Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Современные аспекты проблемы адаптации 11
1.2 Индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных веществ 24
1.3 Каптоприл - идеальная модель для фармакокинетического исследования 38
Глава 2. Материалы и методы исследования 46
2.1 Дизайн исследования 46
2.2 Методы исследования фармакокинетики каптоприла 49
2.2.1 Маркировка, хранение и предварительная подготовка образцов крови для проведения количественного анализа 49
2.2.2 Описание аналитического метода, метрологические характеристики хроматограмм 49
2.3 Фармакологические свойства каптоприла 51
2.4 Лабораторно-инструментальные методы исследования 52
2.4.1 Исследование периферической крови 52
2.4.2 Оценка гормонального статуса 52
2.4.3 Определение типа адаптационной реакции 53
2.4.4 Электрокардиография 54
2.4.5 Характеристика тонуса вегетативной нервной системы 55
2.5. Методы статистической обработки данных 57
Глава 3. Результаты собственных наблюдений 58
3.1 Характеристика волонтеров, включенных в исследование 58
3.2 Фармакокинетический профиль каптоприла 61
3.3. Зависимость фармакокинетики каптоприла от адаптофенотипа индивидуума 63
3.3.1. Фенотипические особенности фармакокинетики каптоприла 64
3.3.2 Состояние и изменение показателей фармакокинетики каптоприла в зависимости от типа адаптационной реакции... 68
3.3.2.1 Анализ параметров гормонального статуса у здоровых волонтеров при различных типах адаптационных реакций 69
3.3.2.2 Оценка состояния вегетативной нервной системы у волонтеров при различных фазах общего адаптационного синдрома 71
3.3.2.3 Оценка фармакокинетики каптоприла при фазах общего адаптационного синдрома 76
3.4. Зависимость фармакодинамических эффектов каптоприла от фармакокинетики 80
3.4.1 Динамика адаптационных реакций в ответ на однократный прием каптоприла 80
3.4.2 Оценка динамики состояния вегетативного обеспечения функций в ответ на однократный прием каптоприла
3.4.3 Динамика артериального давления в ответ на прием каптоприла в зависимости от типов адаптационных реакций
Заключение
Выводы
Список литературы 97
- Индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных веществ
- Описание аналитического метода, метрологические характеристики хроматограмм
- Фармакокинетический профиль каптоприла
- Динамика адаптационных реакций в ответ на однократный прием каптоприла
Введение к работе
Индивидуализация фармакотерапии представляет собой ключевую задачу клинической фармакологии. Недостаточная эффективность препаратов или их передозировка, с развитием побочных реакций и осложнений терапии, даже при условии рационального выбора лекарств - достаточно частое явление в клинической практике. Причина этому видится в недоучете характеристик состояния пациента, факторов определяющих фармакокинетику препаратов и, как следствие, особенностей персональной фармакодинамики [24; 33; 34].
В последнее время в литературе появилось множество данных о влиянии факторов различной природы на метаболизм лекарственных веществ. В частности, широко обсуждается вариабельность фармакокинетики от возраста, пола, генетического полиморфизма ферментов метаболизма, функционального состояния печени, почек, суточных ритмов жизнедеятельности организма и ряда других. Дискутируются вопросы индивидуальной чувствительности к терапии, обсуждается даже влияние на метаболизм лекарственных веществ характерологически - личностных особенностей пациента [34; 78; 87; 88; 90; 91; 92; 96; 178]. Очевидно, что перечисленные выше факторы не охватывают всех особенностей персональной восприимчивости больного к действию лекарственных препаратов. Учет всего многообразия возможных причин - задача достаточно сложная и не всегда выполнимая.
Кроме того, функциональное, состояние организма это динамическая система, в которой на любое изменение составляющих поддержания гомео-стаза, реализуется комплекс специфических и неспецифических реакций адаптации к меняющимся условиям жизнедеятельности, получивший название «общий адаптационный синдром» (ОАС) [10; 50; 116; 224]. Причем этапы развития ОАС и характеристика каждого из них по состоянию систем обеспечения жизнедеятельности досконально изучены и описаны, начиная еще с работ Ганса Селье. Учет этих фактов необходим при назначении терапии, по-
7 скольку они несомненно сказываются на активности метаболических процессов и, в определенной степени, влияют на фармакокинетику лекарств. С другой стороны, существует достаточно простая методика оценки сиюминутного состояния организма по фазовому представительству ОАС [10; 55], которая может выступать в качестве интегративного критерия характеристики активности процессов жизнеобеспечения у больного.
По сути, процесс обеспечения адаптации (к факторам любой природы, в том числе, к болезни) включает в себя три основных компонента: морфологический, биохимический и функциональный. При этом объективная, количественная оценка может быть дана только биохимическому и, в определенной степени, функциональному уровню адаптации. Для характеристики взаимообусловленности этих компонентов и их совокупной оценки Н.Л. Делоне и В.Г. Солониченко в 1991 году [59; 68] был предложен термин «адаптивный фенотип» или «адаптофенотип».
В формировании адаптофенотипа, характеризующего состояние организма в целом, принимают участие практически все функциональные системы и контуры регуляции, представленные гуморальным и нервным звеньями. Базисный или основной структурный элемент адаптофенотипа - фенотипиче-ский полиморфизм человека на разных уровнях его организации (метаболический, тканевой, органный и региональный) тесно связанный с гораздо более сложно организованным уровнем - механизмами "общего адаптационного синдрома", имеющего достаточно высокую степень генетической детерминации [59]. Выделение и изучение адаптофенотипов человека создает предпосылки для прогнозирования развития заболеваний, особенностей их течения, эффективности терапии и других немаловажных моментов.
Характер влияния состояния систем адаптации на фармакокинетику препаратов на сегодня не изучен. Хотя именно состоянию компенсаторно-приспособительных реакций организма отводится ведущая роль в поддержании гомеостаза, а это, в том числе, и влияние на метаболизм и элиминацию
8 лекарственных веществ. Представляется актуальным изучение влияния состояния ключевых звеньев регуляции оптимального жизнеобеспечения на метаболизм лекарственных веществ, определение особенностей фармакокинети-ки препаратов в зависимости от адаптофенотипа человека.
В качестве модельного средства выбран ингибитор ангиотензинконвер-тирующего фермента (ИАПФ) каптоприл, являющийся, «эталонным» препаратом данной группы [113]. Как и все ингибиторы АПФ наряду с высокой ан-тигипертензивной эффективностью, он обладает органопротективными свойствами, антиатеросклеротическим и антиоксидантным действием. Препарат имеет большую доказательную базу, а особенности его механизма действия и негативные аспекты применения широко изучены. Наличие быстрого гипотензивного эффекта (фармакодинамика) и короткого периода полувыведения делают препарат уникальным средством для проведения фармакокинетиче-ских исследований.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучение неспецифической вариабельности фармако-кинетики каптоприла у здоровых волонтеров с различными адаптофенотипа-ми.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
По результатам оценки антропометрических данных, клинического обследования, характеристики состояния вегетативного обеспечения функций, биохимических характеристик метаболизма и морфофункционального состояния печени и почек, картины периферической крови и гормонального статуса провести ранжирование здоровых лиц по адаптофенотипу.
Охарактеризовать сформированные адаптофенотипические группы волонтеров по состоянию гормонального и вегетативного обеспечения гомео-стаза.
Проанализировать зависимость основных параметров индивидуального фармакокинетического профиля каптоприла от фенотипических характеристик волонтеров.
Изучить характеристики основных параметров биодоступности каптоприла при вариантах фазового представительства общего адаптационного синдрома у здоровых волонтеров.
Выделить опорные составляющие адаптофенотипа человека, учет которых необходим при подборе индивидуальной фармакотерапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
В работе, у здоровых лиц впервые проведена комплексная оценка зависимости фармакокинетического профиля каптоприла от адаптофенотипиче-ских (представительство адаптационных реакций, концентрация кортизола сыворотки крови, вегетативное обеспечение функций, пол, возраст, индекс массы тела) характеристик организма.
Впервые продемонстрирована зависимость фармакокинетики каптоприла от степени энергозатратности компенсаторно-приспособительных реакций, характеризующаяся снижением скоростей метаболических превращений препарата при реакциях «переактивация» и «стресс». При выявленных физиологически оптимальных типах компенсаторно-приспособительных реакций имеет место ускорение метаболических превращений каптоприла.
Показано прямое влияние возраста испытуемых на параметры фармакокинетики каптоприла, проявляющееся максимальными концентрационными характеристиками и площадью под фармакокинетической кривой препарата в возрастном диапазоне от 45 лет и более.
Выявлена обратная зависимость интенсивности метаболизма каптоприла, от оцениваемого индекса массы тела, в случаях его превышения 30 кг/м2 , нашедшая отражение в изменениях фармакокинетического профиля
Результатом сравнительного анализа влияния компенсаторно-
приспособительных реакций, концентрации кортизола сыворотки крови, вегетативного обеспечения функций, пола, возраста и индекса массы тела на особенности фармакокинетического профиля каптоприла явился впервые выяв-
10 ленный приоритет его зависимости от состоятельности адаптивных процессов.
Полученные результаты могут составить основу концептуальной возможности использования ряда интегративных характеристик адаптофенотипа при формирования рациональных схем фармакотерапии заболеваний, в патогенезе которых присутствуют стрессиндуцированные изменения и нарушения адаптивных функций нейрогуморального контура обеспечения гомеостаза.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях: « Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины», Томск, 2006 г. Работа заняла призовое место в конкурсе молодых ученых, проводившегося в рамках юбилейных чтений, посвященных памяти академика АМН СССР Д.Д. Яблокову (110-летие со дня рождения) и региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины», Томск, 2006 г.
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками, 10 таблицами и состоит из введения, трех глав, заключения, списка условных сокращений, указателя литературы, включающего 277 источника (191 отечественных и 86 иностранных авторов).
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Современные аспекты проблемы адаптации.
В последние годы проблеме индивидуальной чувствительности к фармакологическим воздействиям уделяется большое внимание. В решение одной из основных задач клинической фармакологии - оптимизация фармакотерапии, сложилась парадоксальная ситуация: с одной стороны, достигнуты значительные успехи в разработке схем дозирования лекарственных веществ, обеспечивающих максимальный терапевтический эффект и безопасность, но в то же время, в клинической практике достаточно часто возникает ситуация, когда ожидаемый эффект на прием препарата достаточно далёк от желаемого. На наш взгляд, сложившийся парадокс во многом обусловлен недооценкой роли индивидуальных особенностей организма больного человека.
В исследованиях отечественных ученых стало традицией связывать состояние здоровья, болезни и переходных между ними состояний с уровнем адаптации [9; 10; 35; 41; 50; 53; 70; 84; 104; 116; 117; 118; 152; 153; 155; 224; 258]. Исследования последних лет дали в руки врачей некоторые инструменты, позволяющие с большой долей вероятности оценивать состояние процессов адаптации у человека как в условиях напряжения, так и срыва адаптационных механизмов [10]. Благодаря этому, были сформулированы новые подходы к диагностике, профилактике и лечению целого ряда соматических заболеваний, в основе инициации и развития которых лежат механизмы дисадаптоза, как процесса, характеризующегося не только нарушением функциональной активности разноуровневых систем обеспечения гомеостаза, но и рассогласованием их взаимодействий [10; 55; 160].
