Введение к работе
Актуальность темы. Химия карборанов является одним из перспективных направлений элементоорганической химии, что обусловлено многообразием теоретических направлений, связанных с уникальным строением карборановых полиэдров и их влиянием на свойства связанных с ними функциональных групп. Производные икосаэдрических клозо-карборанов используются при создании новых термостойких полимерных материалов, органических полупроводников, эффективных металлокомплексных катализаторов и ионных жидкостей.
Карбораны являются основой фармацевтических препаратов широкого спектра действия. В частности, высокое содержание бора позволяет создавать на основе карборанов эффективные агенты для борнейтронозахватной терапии (БНЗТ) рака.
В случае БНЗТ основная проблема заключается в направленной доставке изотопа бора в опухолевые клетки, для этого необходим нетоксичный носитель, желательно, участвующий в естественном метаболизме. В качестве такого носителя могут быть использованы азотсодержащие гетероциклы, поскольку они являются основой множества физиологически важных веществ, включая аминокислоты, переносчики кислорода и азотистые основания ДНК, которые наиболее интенсивно поглощаются быстро растущими раковыми клетками. Кроме того, основой большинства используемых и создаваемых лекарственных средств также являются азотсодержащие гетероциклы.
Одним из перспективных методов получения разнообразных пятичленных азотсодержащих гетероциклов являются реакции 1,3-диполярного [2+3]цикло-присоединения. Наиболее удобным 1,3-диполем является азидная группа, поскольку она практически не дает побочных продуктов, устойчива к действию воды и кислорода, а полученные пятичленные гетероциклы обладают широким спектром биологической активности и чрезвычайно устойчивы к метаболическим превращениям. В ряду икосаэдрических карборанов реакции циклоприсоединения подробно не изучены.
Таким образом, разработка новых функциональных производных карборанов и направленный синтез на их основе гетероциклических структур являются актуальной задачей. Важным также является введение карборанового полиэдра в природные азотсодержащие макрогетероциклы, обеспечивающие целенаправленную доставку карборанов в опухолевые ткани.
Целью настоящей работы является разработка препаративных методов получения труднодоступных азотсодержащих гетероциклических производных о- и м-карборанов, в которых гетероцикл непосредственно связан с карборановым полиэдром или отделен от него одним метиленовым спейсером, а также получение гидролитически устойчивых борированных порфиринов в качестве потенциальных препаратов для фотодинамической и борнейтронозахватной терапии рака.
Научная новизна и практическая значимость работы. В результате проделанной работы синтезирован широкий спектр карборановых азотсодержащих гетероциклов и показано наличие в их ряду биологически активных соединений.
В качестве эффективных синтонов для получения карборановых азотсодержащих гетероциклов были синтезированы ранее неизвестные 1-азидометил-о-карборан, 1,2-бис(азидометил)-о- и 1,7-бис(азидометил)-м-карбораны, полученные при взаимодействии соответствующих карборанилметилтрифлатов с азидом натрия.
Установлено, что синтезированные карборановые азиды легко вступают в реакцию 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения с терминальными и интернальными алкинами с образованием новых 1,2,3-триазолилметил-о- и -м-карборанов. Показано, что эффективным катализатором этого процесса является моногидрат ацетата меди(II). Катализаторы на основе солей меди(I) показывают низкую каталитическую активность.
Исходя из карборанкарбоновых и карборанилуксусных кислот, впервые были синтезированы карборановые тетразолы, содержащие гетероциклический фрагмент как при атоме углерода, так и при атоме бора полиэдра. Полученные соединения являются ключевыми в синтезе борированных 1,3,4-оксадиазолов и 1,2,4-триазолов.
На основе 5-(4'-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина получены синтоны, способные вступать в реакцию 1,3-диполярного [2+3]циклоприсоединения с 1-азидометил-о-карбораном, в результате чего получены борированные порфирины, содержащие триазольный или триазолиновый циклы. Впервые показана возможность синтеза карборанилпорфиринов по реакциям сульфа-, аза-, и окса-присоединения по Михаэлю карборановых нуклеофилов с 5-(4'-малеимидофенил)-10,15,20-трифенилпорфирином.
Личный вклад исследователя состоит в участии в постановке целей и задач исследования, непосредственном проведении синтеза всех описанных соединений, анализе и обсуждении полученных результатов.
Апробация работы и публикации. Основное содержание работы изложено в 5 статьях в рецензируемых российских и иностранных журналах и тезисах 5 докладов, представленных на Всероссийской конференции “Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений” (Россия, Москва, 2009), XIII Международной научно-технической конференции “Наукоемкие химические технологии-2010” (Россия, Иваново, 2010), XI Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов, ICPC-11 (Украина, Одесса, 2011), Всероссийской научной конференции с международным участием “Успехи синтеза и комплексообразования”, (Россия, Москва, 2011).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 257 источников. Работа изложена на 181 странице, содержит 5 таблиц, 22 рисунка и 140 схем.
