Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время катаракта остается главной причиной приобретенной слепоты в мире и, несмотря на успехи ее устранения с помощью хирургических методов, приоритетным направлением в предупреждении катаракты является использование лекарственных и лечебно-профилактических средств.
На современном фармацевтическом рынке существует ряд лекарственных препаратов которые в своем составе содержат метаболические действующие компоненты (Соколова, 2008). Однако большинство антикатарактальных препаратов являются однокомпонентными непролонгированными, и это противоречит современным подходам к проведению комбинированной фармакотерапии заболеваний. Современные подходы предполагают сочетание нескольких лекарственных веществ в одной лекарственной форме с целью оптимизации терапии многофакторных патологий, к которым относится катаракта, а так же возможной синергичности фармакологического эффекта.
В настоящем ассортименте лекарственных средств практически полностью отсутствуют антикатарактальные препараты пролонгированного действия, что вызывает необходимость многократного применения уже существующих лекарственных препаратов, что удлиняет курс лечения, а также не решает проблем, связанных с низкой биодоступностью глазных капель. Исходя из этого, разработка конкурентоспособных многокомпонентных препаратов пролонгированного действия для предупреждения и лечения катаракты является задачей своевременной и актуальной, а низкую био доступность глазных капель возможно изменить введением в состав полимеров-загустителей, что позволит увеличить длительность контакта со слизистой глаза и обеспечить равномерное высвобождение активных компонентов (Sultana, 2006).
Достижениями современной науки показана возможность и эффективность применения в качестве антикатарактальных веществ, проявляющих антиоксидантную активность (Лумпова, 2007). К таким веществам относятся глутатион восстановленный (глутатион, GSH), карнозин и таурин, которые были предложены в качестве действующих компонентов разрабатываемого препарата.
Глутатион обладает широкой терапевтической активностью, высокой антиоксидантной способностью и обеспечивает увеличение прозрачности хрусталика, подверженного катарактогенезу (Zhang, 2008). Поддерживать глутатион в терапевтически активной восстановленной форме способен дипептид карнозин, который обладает собственным антикатарактальным эффектом (Болдырев, 2007). Применение третьего активного компонента - сульфоаминокислоты таурина - обусловлено его благотворным влиянием на метаболический обмен в тканях глаза.
Такое сочетание действующих компонентов позволит реализовать многофакторную терапию катаракты и, по возможности, добиться синергичности фармакологического эффекта, а также расширить ассортимент антикатарактальных препаратов, представленных на российском фармацевтическом рынке.
Однако обеспечение и контроль качества такого многокомпонентного препарата осложняется тем, что в состав входят вещества аминокислотной природы, имеющие схожее химическое строение и химические свойства. Таким образом, разработка методов контроля качества новых пролонгированных глазных капель с глутатионом, карнозином и таурином является актуальной задачей современной фармацевтической науки и практики.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методов контроля качества новых пролонгированных глазных капель с глутатионом, карнозином и таурином.
Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:
Выбрать и обосновать действующие компоненты разрабатываемого препарата, учитывая их химические, физико-химические и фармакологические свойства.
Выбрать и обосновать использование вспомогательных веществ, разработать состав пролонгированного препарата.
Разработать технологический процесс производства глазных капель с учетом особенностей физико-химических свойств входящих в состав компонентов и требований GMP.
Разработать методы контроля качества пролонгированных глазных капель с глутатионом восстановленным, карнозином и таурином.
Провести валидацию разработанной методики качественного и количественного определения глутатиона восстановлено, карнозина и таурина в препарате.
Разработать нормы качества для многокомпонентных пролонгированных глазных капель и составить проекты нормативной документации.
7. Провести исследование токсичности и специфической фармакологической
активности разработанных глазных капель.
Научная новизна исследования. Теоретически обоснована возможность и актуальность разработки многокомпонентного пролонгированного антикатарактального препарата с глутатионом восстановленным, карнозином и таурином.