Методологической основой системного подхода к оценке состояния здоровья и его нарушений может являться учение об адаптофенотипе [59; 68]. Термин «адаптивный фенотип», или «адаптофенотип», был предложен
12 в 1991 году Н.Л. Делоне и В.Г. Солониченко для обозначения реальных эмпирически определяемых повторяющихся дискретных комплексов признаков на разных уровнях фенотипического полиморфизма. Все в человеке - его развитие, строение и функции контролируется генами, хотя формирование признаков в онтогенезе подчинено сложной цепи взаимозависимостей как внутренних, так и внешних факторов [68]. Биологическое разнообразие человека испытывает воздействие как генов, так и внегенных влияний. Под биологическим разнообразием понимается фенотип, или точнее фенотипический полиморфизм человека.
В формировании адаптофенотипа, характеризующего состояние организма, принимают участие практически все функциональные системы и контуры регуляции, представленные гуморальным и нервным звеньями. Это не что иное, как создавшийся в длительном процессе фило- и онтогенеза комплекс защитных реакций. Базисный или основной структурный элемент адаптофенотипа - фенотипический полиморфизм человека на разных уровнях его организации (метаболический, тканевой, органный и региональный) тесно связанный с гораздо более сложно организованным уровнем - механизмами «общего адаптационного синдрома», имеющего достаточно высокую степень генетической детерминации [59]. Первый уровень фенотипической организации - биохимический, или уровень анализа продукта гена. Его иллюстрацией могут служить многочисленные ферменты, гормоны, транспортные и мембранные белки, группы крови. Второй уровень это качественный фенотипический уровень. У человека он хорошо иллюстрируется многочисленными качественными отклонениями от нормы или моногенными заболеваниями [225]. И наконец, третий уровень -количественный фенотипический уровень. Его характеризует рост, вес человека или его интеллект [68]. Все эти три уровня фенотипической организации человека характеризуются выраженным разнообразием признаков, которое определяет индивидуальность каждого человека. Однако, не отрицая той индивидуальной характеристики человека, которая является
13 уникальной и больше не повторяющейся у других людей, необходимо четко представлять, что существуют определенные повторяющиеся дискретные типы или антропологические совокупности, согласно терминологии нашего известного антрополога Алексеева В.П. [4]. Совокупность в общем, так же как и совокупность в математике - это множество элементов. Антропологическая совокупность - множество антропологических элементов любой сложности. В качестве элементов такой совокупности могут фигурировать измерительные или трансгрессивные признаки, так называемые качественные или альтернативные признаки, физиологические показатели. Антропологическая совокупность, характеризующаяся определенным классом фенотипического полиморфизма в сочетании с определенной «адаптивной нормой реакции», обозначена Н.Л. Делоне и В.Г. Солониченко как «адаптивный фенотип человека» [59; 68].
Выделение и изучение адаптофенотипов человека создает предпосылки к дифференцированному подходу к лечению и прогнозированию исхода заболевания, поскольку позволит очертить наиболее сходные по фенотипу и «адаптивной норме реакции» индивидуумов и уже на этой основе детально изучить физиологические и патофизиологические механизмы реагирования людей определенного адаптофенотипа на различные факторы внешней среды.
Процесс приспособления живых организмов к неблагоприятным условиям внешней среды - иначе адаптация, всегда выступал объектом пристального внимания ученых-исследователей и в области биологии, и экологии, и медицины и многих других отраслей науки [16; 17; 35; 38; 50; 62; 70; 82; 84; 104; 135; 152]. Несмотря на то, что в настоящее время достаточно интенсивно обсуждается вопрос существования двух качественно отличающихся друг от друга стратегий адаптации живых организмов -резистентности и толерантности - наибольший интерес для исследования в медицине представляет стратегия резистентности [9; 10; 35; 36; 152; 153]. Ее характеристикой выступает объединенное понятие общего адаптационного синдрома [10; 36].
В течение всей жизни организму приходится приспосабливаться к непрерывно меняющимся условиям внешней и внутренней среды, а также поддерживать постоянство последней, что необходимо для его нормального функционирования. С этой точки зрения вся жизнь - постоянное приспособление, адаптация, а все изменения в организме — приспособительные. Жизнь «на всех ступенях ее развития» И.М. Сеченов (1863) определял «как приспособление... к условиям существования». Приспосабливаемость, подчеркивал Н.Е. Введенский (1899), «составляет свойство, проникающее, так сказать, все явления, совершающиеся в живом организме ...»[10].
Уолтер Кеннон (1932) ввел термин «гомеостаз», что представляет собой еще более широкое понятие - поддержание относительного динамического постоянства всего организма [9; 55; 62]. При этом основной механизм поддержания этого постоянства — автоматическая саморегуляция, как результат совершенствования приспособительной деятельности в процессе эволюции. Клод Бернар еще в 1878 году постулировал понятие гомеостаза следующим образом: «Постоянство внутренней среды есть условие свободной жизни организма». К действию бесчисленных, постоянно меняющихся факторов, организм приспосабливается, сохраняя необходимое для жизни относительное постоянство внутренней среды. Реакция - это основной путь приспособления живого к вечно меняющимся условиям, ибо устойчивость живого связана именно с его высокой лабильностью. Приспособительные реакции организма поддерживают относительное динамическое постоянство внутренней среды и функционирования всех органов и систем, необходимое для сохранения жизни. С этой точки зрения, можно поставить знак равенства между понятиями «защита», «приспособление» и «адаптация», даже в тех случаях, когда адаптационная реакция содержит в себе элементы повреждения [35; 50; 55; 84; 116].
Оценивая состояние гомеостаза больного, нас интересует как регулируя функции, организм наиболее оптимально поддерживает относительное
15 постоянство внутренней среды. Ответ на этот вопрос дал Г.Селье [155; 258], доказав, что на любые по качеству, но сверхсильные по количеству раздражители организм реагирует стандартной общей неспецифической реакцией - стрессом. Развивается характерный комплекс изменений (лимфопения, иммунодепрессия, язвы на слизистых ЖКТ, повышение содержания в крови глюкокортикоидов при резком снижении минералкортикоидов, прекращение выделения половых гормонов и т.д.) - вне зависимости от того, каким химическим, физическим или психическим фактором вызвано нарушение. Привлекательность предложенной им теории о роли стресса (реакции) в процессах адаптации организма оказалась так велика, что в дальнейшем окончательно и безоговорочно была принята огромной армией его последователей [10; 17; 19; 23; 36; 38; 41; 50; 56; 62; 69; 70; 73; 84; 97; 115; 116; 145; 152; 153; 160; 164; 220; 224].
Однако еще в 60-е годы отдельными авторами было замечено, что «не все раздражители вызывают однотипную стандартную гормональную реакцию» и «стремление все неспецифические изменения, возникающие в... организме, трактовать как проявление стресс-реакции делает это понятие расплывчатым и крайне неопределенным» [55]. Опираясь на исследования Г.Селье, российские ученые Л.Х. Гаркави, М.А. Уколова, Е.Б. Квакина обнаружили антистрессорные реакции «тренировки», «спокойной и повышенной активации», как реакции на малые и средние по величине воздействия. Стресс, тренировка, повышенная активация и спокойная активация - четыре качественно различных физиологических состояния. Для каждого из них характерен свой комплекс показателей на всех иерархических уровнях организма - от молекулярного до высших психических [10; 55; 56; 57; 58].
Теория неспецифических адаптационных реакций может являться методологической основой системного подхода к оценке состояния здоровья и его нарушений. На той же методологической основе уже разработаны способы неспецифического оздоровления, профилактики и лечения [17; 20;
38; 39; 41; 56; 62; 64; 69; 72; 78; 117; 129; 135]. В настоящее время известны четыре адаптационные реакции: стресс, повышенная активация, спокойная активация и реакция тренировки [10]. По мнению ряда авторов, в основе развития этих реакций лежит количественно-качественный принцип. В ответ на действие раздражителей, различных по количеству, т.е. в зависимости от их биологической активности, развиваются качественно отличающиеся друг от друга стандартные адаптационные реакции [57; 58]. Каждая из которых имеет определенные характеристики.
Реакция «стресс» - общая неспецифическая адаптационная реакция на разные по качеству, неадекватные, сильные раздражители, которая сочетает в себе элементы защиты и повреждения. Она характеризуется угнетением тимико-лимфатической системы и активности желез внутренней секреций, лимфопенией (менее 20% - у людей); секреция минералокортикоидных гормонов угнетена, секреция АКТГ и глюкокортикоидов, напротив, повышена. Резкое преобладание глюкокортикоидов обуславливает значительный противовосполительный эффект, но на фоне иммунодепрессии. Отмечается преобладание процессов катаболизма и большие энерготраты. Биологическая целесообразность подавления защитного ответа при стрессе состоит в предотвращении чрезмерной реакции (например, воспалительной), которая могла бы привести к гибели. В ЦНС после резкого возбуждения развивается запредельное торможение. В стадии тревоги и истощения стресса отмечается снижение неспецифической резистентности организма.
Реакция тренировки представляет собой общую неспецифическую адаптационную реакцию на разные по качеству, слабые, пороговые раздражители. Свое название она получила в связи с тем, что для ее длительного поддержания величину действующего фактора нужно постепенно увеличивать, что соответствует принципу тренировки. Характеризуя состояние организма при данном типе реакции можно говорить что, изменения в тимико-лимфатической системе находятся в пределах нижней половины зоны нормы (кроме более высокой секреции
17
глюкокортикоидов - в пределах верхней половины зоны нормы).
Микрокартина лимфоидных органов при реакции тренировки соответствует
классическому описанию «нормы» в руководствах по гистологии [10; 164].
Имеет место определенный комплекс изменений в эндокринной системе.
Секреция глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников находится
пределах верхней половины зоны нормы, а минералокортикоидов — нижней.
Кора надпочечников увеличена значительно меньше, чем при стрессе, и в
основном, за счет клубочковой зоны, ответственной за секрецию
минералокортикоидов, но и пучковая зона не уменьшена. Умеренное
преобладание глюкокортикоидов без элементов повреждения и угнетения в
организме приводит к мягкому (без иммунодепрессии)
противовоспалительному действию. Функция щитовидной железы находится в пределах нижней половины зоны нормы, как по морфофункциональным, так и по биохимическим показателям. Процентное содержание лимфоцитов в пределах нижней половины зоны нормы. При реакции тренировки нет отклонений от нормы активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и сукцинатдегидрогеназы (СДГ), что свидетельствует о сохранности энергосбережения клеток.
В ответ на действие различных по качеству раздражителей средней силы развивается общая неспецифическая адаптационная реакция, называемая реакцией активации, которая харктеризуется быстрым, хотя и не чрезмерным, подъемом активности защитных и регуляторных подсистем организма. Этот тип реакции несет основную антистрессорную функцию и подразделяется на зону спокойной активации (РСА) и зону повышенной активации (РПА). Реакция спокойной и повышенной активации так же, как и реакция стресс и реакция тренировки, имеют свой комплекс изменений в организме и его подсистемах. Раздражители средней силы постоянно встречаются в природе и повседневной жизни. Реакция спокойной активации развивается на раздражители нижней части диапазона средней силы, а реакция повышенной
18 активации — верхней. Изменения при этих реакциях во многом сходны, но есть и отличия, которые позволили подразделить их на две реакции.
