Введение к работе
Актуальность проблемы. Создание новых более активных и менее токсичных лекарственных веществ, регулирующих выделительную функцию почек, течение воспалительных процессов; углеводный обмен является одной из важных задач современной фармакологии и нуждается в дальнейшем решении.
Известно, что дикарбоновыа кислоты.оказывают сильное вне-клеточное действие на возбудимые мембраны и могут учавствовать в физиологических регуляторних процессах; Этим можно объяснить большое внимание отечественных и зарубежных ученых, которое уделяется поиску биологически активных соединений в ряду производных дикарбоновых кислот. В последние годы синтезировано ряд веществ, обладающих высокой диуретической, противовоспалительной, гипогликеиичоской, радиопротекторной, антигипоксической активностью - производных дикарбоновых кислот.
В этой также проблема синтеза новых производных янтарной» адипиновой и глутаровой кислот имеет большое теоретическое п практическое значение.
Современные успехи в применении различных групп диуретических средств не полностью решили проблеми рационального и целенаправленного воздействия на выделительнуп функцию почки. Почти для всех существугоих диуретических средств характерны выраженные побочные эффекты: гипокалиэмия,. алкалоз, гипохло-ремия и др.
В связи с вьшо изложенным, поиск новых диуретических средств в ряду произведшее дикарбоновых кислот и создание не их основе локврствешпле препаратов является актуальной ппла-
чей фармакологической науки. . .
Работа выполнена в соответствии с планом исследований Украинской фармацевтической академии по проблеме "фармакология и фармация" /номера государственной регистрации 77005ІІ6 и 79009220/, а также по целевой программе изыскание и изучение лекарственных средств.
Цель и 'задачи исследования.
Проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных веществ в ряду производных ароилгидразидов дикарбоно-вых кислот с целью отбора наиболее активных соединений для доклинического изучения.
Для достижения поставленной цели нужно было решить следующие задачи:
-
Осуществить компьютерное прогнозирование возможных видов фармакологической активности впервые синтезированных веществ в ряду производных ароилгидразидов адипиновой, глутаро-вой и янтарной кислот с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" и "НАТАР".
-
На основании компьютерного прогноза провести фармакологический скрининг 60 впервые синтезированных производных ароилгидразидов адипиновой, глутаровой и янтарной кислот.
-
Среди исследованных веществ отобрать наиболее эффективные соединения для проведения доклинического изучения.
-
Провести доклиническое изучение специфической активности и хронической токсичности наиболее активного соединения в соответствии.с требованиями фармакологического комитета.
Научная новизна исследований.
Впервые проведен компьютерный прогноз видов фармакологи-
ческой активности, а. в опытах на лабораторных жкпотних изучена зависимость биологической активности, от химической стукту-рн в ряду синтезированных производних ароилгидразидов адипиновой, янтарной и глутаровой кислот.
Отобраны наиболее активные вещества, обладающие диурети
ческой , противо воспалительно й, анальгетической,сахароснижающе й,
нейролептической активностью. Установлени некоторые закономер
ности зависимости фармакологического эффекта от химической
структуры. .* '
. Для доклинического изучения отобрано соединение II,метил-амид метабромбенэоилгидразида янтарной кислоты /мета^рем/.
Практическая значимость работы.На основании изучения фармакологической активности и химической структуры разработаны рекомендации по целенаправленному синтезу биологически активных соединений в ряду производных ароилгидразидов глутаровой, адипиновой и янтарной кислот, которые рекомендованы химикам-синтетикам для рационального проведения дальнейшего целенаправленного синтеза.
Проведено доклиническое изучение специфической активности и хронической токсичности метиламида метабромбензоилгидразида янтарной кислоты, обладающего диуретической активностью.
Результаты структурно-фармакологического анализа производных ароилгидразидов янтарной, адипиновой и глутаровой кислот используотся при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах неорганической и органической хишш, фармакологии Запорожского медицинского института и Украинской фармацовтичоской акадеігаи, которые проводят работу по создание новых биологически активних соединений.
Апробация работы. Основное.содержание работы докладывалось на научных.конференциях,Украинской фармацевтической ака- 'ни, научно-практической конференции "Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов" /Харьков,1992/, научно-практической конференции "Лекарственные средства Украины, синтез, научные, исследования, производство, реализация" /Харьков,1992/. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. *
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 1JJ страницах машинописного текста, включащего введение, 4 главы, заключение, выводы, приложение. Содержит 20 таблиц и /"" рисунков. Список литературы включает 2/? источников, в том числе Ц2. иностранных.