Впервые проведено исследование и оптимизация технологических свойств вспомогательных веществ, применяемых в качестве загустителей глазных капель. Установлены режимы микродиспергирования и тип деформирующих воздействий, позволяющие оптимизировать технологические характеристики гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).
Впервые исследовано влияние процесса микродиспергирования ГЭЦ и ГПМЦ на физико-химические показатели их растворов. Выявлена способность процесса микродиспергирования увеличивать кинематическую вязкость растворов указанных полимеров.
Впервые исследована зависимость кинетических характеристик процесса высвобождения глутатиона из модельных смесей глазных капель от типа, концентрации и режима механообработки полимера-загустителя.
Впервые разработан технологический процесс производства препарата, учитывающий особенности входящих в состав компонентов. Предложена технологическая и аппаратурная схемы процесса производства препарата, в соответствии с требованиями GMP.
Впервые разработаны методы контроля качества пролонгированных глазных капель, содержащих глутатион восстановленный, карнозин и таурин с целью оценки правильности разработанной технологии, определения норм качества препарата и исследования его стабильности в процессе производства и хранения, установления сроков годности.
Впервые изучена токсичность и антикатарактальная активность глазных капель «Таурикам». Экспериментально показана их терапевтическая активность и отсутствие токсического действия.
Новизна основного фрагмента исследования подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение № 2404768 «Глазные капли».
Практическая значимость работы. Разработана технология многокомпонентных пролонгированных антикатарактальных глазных капель, содержащих глутатион восстановленный, карнозин и таурин. Проведена наработка препарата в условиях производства на предприятии ЗАО «Аквион» (акт внедрения предложения от 15.09.2011). Разработан лабораторный регламент и проект ФСП «Таурикам, глазные капли». Разработанные методики включены в учебный процесс кафедры фармацевтической химии
и фармакогнозии (акт внедрения № У-4101 от 11.10.2011г.), кафедры фармацевтической технологии, управления и экономики здравоохранения (акт внедрения № У-4100 от 11.10.2011г.) ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», кафедры фармацевтической технологии (акт внедрения № 202/1 от 02.11.2011г.), кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии (акт внедрения № 202/2 от 02.11.2011г.) ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет».
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» в рамках научного направления «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений». Номер государственной регистрации темы диссертационного исследования 01201178461.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались на Международной научно-практической конференции «Ботанические сады в 21 веке: сохранение биоразнообразия, стратегия развития и инновационные решения» (г. Белгород, 2009), Всероссийской школе-семинаре «Современные наукоемкие лечебные и фармацевтические технологии для офтальмологии для молодых ученых» (г. Белгород, 2009), Международной научно-практической конференции «Фитодизайн в современных условиях» (г. Белгород, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (г. Владикавказ, 2010), научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной фармации и фармацевтического образования» (г. Белгород, 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (г.Курск, 2011), 6-ой международной конференции Nordic Separation Science Society (Латвия, г. Рига, 2011).
Основные положения, выносимые на защиту:
результаты разработки и обоснования состава многокомпонентных пролонгированных глазных капель с глутатионом восстановленным, карнозином и таурином;
результаты исследования и оптимизации технологических свойств гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы;
результаты исследования влияния процесса микроструктурирования полимеров на физико-химические показатели их растворов и кинетику процесса высвобождения глутатиона восстановленного;
результаты разработки технологического процесса производства глазных капель с учетом физико-химических особенностей входящих в состав компонентов и требований GMP;
методики контроля качества разработанных пролонгированных глазных капель с глутатионом, карнозином и таурином;
результаты валидации методики качественного и количественного определения глутатиона восстановленного, карнозина и таурина в модельных смесях глазных капель;
нормы качества разработанных глазных капель.
Публикации по работе. По материалам диссертационного исследования опубликовано 16 научных работ, из них 1 патент Российской Федерации, 5 в изданиях, рекомендованных перечнем ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 172 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков, 30 таблиц, состоит из введения, 5 глав, общих выводов, списка литературы, включающего 161 источник, в т.ч. 107 работ зарубежных авторов, приложения.