При реакции активации имеет место физиологическая стимуляция тимико-лимфатической системы. Тимус существенно увеличен, больше — при повышенной активации. Его величина находится в пределах верхней половины зоны нормы, а при повышенной активации несколько превышает ее. Стадию активации так же характеризуют определенные соотношения форменных элементов белой крови, так при РСА число лимфоцитов находится в пределах верхней половины зоны нормы, количество лейкоцитов, эозинофилов, палочкоядерньгх нейтрофилов и моноцитов - варьирует. При РПА число лимфоцитов в пределах верхней половины нормы и несколько выше, более 33%, до 40-45% (индивидуально), число сегментноядерных нейтрофилов - ниже нормы. При реакции активации в лимфоцитах значительно повышена активность СДГ и несколько снижена - ЛДГ. Реакция активации, особенно повышенной, характеризуется преобладанием процессов анаболизма и умеренными энерготратами. Морфофункциональное исследование коры надпочечников показало ее увеличение в основном за счет клубочковой зоны (более значительное при РПА), ответственной за секрецию минералокортикоидов, а ширина пучковой зоны находится в пределах нижней половины зоны нормы при РСА и верхней половины зоны нормы при РПА. Все это, а также увеличение тимуса и процентное содержание лимфоцитов свидетельствует о преобладании минералокортикоидной функции коры надпочечников над глюкокортикоидной при обеих реакциях. Имеется повышение функциональной активности щитовидной железы, также более ярко выраженное при РПА. Функция щитовидной железы хотя и высока, но патологических проявлений гипертиреоза нет. Обе реакции активации сопровождаются умеренным повышением провоспалительного потенциала и препятствуют переходу острого воспалительного процесса в хронический. Биологическая целесообразность реакций активации заключается в разной
19 степени выраженном (при повышенной актвации больше) повышении активности регуляторных и защитных подсистем организма. Повышенная активация по сути схожа со спокойной активацией. Принципиальное отличие заключается в том, что, образно говоря, «у организма есть одна, главная цель, и ради нее он жертвует всеми остальными». Это может быть срочная подготовка к экзамену или победа в спорте (внешние цели), либо это могут быть внутренние цели - ликвидировать перелом кости, рассосать опухоль, зарубцевать язву, адаптироваться к условиям крайнего севера. Остальные функции организм в это время приносит в жертву. Из других подсистем и берется тот избыток энергии, с которым цель достигается. Состояние повышенной активации не гармонично и не оптимально, однако оно совершенно необходимо для быстрого купирования патологических процессов в организме, а также для того, чтобы справляться с массой сложных и тяжелых задач, которые встречаются в жизни [10; 58].
В формировании общих приспособительных реакций, характеризующих состояние организма, принимают участие практически все функциональные системы и контуры регуляции, представленные гуморальным и нервным звеньями. Это не что иное, как создавшийся в длительном процессе фило- и онтогенеза комплекс защитных реакций [9; 17; 19; 23; 36; 56; 179]. Для изучения сути и состоятельности изучаемых приспособительных реакций или фазности общего адаптационного синдрома, можно детально анализировать в отдельности взятые изменения в какой-либо одной функциональной системе или на каком-то одном, например молекулярном, уровне. Определенные представления о сущности явления в этом случае будут получены. Но не следует забывать, что выявленные изменения в отдельно взятой ткани, органе либо системе это только часть изменений в общей неспецифической реакции организма, хотя нередко общие и местные реакции не совпадают, особенно при патологических изменениях в отдельных тканях, органах или подсистемах.
Л.Х.Гаркави еще в начале 1970-х годов показала, что легче всего определить состояние по анализу крови [55]. Разработаны специальные критерии, связанные с лейкоцитарной формулой. Лейкоцитарная формула оказалась «параметром порядка» для организма: в ней отражается общее состояние, комплекс мириадов параметров [55; 160]. Есть еще множество параметров порядка в организме, но их исследовать у человека неудобно: это показатели активности тимуса, надпочечников, селезенки, иммунной системы, соотношение гормонов, особенности энергетического обмена и др. Чем в этом плане привлекательна система крови? Во-первых, это жидкостная среда практически всех тканей организма, т.е. в функциональном плане, это не только переносчик «жизненной силы», но и ключевая транспортная ветвь информационного и регуляторного характера. А необходимость постоянной замены циркулирующих форменных элементов крови, да и её жидкостных составляющих, предопределяет немаловажное свойство очень «тонких» реакций на воздействие внешней среды.
Система крови имеет чрезвычайно низкий порог возбудимости по сравнению с другими функциональными системами организма, что уже является фактом подтвержденным значительным числом научных исследований [9; 10; 36; 38; 39; 41; 84; 118; 152; 153]. Действительно, быстрое её реагирование имеет место как на изменения внешней, так и внутренней среды. Целый ряд гематологических показателей (например формула белой крови) довольно четко отражает процессы, происходящие в центральной нервной системе, иммунологическом и гормональном статусах, обмене веществ. Если принимать во внимание то, что патологические изменения в состоянии внутренних органов, в функциональных системах и большинстве упомянутых выше гомеостатов формируют основу инициации, развития и становления абсолютного числа заболеваний, естественно ожидать «реактивно» выраженные изменения и в параметрах крови.
И действительно, эти изменения в крови, при развитии различных нозологических форм, не только имеют место, но даже, в ряде случаев, имеют выраженную специфичность. Существует чрезвычайно большое число работ, демонстрирующих и подтверждающих возможность использования гематологических показателей и для оценки реактивности организма в целом, и для оценки реакций адаптационных характеристик при контакте человека с теми или иными вредными факторами окружающей среды [39; 41; 56; 117;135;152; 160].
Тип адаптационной реакции прежде всего может быть определен по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле и их соотношению с сегментоядерными нейтрофилами. При этом остальные форменные элементы белой крови и общее число лейкоцитов выступает лишь как дополнительные критерии в идентификации признаков реакций, свидетельствуя о степени её полноценности в плане «напряженности» и отношения к общепринятым границам нормы [55]. Для выделенных реакций: «тренировки», «активации», «напряжения», «стресс», определены гематологические параметры [10].
При изучении адаптационных реакций организма большое внимание уделяется взаимодействию основных регуляторных систем - нервной и эндокринной в процессе формирования этих реакций [16; 56; 115]. В поддержании оптимума компенсаторно-приспособительных реакций существенна роль адаптивных гормонов, которые имеют важнейшее значение в стабилизации гормонального и энергетического гомеостаза. Установлено, что для каждой из адаптационных реакций характерно свое соотношение глюкокортикоидных и минералокортикоидных гормонов коры надпочечников и функциональной активности щитовидной железы. Особую значимость отводят: кортизолу, реализующему катаболический эффект; инсулину, обладающему анаболическим действием. Дисбаланс в гормональном гомеостазе может играть определяющую роль в патогенезе различных заболеваний [5; 197; 201].
Изучение нейрогуморальных механизмов регуляторных процессов адаптации представляет собой одно из фундаментальных направлений в медицине [19; 43; 44; 69; 82; 153]. Потенциальным подходом к анализу приспособительных возможностей организма является изучение его функционального состояния. Согласно концепции В.В. Парина и P.M. Баевского (1967) [16; 17; 18; 19; 20; 21], возможна оценка состояния компенсаторно-приспособительных реакций организма человека с помощью анализа механизмов регуляции кардиоритма.
Сердечно-сосудистая система с ее многоуровневой регуляцией представляет собой функциональную систему, конечным результатом деятельности которой является обеспечение заданного уровня функционирования целостного организма. Обладая сложными нервно-рефлекторными и нейрогуморальными механизмами регуляции, система кровообращения обеспечивает своевременное адекватное кровоснабжение соответствующих структур. При прочих равных условиях можно считать, что любому заданному уровню функционирования целостного организма соответствует эквивалентный уровень функционирования аппарата кровообращения. Одним из первых методов исследования механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы явился анализ вариабельности сердечного ритма [7; 16; 51; 62; 82; 112; 121; 123; 229; 239; 260], как новая методология исследования процессов регуляции физиологических функций, где система кровообращения рассматривается в качестве индикатора адаптационных реакций всего организма. Общепризнано, что анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) является интегральным методом оценки состояния механизмов регуляции физиологических функций в организме человека, в частности общей активности регуляторных механизмов, нейрогуморальной регуляции сердца, соотношения между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы. Текущая активность симпатического и парасимпатического отделов
23 является результатом многоконтурной и многоуровневой реакции системы регуляции кровообращением, изменяющей во времени свои параметры для достижения оптимального приспособительного ответа, который отражает адаптационную реакцию целостного организма [7; 17; 18; 19; 20; 82; 121; 123].
Метод основан на распознавании и измерении временных интервалов между R-зубцами электрокардиограммы (R-R - интервалы), построении динамических рядов кардиоинтервалов (кардиоинтервалограммы) и последующего анализа полученных числовых рядов различными математическими методами [18; 21; 51; 112; 260].
Представлены три подхода к оценке изменений длительности кардиоинтервалов: 1) в связи с выраженностью стрессорной реакции как проявление различных стадий общего адаптационного синдрома; 2) в связи с вегетативным балансом, соотношением активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы; 3) как результат влияния на ритм сердца многоуровневой, многоконтурной системы управления.
В нашей стране еще в 60-70-е годы были проведены обширные исследования с использованием анализа ВРС в кардиологии, хирургии, физиологии труда и спорта, экспериментальной физиологии [7; 16; 45; 62; 69; 123], благодаря которым получили развитие представления о значении показателей вегетативного баланса для оценки неспецифических адаптационных реакций организма при различных стрессорных воздействиях. Таким образом, исследование ВРС позволяет оценить общее функциональное состояние и адаптационные резервы организм.
Проводя анализ изложенного выше, можно сказать, что для оценки состояния компенсаторно-приспособительных реакций возможно мониторирование параметров различных функциональных систем организма.
1.2 Индивидуальные особенности фармакокинетики
лекарственных веществ
Современная медицина не может базироваться на эмпирических схемах лекарственной терапии [34; 47; 137; 142; 211]. Даже когда заболевание диагностировано и на основе доказательной медицины отработаны принципы фармакотерапии, лечащему врачу необходимо решить ряд задач, среди которых, важнейшей является подбор схемы лечения, с учетом возрастных, половых, национальных и других особенностей пациента, беременности или заболеваний, которые могут отразиться на действенности проводимой терапии или ее побочных эффектах [34; 47; 52; 66; 86; 101; 103; 124; 139; 144; 159].
Как показывают данные многочисленных исследований, тяжелые, порой необратимые осложнения лекарственной терапии наблюдаются у миллионов людей. Так, в США ежегодно количество летальных исходов, связанных с неправильным применением лекарственных веществ, исчисляются сотнями тысяч, в связи с развитием побочных реакций лекарственных средств госпитализируются 3,5-8,8млн. человек и погибает 100-200тыс. пациентов [34]. Осложнения лекарственной терапии заняли 4-6 место среди причин смерти после сердечно-сосудистых, онкологических, бронхо-легочных заболеваний и травм [248; 256]. Подобная статистика отмечается и в других странах. Так, во Франции в 1997г. до 10% случаев госпитализации были связаны с развитием нежелательных эффектов лекарственной терапии [232], в Германии аналогичный показатель составил 5,8% [196].
Как показывает международная практика, большинство нежелательных реакций при применение лекарственной терапии связаны с врачебными ошибками, из которых можно выделить основную - неправильная дозировка препарата (без учета индивидуальных особенностей пациента, возможных лекарственных взаимодействий) [32; 47; 52; 66; 86; 101; 103; 124; 139; 143; 144; 159; 187; 212; 234]. Процент случаев подобных ошибок состовляет 56%
25 [248]. При этом ошибки, связанные с неверным назначением дозы лекарственного препарата, являются потенциально предотвратимыми при условии своевременного использования терапевтического лекарственного мониторинга и принципов фармакокинетической оптимизации терапии.
