейшего наблюдения в РЦРС после первых 6 часов пациентам не потребовалось, так как вышеназванные НЯ разрешились в течение этого времени.
Ни у одного из наблюдаемых нами больных обострений за время лечения препаратом не зарегистрировано, при этом показатель EDSS у большинства пациентов сохранился на исходном уровне. У 2 пациентов с РС отмечалась положительная динамика в виде уменьшения степени инвалидизации по шкале EDSS на 1 балл. НЯ через 6 и 12 месяцев наблюдения зарегистрированы у 3 (27%) больных. Самыми частыми из них были: лимфопения, одышка, головная боль, астения, запоры. За период наблюдения стойкое снижение количества лимфоцитов в периферической крови на 37 - 72% от исходных показателей выявлено у 5 (45%) больных. Биохимические показатели крови у всех пациентов были в пределах нормы. При исследовании глазного дна, как в дебюте терапии, так и спустя 3, 6 и 12 месяцев, макулярного отека не наблюдалось ни у одного из наблюдаемых.
Два пациента прекратили лечение препаратом финголимод, описание данных случаев представлено ниже.
Больная Н. 31 год. Дебют заболевания в августе 2004 г. с центрального монопареза правой нижней конечности. На МРТ головного и спинного мозга 20.10.2004 г. выявлены очаги демиелинизации в головном мозге, оральном отделе моста, шейном и нижнепоясничном отделах спинного мозга. Второе обострение в мае 2005 г. - правосторонний гемипарез. С 2005 г. пациентка принимала интерферон бета 1В в дозе 9,6 млн МЕ п/к через день. На фоне лечения наблюдались обострения – 1 раз в год. Учитывая побочные явления в виде периодического повышения температуры тела после инъекций, покраснение мест инъекций, с апреля 2008 года пациентка переведена на глатирамера ацетат. На фоне приема ГА отмечались обострения 1 раз в год, требовавшие назначение пульс-терапии метилпреднизолоном. С 2010 года у пациентки регистрировалось по 2 обострения в год. Учитывая частые тяжелые обострения, появление новых активных очагов на МРТ в 2012 и 2013 годах, пациентке был назначен препарат финголимод.
Прием первой дозы препарата состоялся 30.12.2013 года, клинически значимых осложнений по данным холтеровского мониторирования (ХМЭКГ) и суточного мониторирования артериального давления (СМАД) на амбулаторном этапе не было выявлено. ХМ — основной ритм синусовый. ЧСС на протяжении суток — 62—88 в минуту.
Прием первой дозы перенесла удовлетворительно. Показатели клинического и биохимического анализов крови были в норме, EDSS 5 баллов. Через 6 месяцев — самочувствие удовлетворительное, пропусков приема препарата не было. В клиническом анализе крови лейкоциты -3200/мкл, лимфоциты - 22%. На спирографии и ЭКГ патологии не зарегистрировано. У пациентки выявлена умеренная депрессия (17 баллов по шкале депрессии Бека, по шкале MADRs больше 9 баллов). Таким образом, степень депрессивных проявлений за 11 месяцев не изменилась, тем не менее, от дальнейшего лечения препаратом пациентка отказалась. Учитывая недостаточное количество случаев наблюдений пациентов с депрессивными реакциями, получающих ПИТРС 2 линии, необходимо дальнейшее изучение данной проблемы.