Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важных проблем современной фармакологической науки является изыскание новых высокоэффективных мадогоксичных лекарственных препаратов, регулирующих состояние центральной нервной системы.
Несмотря на успехи, достигнутые з области создания нейро-тропных средств, дальнейшие разработки методов целенаправленного синтеза биологически активных веществ продолжают оставаться ак-туальнъи.гл и нуждаются з дальнейшем решении для проведения рациональной и безопасной фармакотерапии заболеваний центральной нервной системы.
3 последние годы уделяется большое внимание синтезу новых биологических веществ в ряду тиазолннозых производных с ароматическими и гетероциклическими заместителями.
фармакологическая активность 4-оксотиэзолинозых производ
ных с ароматическими и гетероциклическими заместителями до нас
тоящего времени не исследовалась.
3 связи с этим изучение фармакологических свойств 4-оксо-тпазолннозых произзодных представляет несомненный интерес для фармакологии и практической медицины.
Работа выполнена з соответствии с планом научно-исследовательских работ Украинской фармацевтической академии /'.?.? Гос. регистрации 77306ІІ8 и 79209324/.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования язляется изучение зависимости фармакологической активности от химической структуры и изыскание высокоэффективных и малотоксичних вещестз с нейролептической, анальгеткческой, противосу-доро:;:кой, диуретической и антимикробной активностью среди 52
впервые синтезіфованньк производных 4-оксотиазолина, содержащих ароматические и гетероциклические заместители з боковой цепи молекулы тиазола.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
"-"-< 1.~-:Прог5С1и~кЬь:яьютерный прогноз возложи,"-видов фармакологической активности синтезированных 4-оксотиазолиновых производных с ароматическими и 'Гетероциклическими заместителями по программе "ОРАКУЛ".
-
На основании компьютерного прогноза провести первичный фармакологический скрининг, впервые синтезированных, 52 4-оксотиазолиновых производных с ароматическими и гетероциклическими заместителями:./*'
-
Среди .изученных веществ отобрать наиболее активные сое-ди«ення-для''Проведеи,-;я доклинического изучения з опытах на лабораторных кивотных.
-
Провести изучение специфической активности и некоторых параметров безвредности наиболее активного соединения в соответствии с требованиями 'Фармакологического комитета.
Научная новизна. Впервые был проведен компьютерный прогноз и структурно-фармакологический анализ видов фармакологической активности 52 'оригинальных ароматических и гетероциклических производных 4-оксотиазолина и установлена зависимость фармакологической активности от их химической структуры. Отобраны для доклинического экспериментального изучения вещества с'выраженным влиянием на нервную систему и выделительную функцию почек.
Впервые ксследозана специфическая активность и некоторые параметры безвредности нозого фармакологического вещества -оксз-МКЛ-Д-/4-ОКС0-Д -тиазолин-2-ил/-Д-/л/-фенилтиокарба!.тоил/ дигидра-
зпд /условное название октискарбдпгид/ и экспериментально доказана перспективность прозедения перзой фазы клинических испытаний в качестве нейролептического средства.
Научная новизна подтверждена 3 азторс:-:н:.:н свидетельствами.
Практическая значимость работы. Злерзые прозедены исследования фармакологической активности зперзые синтезированных 4-ок-сотиазолкновых производных, содержащих ароматические и гетеро-ц:;клические заместители, среди которых отобраны перспективные вецоетва для доклинического экспериментального изучения на лабораторных'-'.квотных. Результаты анализа установленных закономерностей зависимости фармакологической активности от химической структуры используются при проведении нсучнс-нсзледовательскнх работ на кафедрах фармацевтической химии, сргаккчзске" химии, мврмаколсгии и г^рмакотерапии Укрскнекой фармацевтической академии .
Результаты изучения специфической активности и безвредности октпокорбдигида попользована для составления нормативно-технической документации, которая будет "представлена в «армакодогпчес-кпй комитет для получения разрешения на клинические испытания данного препарата.
Апробация работы.' Сановное содержание роботы докладывалось
V--
научных конференциях Украинской уарыацезтичеекз^ академии,
научно-практической конференции "Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекорстве-ных препаратов"-/Харьков, 1992/, научно-практическое конференции "Лекарственные средство Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация"./Харьков, 1992/.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ,из них 3 авторских свидетельства.
Объем работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-й глав, заключения, выводов и приложения: . Диссертация содержит 14 рисунков и 29 таблиц. Библиографический список литературы содержит 215 наименований, в том числе 120 отечественных и 95 зарубежных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Результаты структурно-йаркакологического анализа зависимости биологической активности от химической структуры 52 впервые синтезированных 4-оксотиазолиновых производных, содержащих ароматические и гетероциклические заместители.
-
Экспериментальные данные по изучению специфической ак-тизности и хронической токсичности оксалил-^-/4-оксо-д -тиазо-лин-2-ил/^-А-фенилтиокарбамоил/ дигидразида /октиокарбдиги-да/.