Оптимизация фармакотерапии заключается в правильном подборе режима введения и дозировки лекарственного вещества и преследует цель повышения эффективности терапии, снижения вероятности развития побочных эффектов, улучшения качества жизни и приверженности лечению пациентов, а так же снижения стоимости проводимой терапии [22; 28; 31; 34; 42; 66; 101; 103; 111; 154; 156; 196; 246; 253; 254].
Фармакокинетическая оптимизация . терапии подразумевает наличие терапевтического лекарственного мониторинга, который позволяет установить концентрацию лекарственного вещества в крови и, соответственно, подобрать режимы терапии так, чтобы все время лечения концентрация лекарственного вещества находилась в терапевтическом диапазоне [40; 159; 211; 212; 234; 246].
Совокупность данных клинических исследований и терапевтического лекарственного мониторинга позволяют врачу в конкретной клинической ситуации проводить оптимизацию терапии, «направляя лечение к максимальной пользе больного», как это декларируется в клятве Гиппократа. В конечном итоге индивидуальный подход к назначению лекарственной терапии позволяет осуществлять основной принцип медицины: лечить не болезнь, а больного. Таким образом, решение вопроса о схемах лекарственной терапии должно проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациента [28; 31; 34; 87].
Современная фармакокинетика вносит существенные изменения в науку о том, как лечить лекарствами. Это не только аналитический инструмент в руках исследователя, призванный решать проблемы разносторонней оценки метаболизма и элиминации препаратов, но это еще и синтетический,
26 интегрированный подход к описанию особенностей лекарственного воздействия и прогнозированию его последствий с точки зрения основного эффекта, а также побочных и токсических реакций организма [34; 101; 103; 111; 154; 156; 167; 186; 188; 204; 199; 254]. Многими авторами подчеркивается значимость фармакокинетики, благодаря которой стало возможно определить индивидуальные особенности взаимодействия лекарства с организмом человека и проанализировать связь между фармакокинетикой лекарств и терапевтическим эффектом [34; 154; 167; 188; 199; 205; 205; 253; 254].
В литературе широко рассматриваются общие закономерности процессов, происходящих в организме после введения лекарственных веществ. Характер поступления, распределения и элиминации лекарственного вещества в организме определяется не только его природой, но и особенностями человека, которому назначается этот препарат. Существует по меньшей мере несколько факторов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных препаратов: генетические детерминанты; возрастные особенности; периодические колебания активности гормонов и ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества; появление дополнительных систем метаболизма лекарственного вещества и изменение объема распределения при беременности; уменьшение скорости выведения препаратов из организма при заболеваниях почек; нарушение распределения лекарственных веществ при сердечной недостаточности и ожирении и др. [2; 22; 28; 30; 31; 32; 74; 81; 82; 85; 153; 158; 160; 165; 173; 184; 197; 198; 230; 234; 252].
В последние годы придается огромное значение возрастным особенностям фармакокинетики [24; 28; 30; 34; 42; 86; 100; 101; 119; 124; 166]. Взросление и старение, являющиеся нормальными физиологическими процессами развития каждого живого организма, оказывают существенное влияние на особенности фармакокинетики лекарственных веществ. Выделяют следующие возрастные группы [34]:
новорожденные — с момента рождения до 1 месяца;
младенцы - от месяца до 2-х лет;
дети - от 2-х до 12 лет;
подростки — от 12 до 19 лет;
взрослые - от 19 до бОлет;
пожилые - от 60 до 75 лет;
старики - старше 75 лет.
Для каждого возрастного периода характерны определенные заболевания, что обуславливает различную частоту использования тех или иных препаратов в зависимости от возраста [24]. Помимо этого, с точки зрения Ю.Б. Белоусова существует несколько основных факторов, определяющих особенности фармакокинетики лекарственных препаратов в различных возрастных группах.
С возрастом изменяется масса тела и почечный клиренс лекарственных веществ, причем у детей клиренс возрастает пропорционально не массе тела, а его поверхности.
У новорожденных, в первую очередь, недоношенных детей наблюдается недоразвитость ферментативных систем печени. Из-за этого метаболизм ряда лекарственных веществ у детей может отличаться от такового у взрослых.
У детей строение нефрона отличается от такового у взрослых, что обуславливает особенности скорости элиминации лекарственных веществ с мочой.
Женщины репродуктивного возраста часто употребляют гормональные препараты, что может приводить к изменению метаболизма ряда других препаратов.
У пожилых людей редко наблюдается одно заболевание, требующее назначения монотерапии, им необходима комплексная терапия. Кроме того, у пожилых людей, как правило, имеются почечная, печеночная, сердечная недостаточность, влияющие на фармакокинетику [34].
С возрастом снижается почечный клиренс креатинина, что приводит к задержке лекарственных веществ в организме [30; 158; 166]. У пожилых больных существенно изменяются не только клиренс и объем распределения, но и биодоступность лекарственного вещества при его пероральном приеме, что связано с изменением рН желудочного сока. [100] У новорожденных наблюдается высокое время полувыведения, что связано с несовершенством ферментативных систем. У детей мышечная масса ниже, чем у взрослых, и это приводит к снижению кажущегося объема распределения препаратов в организме. Кроме того, у детей белковый состав плазмы крови отличается от аналогичного у взрослых, что нарушает связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови [34; 102; 178; 184]. Таким образом, существует множество факторов, определяющих возрастные особенности фармакокинетики, что требует корректировки режима дозировки лекарственного препарата в зависимости от возраста [119].
Многими авторами поднимается проблема фармакотерапии у пожилых лиц [26; 27; 30; 42; 67; 100; 101; 102; 119; 124; 142; 158; 166]. Основные фармакокинетические показатели — абсорбция, распределение, метаболизм и выведение - у больных старческого возраста могут меняться. У пожилых наблюдается функциональная перестройка ЖКТ, что приводит к нарушению или задержке абсорбции лекарственных средств. Состав тела - один из основных факторов, которые могут изменять распределение лекарственных веществ у этой возрастной группы. К 80-ти годам количество жидкости в организме человека уменьшается на 10-15%. Мышечная масса также уменьшается с возрастом по отношению к общей массе тела. Это происходит из-за относительного увеличения количества жира у пожилых людей. В связи с этим объем распределения водорастворимых лекарственных веществ у пожилых меньше, а их начальная концентрация в плазме - выше. Совершенно противоположная картина наблюдается в случае с липофильными лекарственными веществами. Самым постоянным возрастным проявлением
29 изменения фармакокинетики является снижение элиминации лекарственных веществ через почки, что связано с атрофией почек, уменьшением количества активных клубочков, структурными изменениями клубочков и базальной мембраны канальцев. Таким образом, из-за особенностей фармакокинетики у людей преклонного возраста сложнее предсказать результаты лечения. Кроме того, нарушения в системе гомеостаза повышает у этой категории больных риск возникновения токсических реакций.
Необходимо отметить, что только в последние годы наблюдается интерес к изучению особенностей фармакокинетики лекарственных веществ при ожирении. До 25% взрослого населения Земли страдают от избыточной массы тела [183; 185; 227]. Ожирение приводит к увеличению объема распределния препаратов, кроме того, жировые клетки способны активно накапливать липофильные лекарственые вещества, что приводит к существенному изменению их фармакокинетики. Кроме того, обычно ожирение требует комплексной терапии, что приводит к увеличению вероятности возникновения лекарственных взаимодействий.[13; 185; 227]
Ожирение сказывается на следующих фармакокинетических параметрах: максимальной концентрации лекарственного вещества, что может потребовать увеличения дозировки препарата; времени достижения максимальной концентрации, не требующей корректировки при длительной терапии; времени выведения препарата из организма (особенно второй фазы), что может потребовать изменения режима дозирования.
К сожалению, в литературе практически отсутствуеют данные о влияние избыточной массы тела на метаболизм лекарственных препаратов. Систематические данные не представлены ни в одном из исследований; в ряде работ изучалось влияние ожирения на фармакокинетику отдельных препаратов. Доказано, что при повышенной массе тела возрастает кажущийся объем распределения ряда лекарственных веществ [34]. Интересно отметить, что даже у людей, не страдающих ожирением, распределение жировой ткани
и содержание свободной воды зависит от пола и от занятий спортом. Так, наименьшее содержание жира обнаружено у спортсменов-мужчин, наибольшее - у женщин, не занимающихся спортом [170]. Указанные отличия могут приводить к отличию в фармакокинетике ряда лекарственных веществ, что требует корректировки их назначения.
Сложность врачебной помощи во время беременности и последующей за ней лактации связана с изменением метаболизма большинства лекарственных веществ [1; 28; 29; 102; 106; 186; 187; 209]. Говоря об особенностях применения лекарственных веществ во время беременности, следует учитывать, что в этот период изменяются фармакокинетические параметры практически всех известных лекарственных веществ. Особенности фармакокинетики препаратов при беременности определяются несколькими факторами.
Практически у всех беременных наблюдаются те или иные нарушения функции почек, зачастую спровоцированные самой беременностью.[127] Это приводит к увеличению времени полувыведения тех лекарственных препаратов, которые в основном выводятся почками.
Гормональная перестройка во время беременности приводит к замедлению окисления ряда ксенобиотиков.
Изменяется печеночная гемодинамика. Во время беременности возрастает сердечный выброс, а печеночный кровоток не изменятся, поэтому относительный печеночный клиренс у беременных снижается.
Наблюдается увеличение объема распределения лекарственных веществ, особенно выраженное при гестозе (за счет задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве).
5. Во время беременности постепенно уменьшается содержание белков
плазмы крови, что приводит к увеличению свободной фракции лекарственных
веществ.
6. Почти все лекарственные вещества проходят через плаценту, что
приводит к изменению кажущегося объема распределения препарата и, в свою
очередь, к задержке лекарственного вещества в организме.
7. Лекарственные вещества могут распределяться и метаболизироваться
в организме плода [1; 29; 34; 127; 209]. Таким образом, во время беременности
прежде всего следует ожидать изменения концентрации лекарственных
веществ в крови и времени их полувыведения, что требует коррекции
режимов их назначения.
В отечественной литературе имеется много интересных данных о фармакокинетике и хронофармакологии [2; 8; 16; 79; 99; 150; 180; 237; 141]. Ритмические процессы характерны для любых живых организмов. По мнению ряда авторов, прекращение биоритмов означает прекращение жизни [34; 40; 99; 150]. Бурное развитие медицины и биологии во второй половине XX века позволило установить, объяснить и предсказать влияние факторов времени или, вернее, той фазы биоритма организма, во время которой использовалось лекарство, на его эффективность, выраженность побочных действий и выявить механизм этого влияния.
В зависимости от частоты повторяемости ритмического процесса выделяют: микроритмы (период повторения менее 0,5ч), к которым относяться ритмы электрокардиографии, дыхательных движений и др.; мезоритмы (период повторения 0,5ч - 1 нед.): цикл сон-бодрствование, синтез гормонов и т.д.; макроритмы (период повторения более 1 нед.: менструальный цикл, сезонные эпидемии и др. [34].
Несмотря на то, что природа биоритмов изучена плохо, достаточно очевидно их огромное значение для жизнедеятельности большинства органов и систем организма. При этом регуляция микроритмов осуществляется в первую очередь нервной, а мезоритмов и макроритмов - эндокринной системой [23 7]. Доказано, что колебания во времени различных физиологических процессов неизбежно обуславливает нестационарный, периодический характер действия лекарственных средств.
