Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 1,7,7-триметилбицикло\NU2.2.1\NWгептил-2-ового эфира 3-метил-2-нитроксибутановой кислоты Лавров Сергей Александрович

$Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 1,7,7-триметилбицикло\NU2.2.1\NWгептил-2-ового эфира 3-метил-2-нитроксибутановой кислоты$

$Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 1,7,7-триметилбицикло\NU2.2.1\NWгептил-2-ового эфира 3-метил-2-нитроксибутановой кислоты$ $Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 1,7,7-триметилбицикло\NU2.2.1\NWгептил-2-ового эфира 3-метил-2-нитроксибутановой кислоты$ $Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 1,7,7-триметилбицикло\NU2.2.1\NWгептил-2-ового эфира 3-метил-2-нитроксибутановой кислоты$ $Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 1,7,7-триметилбицикло\NU2.2.1\NWгептил-2-ового эфира 3-метил-2-нитроксибутановой кислоты$ $Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 1,7,7-триметилбицикло\NU2.2.1\NWгептил-2-ового эфира 3-метил-2-нитроксибутановой кислоты$

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Лавров Сергей Александрович. Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 1,7,7-триметилбицикло\NU2.2.1\NWгептил-2-ового эфира 3-метил-2-нитроксибутановой кислоты : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Лавров Сергей Александрович; [Место защиты: ГОУВПО "Курский государственный медицинский университет"].- Курск, 2004.- 152 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время в экономически развитых странах мира отмечается резкий рост уровня сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых ведущее место занимает ишемическая болезнь сердца, являющаяся основной причиной смертности и инвалидности трудоспособного населения.

К настоящему времени известны следующие пути фармакотерапии регионарной ишемии миокарда на фоне анальгезии:

- один из них, применявшийся еще земскими врачами, был направлен на
повышение сократимости миокарда при строгом ограничении двигательной
активности тела (сердечные гликозиды, ксантины, камфора и др.). Однако,
препараты камфоры, обладая необходимым аналептическим, диуретическим,
кардиотоническим, детоксицирующим, дезодорирующим и отхаркивающим
действиями, к сожалению, значительно повышают пред- и постнагрузки на
миокард.

- в современной кардиофармакологии в качестве базовых препаратов
используются органические нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты
ионов кальция и др. средства, снижающие пред- и постнагрузки на миокард.
Однако, и эти средства далеко не всегда эффективны, из-за негативных реакций
на их применение.

Оценивая клинический и экспериментальный материал по этиологии, патогенезу и фармакотерапии ИБС, необходимо отметить, что устранение негативных свойств нитратов и камфоры, при сохранении их неоспоримых фармакотерапевтических достоинств, возможно осуществлять путем создания новых лекарственных соединений необходимых для профилактики осложнений и лечения больных с ИБС, вынужденных длительное время соблюдать постельный режим.

ЮС НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА

Диссертационное исследование Лаврова С.А. выполнено по плану НИР Курского государственного медицинского университета (№ государственной регистрации 01. 2.00 107781.), входит в комплексную программу Центрально-Черноземного научного центра РАМН.

Цель исследования - провести направленный синтез биологически активного- соединения, содержащего функционально значимые фрагменты нитроглицерина, и- камфоры, обладающего низкой' токсичностью и фармакотерапевтическими достоинствами этих лекарственных средств.

Задачи исследования:

1. Разработать методику синтеза биологически активного соединения,
обладающего фармакотерапевтическими достоинствами нитроглицерина и
камфоры.

Осуществить направленный синтез химического соединения, сочетающего в своей структуре функционально значимые фрагменты нитроглицерина, камфоры и а-гидроксиизовалсриановой кислоты.
Разработать методики выделения, очистки и идентификации синтезированного соединения, и подтвердить его химическое строение физико-химическими методами анализа.
Исследовать процесс гидролиза- соединения- в интервале рН, включающем значения этого показателя основных биологических жидкостей организма человека (слюна, желудочный сок, среда различных отделов кишечника и т.д.) в диапазоне температур от 20 С до 100 С, а также изучить его кинетику.

5. Разработать методики количественного определения-
синтезированного соединения в растворах.

6. Исследовать биологическую активность синтезированного вещества
(острую токсичность и специфическую активность).

7. Изучить стабильность соединения при различных условиях хранения.
Научная новизна. Впервые осуществлен направленный синтез

соединения - 1,7,7 - триметилбицикло [2.2.1] гептил-2-ового эфира З-метил-2-

нитроксибутановой кислоты. Разработаны методики выделения и очистки
соединения; структура его подтверждена физико-химическими методами
(инфракрасной спектроскопии, спектроскопии протонного- магнитного
резонанса). Изучены отдельные физико-химические свойства синтезированного
соединения; разработаны методики качественного и количественного
определения. Исследованы острая токсичность, кардиотропное действие,
антигипоксическая активность и влияние на процесс

метгемоглобинобразования синтезированного вещества. Определена стабильность полученного соединения в зависимости от условий хранения.

Научно-практическая значимость работы. Осуществлен направленный синтез соединения; сочетающего в своей структуре функционально значимые фрагменты нитроглицерина, камфоры и а-гидроксиизовалериановой кислоты. Получено химическое соединение - 1,7,7 -триметилбицикло- [2.2.1]-гептил-2-ового эфира З-метил-2-нитроксибутановой кислоты, обладающее низкой токсичностью, коронаролитической, антигипоксической активностью - и положительным влиянием, на показатели гемодинамики ишемизированного миокарда. Перспективны углубленные исследования синтезированного соединения для создания на его основе новых лекарственных средств.

Методики - исследования биологической активности используются в научной и учебной работе кафедры фармакологии Воронежской государственной медицинской академии (акт внедрения № 291 от 10.092003 г.). На кафедрах фармакологии с курсом ФТЛ ФПО, физической и коллоидной химии Курского государственного медицинского университета (акт внедрения № 226 от 10.10.2003 г. и акт внедрения № 225 от 10.10.2003 г.). На кафедре фармакологии Воронежской государственной медицинской академии внедрены методические указания для студентов по теме: «Органические нитраты - лекарственные средства для лечения ИБО> (акт внедрения № 289 от 10.09.2003 г.).

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Методика проведения синтеза полученного соединения.

2. Методики выделения и очистки целевого продукта синтеза.

3. Результаты, подтверждающие строение и физико-химические
характеристики синтезированного соединения.

4. Методики количественного определения синтезированного
соединения в растворах.

Результаты изучения биологической активности синтезированного соединения (острая токсичность, влияние на параметры гемодинамики организма в целом и отдельно взятого ишемизированного миокарда, коронаролитическая и антигипоксическая активности, метгемоглобинобразующее действие).
Результаты исследования стабильности полученного соединения под влиянием условий окружающей среды.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета (2001,2002,2003 г. г.), на межкафедральной научно-практической конференции кафедр фармакологии с курсом ФТЛ ФПО, фармакогнозии, фармацевтической химии, органической химии, бионеорганической химии, физической* и коллоидной, химии, XT БАВ Курского государственного медицинского университета (22.10.2003 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах,¹ состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), четырех глав собственных исследований, выводов, списка литературы, включающего 135 работ отечественных и 54 - иностранных авторов.

Работа иллюстрирована 21 таблицей и 8 рисунками.