Введение к работе
Актуальность проблемы
Медикаментозные средства для лечения гнойных и ожоговых ран занимают важное место в повседневной хирургической практике. Основными требованиями, предъявляемыми к лекарственным средствам (ЛС) при лечении гнойных и ожоговых ран мягких тканей, являются их высокая антиоксидантная, репаративная, противовоспалительная, антибактериальная активность при минимальной токсичности и гипоаллергенности.
Одной из перспективных отечественных фармацевтических субстанций, отвечающей этому комплексу требований, является ксимедон (1-(р-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин).
Системное действие, главным образом, как репаранта, препарата ксимедона в таблетированной форме надежно доказано в широкой практике (Измайлов С.Г. и др., 2001-2011). В работах казанской школы клиническими исследованиями показано, что противовоспалительное и репаративное действие при приёме внутрь обусловлено в значительной степени антиоксидантними свойствами ксимедона. Антиоксидантная активность ксимедона объясняется индуцированием активности микросомальных оксидаз печени человека, что в свою очередь способствует профилактике и лечению острых и хронических интоксикаций, стрептококковой ангины, гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, вирусным гепатитом С, рожи на фоне базисной терапии (Погорельцев В.И. и др., 2005 г).
Антиоксидантная активность ксимедона и фармакологические эффекты, сопряженные с ней, в других лекарственных формах, предполагающих местное действие, практически не изучены. Во-первых, это связано с отсутствием мягких и других лекарственных форм ксимедона наружного применения на фармацевтическом рынке. Во-вторых, высокие гидрофильность и растворимость ксимедона в воде (~400 г/л) создают объективные трудности для обеспечения необходимой осмотической активности при его проницаемости через липофильные участки раневой ткани из наружных ЛС.
Одним из путей снижения растворимости и гидрофильности ксимедона является связывание его в комплексы с компонентами мягких лекарственных форм (ЛФ), например, водорастворимыми полимерами. В связи с вышеизложенным, разработка новых эффективных мягких ЛФ ксимедона с
водорастворимыми полимерами, обеспчивающими оптимальную осмотическую активность, является актуальной задачей.
Целью исследования является изучение физико-химических и фармакологических свойств ксимедона в полиэлектролитной среде и разработка норм качества новых гелей и мазей на этой основе.
Задачами исследования являются
-
Исследование кислотно-основных свойств ксимедона в водных средах в интервале рН от 1 до 12.
-
Изучение свойств и механизма образования полиэлектролитньгх комплексов, образованных ксимедоном и водорастворимым полимером полиакриловой кислотой.
-
Разработка составов гелей и мазей для лечения гнойных и ожоговых ран. Оценка эффективности лечения мазями и гелями в эксперименте на животных.
-
Изучение осмотической активности и кинетики выведения ксимедона из гидрофильных гелей.
-
Исследование влияния ксимедона и его электролитных комплексов как активаторов ферментов каталазы и супероксиддисмутазы на антиоксидантную активность системы.
-
Разработка экспресс-анализа деструкции ксимедона и его комплексов с полиэлектролитами в раневом отделяемом.
-
Разработка методов анализа и норм качества нового противоожогового геля.
Научная новизна
Установлено существование равновесных форм протонированного и не ионизованного ксимедона при различных рН и рассчитана рКа (рКвн+) для сопряжённой кислоты ксимедона. Предложен экспресс-анализ изменения структуры ксимедона в раневом отделяемом после нанесения ЛС на открытую ожоговую рану.
Предложен механизм комплексообразования ксимедона с редко-сшитой полиакриловой кислотой по типу ассоциации биополимеров с лигандами. Рассчитана константа ассоциации (Ка = 550 л/моль), подтверждающая сильное связывание ксимедона с неионизованными карбоксильными группами.
Обосновано пролонгированное действие ксимедон-содержащих гелей по данным осмотической активности.
Впервые показано, что ксимедон является активатором ферментов каталазы и супероксиддисмутазы (СОД), ингибированных продуктами воспаления, что приводит к повышению антиоксидантной активности ферментов.
Разработаны составы и нормы качества противоожогового геля "Левоксим", подтверждено повышение репаративного и противовоспалительного действия по сравнению с традиционными ЛС (мази метилурацила и левомеколя) в эксперименте на животных.
Практическая значимость степень внедрения результатов в практику
Результаты экспериментальных исследований использованы при подготовке нормативной документации на гель "Левоксим". Разработан проект фармакопейной статьи предприятия ЗАО «Интелфарм».
Материалы исследований рекомендованы для использования в научной работе и учебном процессе на кафедрах «Фармацевтической химии и фармакогнозии» и «Управления экономикой фармации и фармацевтической технологии».
На защиту выносятся положення, сформулированные в выводах и научной новизне.
Апробация работы Результаты работы были представлены на VHI Научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2009); IX Юбилейной научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2010); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); 16-ой Нижегородской сессии молодых ученых (естественные науки), «Красный плес» (Нижний Новгород, 2011).
По результатам исследований получен патент, опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций.
Структура и объем диссертации