Достаточно очевидно, что изменение активности эндокринной системы может привести к изменению фармакокинетики лекарственных веществ - в первую очередь из-за модуляции активности ферментов меняющимся гормональным фоном. Определенную временную динамику, заметно модифицирующую фармакологический ответ, могут иметь практически все параметры фармакокинетики лекарственных средств (хронокинетика), так как процессы усвоения, транспорта, биотрансформации и выведения лекарств у человека подвержены изменениям во времени. В течение суток изменяются: активность всасывания лекарственных препаратов в тонком кишечнике [2; 6]; рН желудочного сока и мочи; связывающая способность белков крови; активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, в частности цитохрома Р450; интенсивность почечного и печеночного кровотока; чувствительность рецепторов[34; 79].
Доказано, что в период акрофазы (время максимума функции) суточного, сезонного или других ритмов установлена повышенная работоспособность или активность систем, а также наибольшая чувствительность клеток и тканей к веществам, учитывая это введение лекарственных препаратов перед началом или в начале акрофазы дает возможность достичь терапевтического эффекта меньшими дозами и снизить их отрицательное побочное действие.
Также интересно отметить, что многие заболевания имеют выраженный циркадный характер течения [6; 15; 99; 141]. Циркадные ритмы выявляются при анализе течения ИБС, ряда нарушений сердечного ритма, инсульта, артериальной гипертензии, бронхиальной астмы. Циркадные ритмы имеют столь же фундаментальное значение, что и генетический код. Подводя итог выше сказанному, следует сказать, что при назначении фармакотерапии необходимо учитывать наличие биоритмов, так, как это повышает эффективность лечения заболевания и уменьшает число приступов [34].
В литературе широко освещен вопрос влияния генетических факторов на фармакокинетику [28; 34; 87; 101; ПО; 111; 162; 165; 236; 241; 252; 271; 272]. Фармакокинетический профиль и переносимость лекарственных веществ у разных людей отличается, причем, как правило, определяющим фактором индивидуальной чувствительности к фармакологическим воздействиям является наследственность. Фармакогенетика изучает генетические особенности индивидуальной чувствительности к лекарственным веществам, основанные на вариабельности метаболизма и распределения лекарственных веществ в организме. Как правило, особенности распределения и выведения препаратов связаны с мутациями генов, кодирующих ферменты, которые метаболизируют эти вещества. При этом снижается содержание фермента и/или его активность. При повышении активности ферментов или увеличении их содержания возрастает скорость метаболизма и экскреции лекарственных веществ. Соответственно, уменьшение экспрессии ферментов или снижение их активности приводит к замедлению выведения лекарственных веществ из организма, увеличению его концентрации в плазме крови. При' этом большинство генов отличаются полиморфизмом. Некоторые особенности фармакокинетики лекарственных веществ определяются не одним, а несколькими генами.
Изучены особенности активности ряда ферментов метаболизма лекарственных веществ, определяемые на генетическом уровне: цитохром Р450 [34; 241; 252; 271; 272]; N-ацетилтрансферазы [ПО; 241], псевдохолинэстеразы [28; 34; ПО], глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [34; 162], каталазы. Относительно недавно установлено, что фармакокинетические особенности могут определять не только токсические эффекты противораковой терапии, но и резистентность к ней [272]. Первым ключевым ферментом, с изменением активности которого могут быть связаны токсические эффекты применения цитостатических препаратов, является тиопурин-8-метилтрансфераза. У лиц с низкой активностью фермента
34 развиваются тяжелые апластические анемии, что связано с подавлением гемопоэза. Можно подвести итог, что полиморфизм генов, кодирующих ферменты метаболизма лекарственных веществ, определяет эффективность и переносимость проводимой терапии.
Важным фактором, влияющим на фармакокинетику лекарственных веществ являются патологические состояния организма [26; 27; 32; 33; 34; 52; 90; 101; 102; 103; 111; 124; 125; 131; 154; 172; 178; 182; 188; 189; 203; 204; 211; 213; 214; 227; 236; 256; 259; 265]. Сердечная недостаточность может существенным образом повлиять на фармакокинетику лекарственных средств [33; 35; 36; 107; 117; 125; 130; 131; 152; 182; 193; 194; 200; 203; 213; 214; 226; 265]. Влияние застойной сердечной недостаточности (ЗСН) на абсорбцию, биодоступность, распределение и элиминацию ЛВ разнообразно и многогранно. Наиболее важными факторами, ведущими к снижению абсорбции лекарственных веществ в ЖКТ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, являются: отек слизистой, сниженный эпителиальный кровоток и спланхическая вазоконстрикция [24; 33; 34; 203; 236]. Снижение объема распределения препаратов у пациентов с сердечной недостаточностью является результатом снижения перфузии тканей и задержкой жидкости во внутриклеточном депо [200; 253]. Повышение венозного давления, вызванное сердечной недостаточностью, ведет к атрофии гепатоцитов и вызывает перисинусоидальный отек и гипоперфузию печени. В результате нарушается биотрансформация лекарственных средств в печени: для ЛВ с быстрым и полным метаболизмом - вследствие изменения печеночного кровотока, а для медленно метаболизирующихся ЛВ - за счет уменьшения их внутрипеченочного клиренса [194; 203; 236]. Изменения основных фармакокинетических показателей могут служить причиной снижения эффективности применения лекарственных вещесств и повышения вероятности развития побочных эффектов лекарственной терапии при ЗСН.
В качестве примера вариабельности фармакокинетики при ЗСН в литературе рассматривается фармакокинетика ингибиторов АПФ [3; 34; 88; 147; 157; 175; 176; 193; 195; 236; 213; 214; 265]. Под влиянием ингибиторов АПФ обычно почечный кровоток не изменяется или слегка увеличивается, в то время как величина клубочковой фильтрации может снижаться, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Последнее наблюдается при регулярном приеме ингибиторов АПФ вследствие ослабления опосредованной ангиотензином II вазоконстрикции эфферентных артериол клубочков, поддерживающей клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов с ЗСН.
Практически все лекарственные вещества в той или иной степени выводятся из организма почками, поэтому при их заболеваниях ЛВ задерживаются в организме, что приводит к повышению вероятности развития токсических эффектов [34; 89; 172]. Кроме того, многие заболевания почек сопровождаются изменением рН мочи, что также меняет интенсивность элиминации препаратов. Использование лекарственных средств пациентами со сниженной функцией почек может вызывать проблемы по нескольким причинам: нарушение экскреции лекарственного вещества или его метаболитов может привести к интоксикации; чувствительность к некоторым ЛВ повышается, даже если их элиминация не нарушена; некоторые лекарственные вещества становятся неэффективными при снижении функциональной активности почек. Многие из этих проблем можно избежать, снижая дозу или используя другие лекарственные средства [28; 34; 90; 91; 102; 111; 125; 144; 178; 236; 253].
Существенно влиять на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (фармакомодулирующее действие) способны лечебные физические факторы [10; 129; 135; 160]. Этот эффект чаще наблюдается при использовании малых и средних терапевтических дозировок физических факторов. Наибольшее значение в фармакомодулирующих эффектах имеет влияние физических факторов на всасывание, транспорт и
36
распределение лекарственных средств, микроциркуляцию и кровообращение
в тканях, их биодоступность и биотрансформацию, чувствительность к ним
рецепторов [129]. Предварительное физиотерапевтическое воздействие
преимущественно влияет на фармакокинетику препаратов,
фармакодинамические сдвиги в основном происходят если физические факторы применяют после приема лекарственных средств. Многие физические факторы потенцируют действие лекарств, нередко довольно значительно, что делает целесообразным снижение дозировки последних. Более значительное потенцирование их действия обнаруживается при исходной сниженной функциональной активности того или иного органа [135].
Очевидно, что перечисленные выше факторы не исчерпывают особенности индивидуального назначения лекарственных средств, эффективность или неэффективность проводимой терапии, вероятность развития побочных эффектов. Вероятно, учесть все факторы, влияющие на эффективность терапевтических вмешательств, практически невозможно [28; 34; 170]. Это связано с тем, что организм представляет собой целостную систему, поэтому нельзя ожидать, что даже местное заболевание или же местная терапия не окажут системного действия [34]. Одним из факторов, влияющих на эффективность лекарственной терапии, могут быть особенности высшей нервной деятельности. Доказано, что в ряде клинических ситуаций личностные особенности могут определять эффективность лекарственной терапии [48], а также предрасположенность к развитию различных соматических заболеваний. Личностные особенности сопряжены с риском развития привыкания к табаку. Согласно результатам психологического тестирования, больные с идиопатическим пороком митрального клапана существенно отличаются от здоровых лиц. Продукция интерферона-у у этих больных зависит от уровня невротизма [48]. В последние годы широко проводятся исследования по идентификации нейрохимических систем,
37 ответственных за формирование личностных особенностей поведения. При этом наибольшее значение имеют дофаминергическая и серотонинергическая системы [34].
В литературе также обсуждаются вопросы индивидуальной чувствительности к лекарственной терапии [8; 53; 64; 65; 66; 72; 102; 233; 253; 259]. Например, показано, что заместительная гормонотерапия постменопаузальных расстройств более эффективна у женщин с низкими балльными оценками по шкалам тревожности, инсомнии и соматизации [34]. Доказана различная эффективность предмедикаментозной подготовки посетителей стоматологического кабинета в- зависимости от результатов психологического тестирования по Спилбергеру [34; 53].
В эксперименте доказана зависимость фармакокинетики лекарственного средства от состояния системы энергопродукции [64; 72]. Установлена фазность формирования адаптивной реакции системы энергопродукции на нагрузку. Каждая стадия характеризуется определенным уровнем энергизации и функционального состояния митохондрий [63; 64; 65; 66], что влияет на метаболизм и выведение лекарственных средств. Так показано усиление метаболизма каптоприла в стадию тревоги адаптивной реакции системы энергопродукции, глубокое ингибирование метаболизма в стадию резистентности и менее выраженное ингибировании метаболизма - в стадию истощения адаптивной реакции системы энергопродукции [71; 72; 73; 74; 75; 76; 81; 143; 168]. В процессе развития адаптивной реакции на нагрузку происходят изменения не только в состоянии системы энергопродукции, но и со стороны периферической крови, эндокринной системы, свертывающей системы крови и др. [53; 57; 58; 61]. Каждая фаза развития адаптивной реакции характеризуется конкретным комплексом изменений в организме. Учитывая доказанную зависимость фармакокинетики от состояния системы энергопродукции, можно предположить взаимосвязь фармакокинетики и неспецифической адаптивной реакции в целом.
38
Наличие индивидуальных особенностей эффективности
фармакологической терапии наводит на мысль о ее связи с исходным и / или предшествующим состоянием организма. Однако по данному вопросу имеются единичные исследования на животных. Так показано, что эффективность применения анксиолитических препаратов зависит не только от используемого поведенческого теста, но и от предшествующих воздействий на животных [8; 34]. Представляя собой единое целое, организм на любое изменение состояния какой-либо из составляющих гомеостаза, способен реагировать путем развития общих реакций приспособления. Ни одна специфическая функция не может реализоваться без определенного неспецифического фона [9; 10; 35; 41; 50; 53; 70; 84; 104; 116; 117; 118; 152; 153; 155; 224; 258]. Таким образом, оценка специфических функций ряда гомеостатов организма возможна путем анализа состояния неспецифических характеристик, укладывающихся в рамки компенсаторно-приспособительных реакций. Представляется перспективной возможность изучить особенности фармакокинетики лекарственных веществ в зависимости от исходного состояния организма.
