Введение к работе
Актуальность проблемы Изыскание и внедрение в практическую медицину высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов является одной из важнейших задач здравоохранения. Результаты современных исследований по химии и биологическому действию хиназолоновых производных убедительно свидетельствуют о перспективности данного класса соединений, как фармакологически активных с широким спектром биологического действия.
Исходя из этого, основным научным направлением исследований данной диссертационной работы является поиск новых биологически активных соединений, содержащих хиназолоновый фрагмент, исследование их биологической активности, установление возможной зависимости между химическим строением и биологическим действием.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ПФА по проблеме N 24 РФ "Разработка путей совершенствования лекарственного обеспечения населения на основе внедрения новых методов прогнозирования лекарственного сырья, прогрессивных технологий и стандартизации лекарств и совершенствование хозяйственного механизма аптечных учреждений" (N государственной регистрации 01. 9. 10 018878).
Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования является создание 2, 3-дизамещенных 4(ЗН)-хиназолона; 1,2-дизаме-щенных 4(1Н)-хиназолинонов; 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинонов-4 и конденсированных хиназолоновых систем, изучение их физико-химических свойств, биологической активности и выявление закономерности "структура-биологическое действие".
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать взаимодействие амино- и гидразино-производ-ных 4(ЗН. 1Н)-хиназолинонов с 5-арил-2,З-дигидро-2,3-фурандиона-ми, установить структуру полученных соединений, исследовать их свойства;
-
Изучить влияние различных условий проведения реакции гидразинолиза l-R-2-тио-1.2, 3,4-тетрагидрохиназолинонов-4;
-
Разработать препаративные методики получения неизвестных ранее 1-Е-2-илиден(ацил)-4(1Н)-хиназолинонов, как потенциальных биологически активных соединений;
-
Синтезировать 1-(Н-морфолиноацетил)-2, 3-диа-рил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолиноны , изучить их биологическую активность;
-
Изучить физико-химические свойства синтезированных сое-
- г -
динений и установить их структуру с помощью УФ-, ИК-, ПМР-р масс-спектров ;
6. Осуществить фармакологический скрининг синтезированные соединений с целью установления связи между структурой и биологическим действием, выявить наиболее активные вещества, перспективные для внедрения в медицинскую практику.
Научная новизна исследований Расширены ряды 2-Е-3-(или-ден)амино-4(ЗН)-хиназолонов, ацилгидразидов N-R-антраниловых кислот с целью выявления закономерностей "структура-активность";
Изучено влияние различных условий проведения реакции гидра-зинолиза 1-R-2-tho-1.2.3,4-тетрагидрохиназолинонов-4, в результате чего с высоким выходом получены 1-Е-2-гидразино-4(1Н)-хина-золиноны;
Исследовано взаимодействие 2-алкил-3-амино-4(ЗН)-хиназоло-нов и 1-Е-2-гидразино-4(1Н)-хиназолинонов с 5-арил-2,3-дигид-ро-2,3-фурандионами, приводящее к образованию бензоилпирувоиль-ных производных 4(ЗН, 1Н)-хиназолона, проявивших высокую биологическую активность;
Разработаны препаративные методики получения неизвестных ранее 1-Р-2-илиден(ацил)-4(1Н)-хиназолинонов, проявивших высокую антистафилококковую активность;
Осуществлен целенаправленный синтез 1-Ш-морфолиноаце-тил)-2,3-диарил-1, 2, 3,4-тетрагидрохиназолинонов с заданным противовоспалительным действием;
В процессе работы синтезировано 159 соединений, 100 из них получено впервые. У полученных соединений изучены физико-химические свойства, спектральные характеристики, индивидуальность вешеств доказана методом ТСХ на пластинках "Sllufol".
Осуществлен фармакологический скрининг 79 хиназолоновых производных, в результате которого выявлены вещества с сильно выраженным антимикробным, противовоспалительным, противосудорож-ным и анальгетическим действием. Установлены некоторые закономерности биологического действия от химической структуры.
Практическая значимость работы Представленные в работе экспериментальные и теоретические исследования по синтезу и биологической активности 4(ЗН,1Н)-хиназолнов; 1,2, 3, 4-тетрагидрохина-золинонов-4; конденсированных хиназолоновых систем, представляют практический интерес для поиска биологически активных веществ с анальгетическим, антиагрегационным. противомикробным. противосу-
дорожным и противовоспалительным действием.
Выявленные закономерности биологического действия от структуры соединений могут быть использованы для дальнейшего поиска биологически активных соединений в ряду хиназолоновых производных.
Для углубленных исследований с целью представления материалов в Фармакологический комитет предложены:
1. 2-Пропил-3-(2',4'-динитробензилиден)амино-4(ЗН)-хиназо-
линон, проявляющий противосудорожную и анальгетическую активнос
ти.
2. 2-Прошл-З-(4'-хлорбензоилпирувоил)амино-4(ЗН)-хиназо-
лон, проявляющий противомикробную активность.
3. 2-(5'-Нитрофурфурилиден)гидразино-4(1Н)-хиназолинон,
проявляющий противостафилококковую активность.
Разработана и утверждена научно-техническая документация на новые реактивы:
2-Гидразино-4(1Н)-хиназолинон (ТУ 6-09-40-5404-93);
2-Пропил-3-амино-4(ЗН)-хиназолинон (ТУ 6-09-40-5406-93), которые внесены в "Каталог химических реактивов" Государственного инженерного центра "Реактив".
Данные по фармакологической активности и выявленные закономерности связи "структура-действие", используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах некоторых медицинских и фармацевтических вузов России.
Апробация работы Основные положения работы докладывались и обсуждались на межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (г.Саратов, 1992 г.), на Первом Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г.Москва, 1992 г.), на научно-практической конференции, посвященной 50-летию Пятигорского фармацевтического института (г.Пятигорск, 1993 г.), на международной конференции "Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии" (Москва - Пермь, 1993 г. ). на научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Пермского фармацевтического института (г.Пермь, 1994 г. ).
Публикации Основные положения работы отражены в 7 статьях. 2 положительных решениях о выдаче авторских свидетельств, 5 тезисах докладов на Международных. Республиканских конференциях и Первом Российском Национальном конгрессе.
Объем и структура диссертации Диссертационная работа изло-
![Синтез и гипогликемическая активность некоторых моноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот [Электронный ресурс]](/i/i/4422/180873.png "Синтез и гипогликемическая активность некоторых моноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот [Электронный ресурс] Рудакова Галина Васильевна")
![Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений](/i/i/4597/277637.png "Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений Мокин Павел Александрович")
