Введение к работе
Актуальность работы. В XXI столетии сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности населения большинства развитых стран мира. К тому есть ряд причин, одной из которых является возникающие аритмии сердечной деятельности. Различные по патогенезу аритмии требуют расширения поиска соответствующих антиаритмических средств.
Перспективным классом соединений для поиска веществ с разнообразной биологической активностью, в том числе и антиаритмической активностью, являются ариламиды аминокарбоновых кислот и их производные. Их расширенный синтез и исследование биологической активности начались с открытия присущей им анестезирующей активности. Результатом исследований явилось внедрение в 1948 году в медицинскую практику местного анестетика ксилокаина (лидокаина). В дальнейшем в СССР из соединений данной группы был внедрен в медицинскую практику местный анестетик тримекаин.
С момента выявления в 1950 году антиаритмической активности у лидокаина амиды аминокислот стали объектами изучения данного вида активности исследователями различных стран. Тримекаину также оказалась присуща антиаритмическая активность. В то же время было выявлено, что из-за быстрого разрушения лидокаина и тримекаина в печени терапевтический эффект их оказывается кратковременным.
Дальнейшими исследованиями различных авторов было показано, что получение на основе лидокаина, тримекаина четвертичных аммониевых производных (ЧП) приводит к повышению эффективности и длительности их антиаритмического действия. Помимо антиаритмической активности данным соединениям присуща и местноанестезирующая активность. Поэтому поиск новых соединений, обладающих значительной и длительной антиаритмической активностью, а также местноанестезирующим действием среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот и их солей является актуальным. Исходными веществами для синтеза ЧП послужили ранее выявленные в ходе научно-исследовательской работы ПГФА соединения, проявляющие выраженную антиаритмическую активность 2-метилфениламид N,N-диэтиламиноэтановой кислоты гидрохлорид (мономекаин), 2-метилфениламид морфолиноэтановой кислоты гидрохлорид (морфолид), а также 2'-бромфениламид 3-Ы,г<1-диэтиламинопропановой кислоты (анилокаин).
Цель работы - осуществить синтез различных солей ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных, отличающихся структурой аминного фрагмента, а также длиной алкильной цепочки кислотной части. Исследовать их свойства, влияние структуры заместителя при аммонийном атоме азота, а также природы аниона кислоты на проявление биологической, и в частности, антиаритмической активности.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Осуществить синтез четвертичных производных 2-метилфениламида N,N-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2 -бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламинопропановой кислоты;
2. Провести синтез различных солей 2-метилфениламида N,N-
диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой
кислоты, 2-бромфениламида 3-N,N - диэтиламинопропановой кислоты с
некоторыми неорганическими и органическими кислотами;
3. Осуществить синтез солей 2,6-диметилфениламида N,N-
диэтиламиноэтановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида N,N-
диэтиламиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими и
органическими кислотами;
4. Доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами
анализа;
5. С целью выявления возможных факторов, влияющих на проявления
биологической активности, исследовать зависимость структура-активность.
6. На основе анализа результатов биологической активности синтезированных
соединений провести отбор перспективных соединений для углубленного
изучения.
Научная новизна работы:
1. Синтезировано 85 соединений, из них 78 ранее не описанных в
литературе;
Изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;
Выявлены особенности влияния структуры синтезированных соединений на их свойства и биологическую активность;
4. Проведен анализ результатов скрининга острой токсичности, а также
антиаритмической, местноанестезирующей, противомикробной,
гипогликемической активности, влияние на гемостаз;
Практическая значимость. 1. Осуществлен направленный синтез 85 четвертичных производных, солей минеральных и органических кислот ариламидов аминокарбоновых кислот. 2. Рекомендованы для углубленных фармакологических исследований 2-метилфениламид 1М,М-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, К,М-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-К,М-дизтиламмоний хлорид, К-(2-метилфеникарбамоилметил)-Ы-(2'-метоксифенилкарбамоилметил)-К,Ы-диэтиламмоний хлорид, проявляющие анти-аритмическую активность. 3. Даны рекомендации по синтезу биологически активных веществ. 4. Подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение о выдаче патента на изобретение.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах и конференциях различного уровня. Среди них международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006), межрегиональная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Молодежь и наука. Итоги и перспективы» (Саратов, 2006), XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007), конференция аспирантов, посвященная 70-летию ПГФА (Пермь, 2007), Российская научно-практическая конференция ПГФА в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008), конференция «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008), украинская научно-практическая конференция «Проблемы синтеза биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных субстанций» (Харьков, 2009).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 научных работ: 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК, 3 статьи в сборниках, 7
тезисов докладов на конференциях различного уровня, подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение о выдаче патента на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу и установлению структуры соединений, результатам изучения их биологической активности, а также главы, посвященной анализу структуры и биологической активности, заключения, рекомендаций, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 16 схемами, 28 таблицами и 4 рисунками. Список литературы включает 96 работ отечественных и зарубежных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту:
Синтез и физико-химические свойства полученных соединений;
Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных данных;
Анализ корреляционной зависимости токсичности и липофильных констант заместителей при аминном атоме азота;
Исследование природы аниона солей ариламидов аминокарбоновых кислот на распределение электронной плотности в молекуле и их токсичность.
Характеристика соединений с выраженной антиаритмической активностью, перспективных для внедрения в медицинскую практику.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