1.3 Каптоприл — идеальная модель для фармакокинетического исследования
В Российской Федерации, как и во всем мире, артериальная гипертония (гипертензия, АГ; термины «гипертония» и «гипертензия» являются синонимами и означают повышение давления) остается одной из самых актуальных проблем кардиологии [11; 22; 39; 63; 67; 77; 80; 89; 117; 182; 213; 242]. Артериальная гипертензия является величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Гипертоническая болезнь наблюдается у 10-15% всего населения Земли и составляет более 96% всех случаев артериальной гипертензии. Данная патология в настоящее время
- 39 рассматривают как одну из болезней цивилизации [77; 80; 93; 248]. Цивилизованный образ жизни привел к тому, что 39,2% мужчин и 41,4% женщин в нашей стране имеют повышенный уровень артериального давления (АД). При этом знают о наличии у них заболевания соответственно 37,1 и 58%, лечатся — лишь 21,6 и 45,7%, а лечатся эффективно — только 5,7 и 17,5% [77; 80; 139].
В целом полученные данные свидетельствуют о высокой распространенности АГ в Российской популяции, плохой осведомленности больных о наличии у них заболевания, недостаточном назначении лекарственной терапии больным АГ и катастрофически низкой ее эффективности. Необходимость активной тактики ведения таких больных у большинства врачей не вызывает сомнений [11; 26; 28; 77; 85; 94; 109; 120; 138; 230].
Целью лечения артериальной гипертензии является снижение риска развития патологии сердечно-сосудистой системы и связанной с этим заболеваемости и смертности. За последние десятилетия сделаны важные открытия в изучении механизмов регуляции АД и становления АГ, созданием новых классов антигипертензивных препаратов и формированием принципиально нового подхода к оценке эффективности лечения - медицины, основанной на доказательствах [95; 177; 182; 250; 264], одной из трудных задач для врача - клинициста стал выбор оптимального препарата для лечения больного с АГ.
С позиций сегодняшнего дня современное антигипертензивное средство должно обладать следующими свойствами: эффективно снижать АД; уменьшать (предотвращать) поражение органов-«мишеней»; быть безопасным в применение и не вызывать серьезных побочных эффектов [93; 96; 105; 182].
Огромным достижением в лечении артериальной гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний явилось целенаправленное создание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Они сочетают в себе
40 преимущества в плане эффективности, низкой частоты побочных эффектов, обеспечения высокого качества жизни с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротективным действием [3; 12; 25; 33; 89; 136], а также, что особенно важно, снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и увеличения продолжительности жизни больных при длительном применение [242].
Как известно, абсолютным показанием к применению того или иного препарата является доказанность его действия на прогноз заболевания, подтвержденная в ходе длительных контролируемых исследований. Было проведено большое количество исследований (ABCD; AIPRT; ALLHAT; ANBP2; ASCOT-CAFE; CALM; САРР; CATCH; CONSENSUS; COOPERATE; ELITE II; EUCLID; EUROPA; ESPIRAL; FACET; GISSI-3; HOPE; HYCAR; LIVE; MICRO-HOPE; NEPHROS; PEACE; PROGRESS; RACE; REIN; STOP-HYPERTENSION 2; SHEP; SPICE; SYST-CHINA; TROPHY), которые с позиций «медицины доказательств» подтверждают показания к применению ИАПФ [25; 88; 92; 95; 113; 157; 177; 194; 207; 210; 216; 217; 219; 221; 222; 223; 226; 242; 245; 247; 249; 261; 262; 263; 265; 266; 268].
Основным механизмом действия ИАПФ является блокада активности различных неирогуморальных систем на уровне циркуляции и на тканевом уровне (непосредственно ренин-ангиотензин-альдостероновой системы -РААС; косвенно - симпатической нервной системы - СНС - и вазопрессина), ответственных за токсическое повреждение миокарда, развитие процессов его гипертрофии и ремоделирования, вазоконстрикцию и задержку жидкости [3; 12; 85; 88; 91; 101; 102; 113; 136; 195; 208; 231; 242; 269; 274]. Как показали многочисленные исследования с участием большого количества пациентов, ИАПФ в настоящее время являются одной из редких групп лекарственных препаратов, способных достоверно увеличивать продолжительность жизни больных сердечной недостаточностью, находящихся на различных стадиях развития заболевания [113; 242].
Установлено, что фармокологические свойства ингибиторов АПФ связаны с избирательным подавлением активности цинксодержащей дипептидиловой карбоксипептидазы, которая в литературе известна под двумя различными названиями - АПФ и киназа II [269; 274]. Этот фермент отщепляет два аминокислотных остатка от С-концевого участка молекулы ангиотензина І, в результате чего тот превращается в биологически активный ангиотензин II. Другая функция дипептидиловой карбоксипептидазы заключается в инактивации брадикинина: после отщепления двух аминокислотных остатков от С-концевого участка молекулы брадикина он утрачивает свою биологическую активность. Следовательно, АПФ и киназа II — это различные названия одного и того же фермента, которые используюся в зависимости от того, идет ли речь о ренин-ангиотензиновой или о калликреин-кининовой системе. Наряду с ангиотензинном I и брадикинином (и другими кининами) АПФ участвует в метаболизме предсердного натрийуретического фактора, субстанции Р, энкефалинов, b-цепи инсулина, Ь-липотропина, адренокортикотропного гормона и рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.
Ингибиторы АПФ одновременно влияют на функциональную активность ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой системы [11; 105; 269]. Под влиянием ингибиторов АПФ активность ренин-ангиотензиновой системы снижается, что проявляется уменьшением образовния основного эффекторного пептида этой системы - ангиотензина II. Ангиотензин II не только является артериальным вазоконстриктором, но и стимулирует секрецию альдостерона и повышает активность симпатико-адреналовой системы. Таким образом, назначение ингибиторов АПФ вызывает артериальную вазодилятацию, а также приводит к уменьшению секреции альдостерона и снижению активности симпатико-адреналовой системы [12; 269; 274].
Напротив, активность калликреин-кининовой системы под влиянием ингибиторов АПФ повышается, что проявляется накоплением в тканях и крови брадикинина в результате уменьшения его расщепления до неактивных пептидов. Влияя на содержание брадикинина в тканях и крови, ингибиторы АПФ косвенным образом могут влиять на высвобождение ряда биологически активных веществ, таких как простагландин (ПГ) Е2 и ПГ 12, эндотелиальный фактор расслабления и эндотелии-1.
Установлено, что при лечении ингибиторами АПФ увеличивается высвобождение ПГ Е2 и ПГ 12 и эндотелиального фактора расслабления, которые оказывают натрийуретическое и сосудосуживающее действие, Одновременно уменьшается образование эндотелина-1, который является мощным вазоконстриктором [208; 274].
Влиянием ингибиторов АПФ на функциональную активность целого ряда нейрогуморальных систем в крови и тканях объясняются их потенциально полезные фармакологические свойства.
Как показали многочисленные исследования [3; 12; 25; 89; 95; 128; 136; 210; 221; 233; 247], ингибиторы АПФ либо не оказывают отрицательного влияния на составные жизненно важных систем, либо обладают целым рядом дополнительных, благоприятных эффектов, некоторые из которых не связаны со снижением АД. Препараты этого класса не оказывают отрицательного влияния на состояние центральной и автономной нервных систем, что позволяет сохранить хорошее качество жизни (нормальная сексуальная активность, реакция на физическую нагрузку), в том числе при применение у лиц пожилого возраста. Улучшение когнитивных функций на фоне ингибиторов АПФ у лиц пожилого возраста позволяет их более широко использовать у этой категории больных [193; 250; 255]. Обладая стабильным гипотензивным эффектом, при долговременной терапии, ИАПФ не вызыают нарушений углеводного и липидного обмена, способны снижать периферическое сосудистое сопротивление, не вызывая рефлекторной
43 тахикардии; уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка и гиперплазию сосудистой стенки; улучшать диастолическую функцию левого желудочка; оказывать нефропротекторное, диуретическое действие и дезагрегирующий эффект [3; 11; 31; 85; 87; 89; 91; 111; 113; 120; 128; 136; 157; 208]. Следует отметить первые клинические доказательства давно предполагаемого антиатеросклеротического действия (не связанного с влиянием на липидный профиль) ингибиторов АПФ. Перечисленные характеристики позволяют успешно применять ингибиторы АПФ для лечения АГ у лиц любого возраста, пола, с сопутствующими нарушениями липидного, углеводного и пуринового обменов, при любых проявлениях ИБС, бронхиальной астме и хронических обструктивных заболеваниях легких, поражениях периферических сосудов, депрессиях и других заболеваниях [3; 11; 113; 136; 195; 213; 214; 216; 221; 222; 226; 242; 263; 268; 270]. Поэтому с теоретических позиций, назначая ИАПФ, можно рассчитывать не только на быстрый гипотензивный, диуретический и другой клинический эффект, но и на органопротекторные свойства ИАПФ. Эти эффекты позволяют снизить опасность развития инсульта, инфаркта, замедлить развитие АГ, ХСН и ХПН, иными словами, надеяться на улучшение прогноза пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Именно этот уникальный профиль действия и позволил назвать ИАПФ «краеугольным камнем в лечении» и «золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний»
В состветствии с последними рекомендациями ВОЗ/МОАГ ингибиторы АПФ могут быть назначены больным с АГ в качестве монотерапии как первое лекарство [3; 11; 25; 95; 113; 202; 242; 228].
Одним из наиболее безопасных ингибиторов АПФ для начала терапии больных с АГ является каптоприл, так как он обладает наименьшим периодом полувыведения [23; 209; 228]. Каптоприл имеет большую доказательную базу [3; 12; 60; 89; 95; 113; 147; 177; 210; 213; 216; 235], по этому препарату было проведено большое количество исследований: ИКК Москва; SAVE; ISIS-4;
44 MNFT; Ну-С; САРР; ELITE II; CATS. Каптоприл оказывает не только быстрый гипотензивный, диуретический и другие клинические эффекты, но и значимое вазопротекторное, органопротекторное и антиоксидантное дейстеие. Именно этот уникальный профиль действия позволяет назвать его «эталонным» препаратом данной группы, что послужило критерием выбора препарата для настоящего исследования.
Каптоприл - первый синтетический ингибитор АПФ, имеет липофильную формацию, является активным лекарством, то есть сам по себе обладает фармакологической активностью, но в печени подвергается дальнейшим метаболическим превращениям. В результате биотрансформации капотена образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции [233; 242]. Данный препарат относится к ИАПФ, содержащим SH-группу, что и обеспечивает дополнительное кардиопротективное, нефропротекторное, антиоксидантное действие, по сравнению с другими ИАПФ [11].
