Введение к работе
-3-
Актуальность работы. Оценка биодоступности и
биоэквивалентности лекарственных средств является-
основным видом фармакокинетического изучения
генерических препаратов (Фирсов А.А. и др., 1995 г.).
Несмотря на серьезные усилия, предпринимаемые с целью
унификации планирования и проведения соответствующих
исследований, многие вопросы по-прежнему далеки от своего
решения. В значительной мере это обусловлено
нерешенностью ряда вопросов, связанных с оценкой
биодоступности (Фирсов А.А. и Пиотровский В.К., 1984 г.).
В частности, продолжаются поиски надежных способов
характеристики скорости всасывания лекарственных
веществ. Недавно для этой цели было предложено
использовать отношение максимальной концентрации к
площади под фармакокинетической кривой - Cmax/AUC -
(Endrenyi L. et al., 1991), однако примеров практического
применения этого параметра почти нет. До сих пор активно
обсуждаются вопросы оптимизации регламента
фармакокинетических исследований, однако взаимосвязи между протоколом эксперимента и анализом его результатов часто остаются вне поля зрения. Недостаточно изучено влияние длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства, а также скорости его поступления в системный кровоток на оценку степени всасывания. Кроме того, существует определенное противоречие между настоятельными рекомендациями по поводу перекрестной схемы исследования и оценкой биодоступпости по абсолютным значениям площади под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальной концентрации (Стах) препаратов (U.S. Pharmacopeia XXIII), хотя перекрестная схема предусматривает возможность использования "относительных" параметров - f = AUC(A)/AUC(B) и f" = Cmax(A)""Cmax(B), |Де "А" - изучаемый препарат, "В" -препарат сравнения. Аргументом в пользу параметров f и f" могло бы стать сопоставление межипдивидуалыюй вариабельности фармакокинетических параметров с внутрииндивидуальной, однако такие сопоставления проводятся редко. Понятно, что надежность результатов испытаний биодоступ пости зависит и от качества первичных данных, а следовательно от качества аналитического метода.
Эта проблема особенно актуальна для лекарственных веществ, предназначенных для местного применения и обладающих минимальной системной доступностью, когда выводы о преимуществах той или иной лекарственной формы основываются на данных о концентрации препарата в месте его действия, например в коже, подлежащих тканях и др., а не в крови. Это обстоятельство диктует повышенные требования к аналитической процедуре.
Выяснение названных вопросов явилось предметом данной работы, выполненной в рамках плановой темы НИР Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова "Стандартизация и контроль качества лекарственных средств" (No. госрегистрации - 01.91.0039973).
Целью исследования явилось изучение особенностей фармакокинетического анализа при оценке биодоступности лекарственных средств, а также влияния на нее метода количественного определения и регламента эксперимента.
Задачи исследования. Для достижения
поставленной цели предстояло:
1) сопоставить возможности оценки скорости
всасывания лекарственных веществ по времени достижения
максимальной концентрации и величине отношения
Cmax/AUC;
2) проанализировать влияние регламента
фармакокинетического исследования (в частности, дли
тельности наблюдения за концентрацией лекарственного
средства) на оценку биодоступности на примере
фторхинолопов;
3) выявить влияние межиндивидуалыюй и внутри-
индивидуальной вариабельности фармакокиистических
параметров па оценку степени всасывания фторхинолопов;
4) разработать аналитический метод определения
химиотераневтического препарата, предназначенного для
местного применения (на примере бифопазола).
Научная новизна работы. Предложена
оригинальная процедура оценки влияния длительности
наблюдения за концентрацией препарата и неодинаковой
скорости его поступления в системный кровоток на
определение степени всасывания.
Впервые установлена более выраженная
межипдивидуальная вариабельность фармакокиистических
иараметров фторхиполоиов по сравнению с внутри-индивидуальной и тем самым обоснованы преимущества относительных фармакокииетических параметров перед абсолютными.
Ра.чработап оригинальный метод анализа бифоиазола в биоматсриале.
Научно-практическая значимость работы. Проведенный анализ влияния фармакокииетических свойств, межиндивидуалыюй и виутрииндивидуалыгой вариабельности параметров па оценку биодоступности фторхиполоиов может быть распространен на другие лекарственные средства.
Рекомендованные приемы оценки биодоступности с помощью относительных параметров универсальны и также могут быть использованы при фармакокииетическом изучении других лекарственных средств. В частности, отношение Стах/ЛиС рекомендовано использовать и качестве основного параметра скорости всасывания при опенке биоэквипалсптпости лекарственных средств (Правила проведения исследований биоэквивалептпости лекарственных средств. МЗ и МП РФ, 1995).
По результатам фармакокинетического изучения 1"о-ный крем бифоназола производства Курганского комбината "Синтез", LOXONE производства Brown & Burk Pharmaceutical PVT. LTD., Индия, NEGAFLOX производства Cadila Labs. LTD., Индия, MICROFLOX производства Micro Nova PVT. LTD., Индия, и ПЕФЛОКСАФЕР производства ФАО Ферейн были разрешены Фармакологическим государственным комитетом МЗ РФ для медицинского применения.
Положения, выносимые на защиту.
-
Способы выявления влияния отсроченного появления лекарственного средства в крови на оценку степени его всасывания.
-
Взаимосвязи между фармакокинетическимн свойствами фторхинолоноп и оптимизацией регламента исследования биодоступности.
-
Сопоставление межиндивидуальной и виутрииидиви-дуальной вариабельности фармакокииетических параметров фторхиполоиов.
-
Обоснование целесообразности использования относительных фармакокииетических параметров.
5. Доказательство преимуществ нового параметра скорости
всасывания - Cmax/AUC перед традиционно используемым.
6. Метод количественного определения бифоназола в
биологическом материале и результаты фармакоки-
нетического изучения препарата.
Апробация работы. Материал диссертации доложен на конференциях лаборатории фармакокинетики НТЦ "Лекбиотех" АО "Биотехнология" (Москва, 1996-1997гг.). Апробация работы проведена на заседании объединенного коллоквиума лаборатории фармакокинетики и Центра сертификации лекарственных средств АО "Биотехнология" (Москва, 13.03.1997) и на совместной конференции кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова и лаборатории фармакокинетики НТЦ Лекбиотех АО "Биотехнология" (Москва, 14.03.1995).
Объем и структура диссертации. Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, 3 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, выводы, библиографический указатель, включающий работы на русском (9) и иностранном (112) языках и приложения. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 2() таблиц и иллюстрирована 29 рисунками.
Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 2 статьи.
