Совершенствование методов стандартизации и контроля качества противоопухолевых лекарственных средств, производных хлорэтиламина на основе аминокислот Шпрах, Зоя Сергеевна

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Шпрах, Зоя Сергеевна. Совершенствование методов стандартизации и контроля качества противоопухолевых лекарственных средств, производных хлорэтиламина на основе аминокислот : автореферат дис. ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02.- Москва, 1996.- 25 с.: ил.

Введение к работе

- ] -

Актуальность темы. Проблема злокачественных новообразований, несмотря на начнтсльиые успехи, достигнутые в изучешіи опухолевого процесса и разработке етодов профилактики и лечения, остается одной из важнейших в современной ме-ицине (Проценко Л.Д. и др., 1982). При этом наибольшее практическое испояьзо-ание в противоопухолевой химиотерапии находят алхняируюпше агенты, приме-яемые ках самостоятельно, тих и в комплексном лечении больных (Блохин Н.Н. и р.,! 984).

К этому классу относятся изученные в представляемой работе производные ди-!-хлорэтия)-амина (ХЭА) сарколиэии (ОЛ^чх-амино-р-[п-ди-(2-хлорэтил)-амиио1-еиилаланина гидрохлорид), асалин (этиловый эфир №[М'-ацетил-п-ди-(2-хлор-гил)-аминофенилаллнил)валина; дипептид сарколизина), которые успешно при-еняются при лечении больных семиномой яичка, при лимфо- и ретикулосаркоые и ругих формах злокачественных новообразований (Блохин Н.И., 1984; Переводчи-оваН.И. ндр.,1993), и хлогифен р^'Д^'-ди-(2-хлорзтил)-4-хлорфенилаланішопщ-азида гндрохлорид), показавший высокую противоопухолевую активность в экс-ерименте.

Поскольку хнынко-фармацевтические исследования сарколизиьа и асаяина прооліїлись в 60-70-е годы, методики их анализа с современной точки зрения недоста-эчно совершенны, что не обеспечивает объективной оценки их качества. Для ан>>-иза этих препаратов отсутствуют достаточно надежные методы, позволяющие on-еделять соединения в присутствии продуктов их деградации и возможных техно-огических примесей. Кроме того, в настоящее время в НИИ ЭДиТО ОНІД РАМН азработаны новые усовершенствованные лекарственные формы этих препаратов:

- 2 -шюфіїлюмрованная лекарственная форма сарколизнна дня внутривенных шгьск: ций н таблетки ясвлнна дня перорального применения. Все это потребовало проведения комплекса хнмико-фармацезтических исследований, в который входит вы-бор критериев и параметров стандартизации лекарственного вещества и лекарственной формы, разработка способов определения контрольных точек технологического процесса приготовления лехформы и изучение стабильности новых лекарственных форм этих препаратов в различных условиях для определения сроков годности.

Вышеизложенное определяет актуальность и практическую значимость исследований по разработке новых и совершенствованию существующих методик оценки качества противоопухолевых препаратов, производных ХЭЛ. Учитывая высокую гидролитическую неустойчивость соединений изучаемого класса, представляет научный и практический интерес изучение стабильности препаратов (субстанций, лекарственных форм, растворов-концентратов) в процессе их наработки и хранения для создали» нормативно-технической документации.

Цель исследования разработка методов стандартизации субстанций н лекарственных форм сарколизнна, хдогнфена и асалииа, изучение стабильности препаратов.

Основные задачи ИРСЛФДОВЯНИЯ

Выбор критериев и методов оценки качества субстанций и лекарственных форм на их основе;

Разработка методики количественного определения асалииа в субстанции;

Разработка методов количественного определения препаратов в новых лекарственных формах и технологических концентратах методом УФ-спектрофотометрнн;

Исследование однородности (чистоты) лекарственных средств методом хромато
графии в тонких слоях сорбента;

- Определение стабильности растворов хяогнфена;

Изучение стабильности сархолиэина, хлогифена и асалина в лекарственных фор
мах в хранении при изучении сроков годности.

Научная новизна, Предложены методологические подходы х выбору критериев it методов оценки качества противоопухолевых препаратов, производных ХЭА.

Впервые разработана методика количественного определения сарколюина в аногокомпопентной лиофилизнровішной лекарственной форме и технологическом растворе-концентрате методом УФ-слектрофотометрии. Показана возможность шализа сложной лекарственной формы для инъекций методом ТСХ, который по-івохшет определять основное вещество в присутствии продуктов его гидрошгшче-ясой деградации и вспомогательных веществ.

Предложена методика количественного определения асалина в субстанции методам сжигания в колбе с кислородом.

Изучены хроматографические свойства асалина в'субстанции и лекарственной юрме.

Установлена целесообразность использования метода УФ-спектрофотометрии та количественного анализа асалина в лекарственной форме.

Определен срок годности таблеток асалина и лнофнпизированных лекарствен-ых форм сарколизина и хлогифена.

Практическая значішость. Предложенные методики определения качества сар-олизина методом УФ-спектрофотометрии и хроматографии в тонких слоях сор-ента в лекарственной форме и технологическом концентрате апробированы в Отеле фармацевтической экспертизы Фармакологического комтчгга МЗ РФ и вклю-

- 4 -чены в проект Временной фармакопейной статьи "Сарколюин по 0,02 г для инъекций".

Методики стандартизации асалнна к субстанции и таблетках одобрены Отделом фармацевтической экспертизы Фариакологнческого комитета МЗ РФ и включеїш в проекты ВФС "Асалин" и Таблетки Асалина по 0,25 г".

Материалы по исследованию стабильности хлогифека в растворах исполмопа мы при разработке лабораторного технологического регламента на производстве янофнлнзироваиного хлогифепа для инъекций. Данные о стабильности и срока? годности сархолизина и асалина в лекарственных формах включены и соответст вующие проекты ВФС.

Связь исследований с проблемным планом Фармацевтических наук, Диссерт&ши выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ ЭДиТС ОНЦ РАМН и проблемой "Фармация" Научного Совета j*10 РАМН "Фариако лота и фармация" по специальности ! 5.00.02 "Фармацевтическая химия и ферме геогнозия", номер госрегметрации 0J860018873 и планом научно-исследовательски работ НИИ ЭДиТО ОНЦ РАМН, номер госрегистрации 01910001729 01910001682.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на І Конференцій конкурсе НИИ ЭДиТО ВОНЦ "Терапия, диагностика и профилактика опухолей эксперименте" (Москва, 1990), на рабочем Совещании ответственных исполнителе (Болгария, 19'Н)- Материалы предстаьлены на Национальном фармацевтическо конгрессе (Румыния,1994), II и III Российских Национальных конгрессах "Челов< и лекарство" (Москва, 1995,1996), VI Международном конгрессе по противоопухі левой химиотерапии (Франция, 1996).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

" ⁵ ~

На защиту выносятся результаты экспериментальных исследований и их теоретическое обоснование:

методика количественного определения асалина в субстанции методом сжигания в колбе с кислородом;

методики количественного определения сарколиэина, хлогифена н асалина в новых лекарственных формах методом прямой УФ-спехтрометрни;

результаты изучения стабильности хлогифена в растворах;

методики контроля качества сарколиэина, хлогифена и асалина методом хроматографии я тонких слоях сорбента (субстанции и лекарственные формы);

результаты определения сроков годности инъекционных лекарственных форм
зарколгоина и хлогифена (включая исследования методом "ускоренного старения
три повышенной температуре") н таблеток асалина.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 215 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков, 33 таблицы. Библиография включает 215 наименовшшй, в том числе 109 шострашшх.