Каптоприл быстро абсорбируется из ЖКТ и достигает пика концентрации в течение часа. Препарат принимают за один час до еды. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Только 25-30% препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация его в крови (94±20 мг/мл) достигается в течение 1 часа. Начало действия разовой дозы наступает через 15-60минут, а максимальный эффект — через 60-90 минут. Длительность эффекта зависит от разовой дозы и составляет 6-12 часов. Период полувыведения свободного каптоприла 1 час, а в комплексе с метаболитом он составляет 4 часа. 50% препарата экскретируется почками в неизмененном виде. Объем распределения -0,7 л/кг, а клиренс -56 л/час. При тяжелой почечной недостаточности Т1/2 увеличивается до 21-32 часов, что требует уменьшения наполовину суточной дозы или увеличения интервалов между приемами препарата. Начальная доза 25 мг 2-3 раза в сутки. У больных застойной недостаточностью кровообращения из-за риска развития
45 гипотензии начальная доза составляет 6,25 или 12,5мг 3 раза в день [113; 213; 242].
Лечение каптоприлом необходимо начинать с низких доз с дальнейшим постепенным их повышением, если предшествующая доза хорошо переносилась: с 6,25 мг 2-3 раза в сутки, с удвоением дозы каждые 3-7 суток; титрование доз может быть замедлено или ускорено соответственно клинической ситуации [233].
Следует отметить результаты сравнительного исследования эффективности и переносимости каптоприла. У лиц принимавших каптоприл, изучение качества жизни, проводившееся с помощью специального вопросника, выявило более благоприятные изменения эмоционального состояния, сна, общего самочувствия и общего качества жизни, в сравнении с другими ИАПФ [113].
В настоящее время каптоприл продолжает оставаться эталонным препаратом вторичной профилактики у лиц с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, ИБС, инфарктом миокарда и диабетической нефропатией [113; 242].
Индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных веществ
Современная медицина не может базироваться на эмпирических схемах лекарственной терапии [34; 47; 137; 142; 211]. Даже когда заболевание диагностировано и на основе доказательной медицины отработаны принципы фармакотерапии, лечащему врачу необходимо решить ряд задач, среди которых, важнейшей является подбор схемы лечения, с учетом возрастных, половых, национальных и других особенностей пациента, беременности или заболеваний, которые могут отразиться на действенности проводимой терапии или ее побочных эффектах [34; 47; 52; 66; 86; 101; 103; 124; 139; 144; 159].
Как показывают данные многочисленных исследований, тяжелые, порой необратимые осложнения лекарственной терапии наблюдаются у миллионов людей. Так, в США ежегодно количество летальных исходов, связанных с неправильным применением лекарственных веществ, исчисляются сотнями тысяч, в связи с развитием побочных реакций лекарственных средств госпитализируются 3,5-8,8млн. человек и погибает 100-200тыс. пациентов [34]. Осложнения лекарственной терапии заняли 4-6 место среди причин смерти после сердечно-сосудистых, онкологических, бронхо-легочных заболеваний и травм [248; 256]. Подобная статистика отмечается и в других странах. Так, во Франции в 1997г. до 10% случаев госпитализации были связаны с развитием нежелательных эффектов лекарственной терапии [232], в Германии аналогичный показатель составил 5,8% [196].
Как показывает международная практика, большинство нежелательных реакций при применение лекарственной терапии связаны с врачебными ошибками, из которых можно выделить основную - неправильная дозировка препарата (без учета индивидуальных особенностей пациента, возможных лекарственных взаимодействий) [32; 47; 52; 66; 86; 101; 103; 124; 139; 143; 144; 159; 187; 212; 234]. Процент случаев подобных ошибок состовляет 56% [248]. При этом ошибки, связанные с неверным назначением дозы лекарственного препарата, являются потенциально предотвратимыми при условии своевременного использования терапевтического лекарственного мониторинга и принципов фармакокинетической оптимизации терапии.
Оптимизация фармакотерапии заключается в правильном подборе режима введения и дозировки лекарственного вещества и преследует цель повышения эффективности терапии, снижения вероятности развития побочных эффектов, улучшения качества жизни и приверженности лечению пациентов, а так же снижения стоимости проводимой терапии [22; 28; 31; 34; 42; 66; 101; 103; 111; 154; 156; 196; 246; 253; 254].
Фармакокинетическая оптимизация . терапии подразумевает наличие терапевтического лекарственного мониторинга, который позволяет установить концентрацию лекарственного вещества в крови и, соответственно, подобрать режимы терапии так, чтобы все время лечения концентрация лекарственного вещества находилась в терапевтическом диапазоне [40; 159; 211; 212; 234; 246].
Совокупность данных клинических исследований и терапевтического лекарственного мониторинга позволяют врачу в конкретной клинической ситуации проводить оптимизацию терапии, «направляя лечение к максимальной пользе больного», как это декларируется в клятве Гиппократа. В конечном итоге индивидуальный подход к назначению лекарственной терапии позволяет осуществлять основной принцип медицины: лечить не болезнь, а больного. Таким образом, решение вопроса о схемах лекарственной терапии должно проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациента [28; 31; 34; 87].
Современная фармакокинетика вносит существенные изменения в науку о том, как лечить лекарствами. Это не только аналитический инструмент в руках исследователя, призванный решать проблемы разносторонней оценки метаболизма и элиминации препаратов, но это еще и синтетический, интегрированный подход к описанию особенностей лекарственного воздействия и прогнозированию его последствий с точки зрения основного эффекта, а также побочных и токсических реакций организма [34; 101; 103; 111; 154; 156; 167; 186; 188; 204; 199; 254]. Многими авторами подчеркивается значимость фармакокинетики, благодаря которой стало возможно определить индивидуальные особенности взаимодействия лекарства с организмом человека и проанализировать связь между фармакокинетикой лекарств и терапевтическим эффектом [34; 154; 167; 188; 199; 205; 205; 253; 254].
В литературе широко рассматриваются общие закономерности процессов, происходящих в организме после введения лекарственных веществ. Характер поступления, распределения и элиминации лекарственного вещества в организме определяется не только его природой, но и особенностями человека, которому назначается этот препарат. Существует по меньшей мере несколько факторов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных препаратов: генетические детерминанты; возрастные особенности; периодические колебания активности гормонов и ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества; появление дополнительных систем метаболизма лекарственного вещества и изменение объема распределения при беременности; уменьшение скорости выведения препаратов из организма при заболеваниях почек; нарушение распределения лекарственных веществ при сердечной недостаточности и ожирении и др. [2; 22; 28; 30; 31; 32; 74; 81; 82; 85; 153; 158; 160; 165; 173; 184; 197; 198; 230; 234; 252].
В последние годы придается огромное значение возрастным особенностям фармакокинетики [24; 28; 30; 34; 42; 86; 100; 101; 119; 124; 166]. Взросление и старение, являющиеся нормальными физиологическими процессами развития каждого живого организма, оказывают существенное влияние на особенности фармакокинетики лекарственных веществ. Выделяют следующие возрастные группы [34]: новорожденные — с момента рождения до 1 месяца; младенцы - от месяца до 2-х лет; дети - от 2-х до 12 лет; подростки — от 12 до 19 лет; взрослые - от 19 до бОлет; пожилые - от 60 до 75 лет; старики - старше 75 лет. Для каждого возрастного периода характерны определенные заболевания, что обуславливает различную частоту использования тех или иных препаратов в зависимости от возраста [24]. Помимо этого, с точки зрения Ю.Б. Белоусова существует несколько основных факторов, определяющих особенности фармакокинетики лекарственных препаратов в различных возрастных группах. 1. С возрастом изменяется масса тела и почечный клиренс лекарственных веществ, причем у детей клиренс возрастает пропорционально не массе тела, а его поверхности. 2. У новорожденных, в первую очередь, недоношенных детей наблюдается недоразвитость ферментативных систем печени. Из-за этого метаболизм ряда лекарственных веществ у детей может отличаться от такового у взрослых. 3. У детей строение нефрона отличается от такового у взрослых, что обуславливает особенности скорости элиминации лекарственных веществ с мочой. 4. Женщины репродуктивного возраста часто употребляют гормональные препараты, что может приводить к изменению метаболизма ряда других препаратов. 5. У пожилых людей редко наблюдается одно заболевание, требующее назначения монотерапии, им необходима комплексная терапия. Кроме того, у пожилых людей, как правило, имеются почечная, печеночная, сердечная недостаточность, влияющие на фармакокинетику [34].
Описание аналитического метода, метрологические характеристики хроматограмм
Определение концентрации препарата в плазме крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В пробирку с герметичной крышкой помещали 1 мл плазмы, добавляли 37 мкл 8% раствора дитиот-реитола (DL-Dithiothreitol), затем 15 мкл 6М хлористоводородной кислоты и 1 мл хлороформа, тщательно перемешивали и экстрагировали в течение 5 минут; затем центрифугировали 5 мин при 3000 g. Органический слой переносили в чистую пробирку и упаривали досуха при 50С. Сухой остаток растворя ли в 100 мкл смеси 1% фосфорной кислоты и метанола (1:1). Аликвоту (10 мкл) использовали для хроматографии.
Характеристики анализа: хроматограф "Милихром А-02" (фотометрический детектор), колонка Silasorb SPH 5 С18, скорость потока 100 мкл/мин, длинны волн детекции - 220, 230, 260 и 280 нм. Элюент А - 0,1% фосфорная кислота, В - метанол. Режим элюирования - градиентный: В 5-30% - 0-200 мкл, 30-100% - 200-1000 мкл, 100% - 1000-1500 мкл; температура 35С, давление 3,3 Мпа.
Эффективность экстракции оценивали путем добавления известного количества каптоприла в воду и экстракции его хлороформом по вышеуказанной схеме; она составила 90%. Анализ физико-химических свойств каптоприла и его хроматографического поведения, показал необходимость добавления в плазму дитиотреитола. Последний восстанавливал дисульфидные связи между молекулами каптоприла и серосодержащими компонентами белков плазмы, что стабилизировало величину определяемого показателя, и повышало процент экстракции вещества из плазмы. Дитиотриэтол способствовал высвобождению 48% связанного с серосодержащими белками плазмы каптоприла, что привело к увеличению чувствительности метода и позволило детектировать соединение напрямую при помощи спектрофотометрического детектора с заданными длинами волн, благодаря увеличению концентрации. Также установили, что снижение величины рН раствора также повышало коэффициент экстракции препарата.
Определяли основные фармакокинетические параметры биодоступности: максимальную концентрацию (Стах), время ее достижения (Ттах), показатель всасывания лекарственного вещества (Cmax /AUC) , площадь под фарма-кокинетической кривой (AUCo), отражающую количество препарата циркулировавшего в крови за период его поступления в организм и выведения до уровня концентрации ниже минимально определяемой. В качестве модельного средства в исследовании использовали ингибитор АПФ каптоприл (таблетки «капотен» 25мг «Bristol-Myers Squibb compani», производитель в России «Химфармкомбинат «Акрихин»).
Ингибиторы АПФ являются «краеугольным камнем» и «золотым стандартом» в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертонической болезни. Каптоприл 1-[(28)-3-меркапто-2-метилпропионил]-Ь-пролин, содержащий сульфогидрильную группу считается «эталонным» препаратом группы иАПФ [3; 102; 113]. Под влиянием каптоприла снижается активность ренин-ангиотензиновой системы, что проявляется уменьшением образования основного эффекторного пептида этой системы - ангиотензина II. Каптоприл одновременно, прямо или косвенно, изменяет активность ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой и симпатико-адреналовой систем, а также влияет на высвобождение альдостерона, ПГ Е2 и ПГ 12, эндотелиально-го фактора расслабления и эндотелина-1 [236; 242]. Кроме наличия всех класс-специфических эффектов, он обладает быстрым гипотензивным действием.
Каптоприл быстро абсорбируется из ЖКТ и достигает пика концентрации в течение часа. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Только 25-30% препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация его в крови (94±20 мг/мл) достигается в течение 1 часа. Начало действия разовой дозы наступает через 15-60 минут, а максимальный эффект - через 60-90 минут. Длительность эффекта зависит от разовой дозы и составляет 6-12 часов. Период полувыведения свободного каптоприла 1 час, а в комплексе с метаболитом он составляет 4 часа. 50% препарата экскретирует-ся почками в неизмененном виде. Объем распределения - 0,7 л/кг, а клиренс -56 л/час. При тяжелой почечной недостаточности Т 1/2 увеличивается до 21-32 часов. Начальная доза 25 мг 2-3 раза в сутки [213].
Длительность пребывания на фармацевтическом рынке, доскональная изученность свойств препарата и наличие обширной «доказательной базы» [3; 12; 60; 89; 95; 113; 147; 177; 210; 213; 216; 235], высокая гипотензивная эффективность с быстрым снижением уровня АД при коротком периоде полувыведения делают капотен уникальным препаратом для проведения клинико-фармакокинетических исследований.
Количество форменных элементов крови подсчитывали в гематологическом анализаторе «Cobas micros», лейкоцитарную формулу - микроскопически в мазках крови [98; 107; 151].
Для оценки биохимических параметров крови использовали общепринятые методики: глюкоза определялась глюкозооксидазным методом [107]; общий белок исследовали на биохимическом автоматическом фотометре «CORMAY MULTI» биуретовым методом; содержание трансаминаз, аспар-таттрансаминазы (ACT) и аланинтрансаминазы (АЛТ), оценивали на биохимическом автоматическом фотометре «CORMAY MULTI» по модифицированному, оптимизированному по рекомендации IFCC методу, без активации пиридоксальфосфатом; билирубин — методом диазореакции в присутствии акселератора (метод Ендрасика-Грофа); концентрацию мочевины характеризовали уреазным/глутаматдегидрогеназным кинетическим методом; креатинин изучали унифицированным методом Яффе без депротеинизации; для определения концентрации ионов калия применяли нефелометрический метод без депротеинизации [98].
Фармакокинетический профиль каптоприла
Согласно дизайну исследования, утром натощак, после установки катетера в кубитальную вену и забора крови для определения исходного уровня оцениваемых параметров, волонтеры получали таблетированную форму каптоприла в максимальной разовой дозе 50мг. Было проведено 3 забора проб крови на предположительно восходящей части (через 30, 45 и 60 минут) и 5 на нисходящей части фармакокинетической кривой (через 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема препарата). Усредненный график динамики концентрации каптоприла в крови волонтеров представлен на рисунке 1. Полученная кривая изменения содержания препарата в сыворотке крови соответствует известным его характеристикам, которые представлены в справочной литературе. Максимальная концентрация препарата в крови достигается на первом часу наблюдения, между 30-й и 45-й минутами. Изучение фармакокинетических характеристик каптоприла не ставилась во главу угла при планировании исследования, они достаточно хорошо изучены, и приводится нами лишь для демонстрации усредненных параметров, которые, как правило, содержатся в справочной литературе и служат основанием для подбора доз и кратности применения препарата. Однкако, следуетособо подчеркнуть, что фармакокинетические и, как следствие, фармакодинамические характеристики лекарств индивидуальны и зависят от множества факторов.
На рисунке 2 продемонстрированы профили концентрации каптоприла по времени в сыворотке крови 40 здоровых волонтеров. Понятно, что этот график в большей степени демонстрационного характера. Но более, чем убедительно свидетельствуют о персонификации «характера» фармакокинетики. То, что процесс биодоступности препарата индивидуален -это известный факт. Описано и доказано множество факторов, которые сказываются на процессах поступления, распределения, метаболизма, выведения лекарств. При этом, как правило, рассматриваются патологические состояния. Мы же попытались изучить зависимость фармакокинетики каптоприла от адаптофенотипических особенностей индивидуума на здоровых волонтерах.
В форимировании адаптофенотипа, характеризующего состояние организма, принимают участие практически все функциональные системы и контуры регуляции, представленные гуморальным и нервным звеньями. Основной структурный элемент адаптивного фенотипа - фенотипический полиморфизм человека на разных уровнях его организации тесно связанный с гораздо более сложно организованным уровнем - механизмами «общего адаптационного синдрома». Путем условного разделения волонтеров по принадлежности к определенному адаптофенотипу, мы предприняли попытку проанализировать у них вариабельности фармакокинетики каптоприла.
К фенотипическим особенностям человека, прежде всего, относятся его антропометрические характеристики. В первую очередь изучались зависимости фармакокинетического профиля каптоприла от пола (рисунок 3).
Не получив зависимости фармакокинетических характеристик каптоприла от половой принадлежности волонтеров, мы сосредоточили свое внимание на таких параметрах как возраст и индекс массы тела (ИМТ). Рисунок 4 отражает структуру группы волонтеров по возрасту. Категоризированные гистограмма и график возрастных характеристик обследованных свидетельствуют, о некотором отклонении от закона нормального распределения в группе (ассиметрия 0,42; эксцесс -1,125). Медиана показателя у волонтеров составила 31 (23; 42) год, свидетельствуя о превалировании лиц молодого возраста.
Проведение исследования на достаточно большом, для выполнения подобного рода научных работ, контингенте здоровых добровольцев предоставило нам уникальную возможность ранжировать их на возрастные категории и в пределах этих подгрупп провести сопоставление полученных результатов. В зависимости от своего возраста волонтеры были разделены на тех, кому менее 30 лет, 2 подгруппа — от 30 до 45 лет и третью — составили лица старше 45 лет. В таблице 5 приведены основные фармакокинетические параметры каптоприла в сформированных подгруппах.
Прежде всего, следует отметить, что существенных различий в оцениваемых показателях в подгруппах до 30 лет и от 30 до 45 не зарегистрировано. У лиц старше 45 лет максимальная концентрация препарата в крови составила 3,39 мкг/мл, площадь под фармакокинетической кривой — 11,01 мкг ч/м, что статистически значимо превышает аналогичные показатели лиц моложе 30 лет. Наименьшие значения пиковой концентрации каптоприла в крови и площади под кривой «концентрация - время» отмечены у лиц в возрасте от 30 до 45 лет. Статистически значимых различий показателя всасывания Стах /AUC) и времени достижения максимальной концентрации (Тмах) в подгруппах не зарегистрировано.
Динамика адаптационных реакций в ответ на однократный прием каптоприла
При оценке фаз общего адаптационного синдрома до приема каптоприла отмечено преобладание реакции повышенной активации (44,83%). При сравнении соотношения типов адаптационных реакций после приема каптоприла паритет РПА сохраняется, но его процент уменьшается с 44,83% до 39,66%. Это происходит за счет увеличения процента реакции тренировки до 22,41% и реакции переактивации до 20,69%. Следует отметить, что процент «стресса» в ответ на однократный прием препарата остался прежним - 1,72%.
Состояние вегетативной нервной системы в начале исследования и через час после приема препарата характеризовалось паритетом встречаемости симпатических и парасимпатических влияний (рисунок 9). При изучении изменения соотношения типов тонуса ВНС после приема препарата обнаружено снижение симпатических влияний ВНС, за счет увеличения доли нормотоников и парасимпатикотоников.
Учитывая доказанный симпатолитический эффект каптоприла [3; 108], изменения соотношения типов тонуса ВНС в динамике очевидно. Кроме того, полученную картину можно объяснить наличием у добровольцев, участвующих в исследовани двух крайних состояний вегетативного буфера «симпатикотонии» и «парасимпатикотонии». При этом напряженность процессов адаптации, характеризующаяся симпатикотонией, приводит к истощению энергетических резервов и переходу к их накоплению, которое и происходит в наименее энергоемком состоянии - парасимпатикотонии.
Нами проанализирована динамика показателей систолического и диастолического артериального давления через час после приема каптоприла при различных типах адаптационных реакций (рисунки 10, 11). Таким путем мы предприняли попытку сравнить фармакодинамический эффект каптоприла в зависимости от адаптофенотипа.
Полученные результаты можно объяснить сложными механизмами регуляции сосудистого тонуса, наличием прессорных и антипрессорных факторов в организме. Если учесть, что все волонтеры здоровые, очевидно, все системы (симпатическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы и др.) участвующие в поддержании артериального давления у них должны быть функционально состоятельны и обеспечивать адекватную реакцию на стрессирующие факторы. Следовательно, на прием гипотензивного препарата сработают рефлексы, препятствующие чрезмерному снижению артериального давления. Таким образом, объективно оценить антигипертензивный эффект каптоприла возможно лишь в условиях соответствующей патологии. Представляется интересным изучение влияния адаптофенотипа на вариабельность фармакокинетики, а следовательно и фармакодинамики у пациентов с гипертонической болезнью, в условиях, когда возможно в полной мере оценить фармакодинамический, в данном случае гипотензивный эффект каптоприла.
Современный уровень знаний в области клинической фармакологии позволяет с научно-обоснованных позиций подходить к вопросам рациональной фармакотерапии. Это и оптимальный выбор препаратов, с учетом их взаимодействий, и адекватный режим дозирования, и необходимая кратность использования средств, и наиболее подходящий способ применения и ряд не менее важных составляющих грамотного лечения. Выполнение этих задач невозможно без учета индивидуальных особенностей больного, наряду с квалифицированной интерпретацией клинико-диагностических тестов.
Как показывает международная практика, большинство нежелательных реакций при проведении лекарственной терапии связаны с врачебными ошибками, главная из которых - неверная дозировка препаратов. По сути, эти ошибки потенциально предотвратимы, при условии своевременного использования терапевтического лекарственного мониторинга и принципов фармакокинетической оптимизации терапии. В условиях современного отечественного здравоохранения, рутинное проведение терапевтического лекарственного мониторинга - задача мало выполнимая. И в этих обстоятельствах, в определенной мере, проблему решает накопление знаний о факторах влияющих на фармакокинетику препаратов и особенностях состояния организма, при которых она изменяется.
На сегодняшний день известно наличие ряда моментов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетики лекарств. Среди них выделяют генетические детерминанты, возрастные особенности, периодические колебания активности гормонов и ферментов, появление дополнительных систем метаболизма ксенобиотиков, изменение объема распределения при беременности, уменьшение скорости выведения препаратов из организма при заболеваниях почек и патологии желудочно-кишечного тракта, нарушение распределения субстанций при сердечной недостаточности и ожирении, и еще целый ряд других причин.
После поступления в организм с лекарственным веществом происходит ряд процессов и превращений, которые схематично могут быть представлены как цепочка из последовательности абсорбции, распределения, метаболизма и выведения. И конечно характеристики этих процессов, а следовательно, и фармакодинамические эффекты лекарственных средств, не могут определяться лишь активностью ферментативных систем и морфо-функциональным состоянием органов и тканей, осуществляющих эти превращения.
Организм представляет собой сложную самоорганизующуюся систему, в которой все ее составляющие находятся в непосредственной или опосредованной взаимосвязи, и изменения на одном уровне ее организации -не зависимо от того, субклеточный это уровень или органный — ведут к дестабилизации гомеостаза. Обеспечение сбалансированной работы составляющих этой системы осуществляется многоконтурными уровнями регуляции, во главе с центральными механизмами, вегетативным обеспечением функций и нейро-гуморальной средой поддержания ее стабильности. Следовательно, по оценке качественно - количественных характеристик регуляторных систем можно судить о функциональном состоянии организма в целом.