Введение к работе
Актуальность исследования. Нарушения ритма сердца, возникнув как осложнение большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы, часто становятся их ведущим проявлением (Чазов Е.И., Боголюбов В.М., 1972; Метелица В.И., 1987; Курбанов Р.Д., 1991; Воробьев Л.П. и др., 1992; Luderits В., 1989), а в ряде случаев могут серьезно отягощать состояние больного, приводить к развитию кар-диогенного шока, отека легких, тромбоэмболических осложнении, то есть иметь прогностическое значение (Боголюбов В.М., Казюлин А.Н., 1980; Дощицын В.Л., 1992; Кушаковский М.С., 1992; Дощицын В.Л., 1993; Преображенский В.Д., 1994; Алперт Дж., Френсис Г., 1994). Так, при инфаркте миокарда летальный исход, как правило, обусловливается нарушением ритма высоких градаций (Чазов Е.И., 19В8; Бобров В.А., 1990; Сыркин А.А., 1991; Бобров В.А. и др., 1994; Haverkamp N,- et al., 1990). В качестве причинного фактора при внезапной смерти также чаще всего выступает фибрилляция желудочков (Мазур Н.А., 1988; Дощицын В.Л., 1992; Кушаковский М.С., 1992; Corrado D. et al., 1991). Поэтому лечение нарушений сердечного ритма, особенно аритмий высоких градаций, является актуальной задачей кардиологии (Абдалла А. и др., 1991; Недоступ А.В., 1993; Липницкий Т.Н. и др. ,1994; Попов СВ. и др., 1994; Мейсон Дж., 1994).
Основным и наиболее широко применяемым способом лечения аритмий является фармакотерапия (Каверина Н.В., 1986; Голицин СП. и др., 1991; Дощицын В.Л. и др., 1993; Scmidt P.J. et al., .1987; . Wellens H.J., Brugada P., 1989), однако ее возможности ограничиваются либо недостаточной эффективностью используемых анти-аритмиков (Бердяев СЮ., 1987; Метелица В.И.-, 1987; Сметнев А.С, 1993; Певанер А.В. и др.,1995), либо их способностью вызывать ряд побочных эффектов, которые могут стать причиной недостаточности кровообращения или усугубить имеющуюся (Брахман Й. и др., 1992; Габрусенко С.А. и др., 1992; Ходжакулиев Б.Г., 1992; Бобров В.А., 1994; Каверина Н.В., 1994). Главным же побочным эффектом многих антиаритмиков является аритмогенное действие (Курбанов Р.Д., 1991; Бартош Л.Ф. и др., 1994; Дядык А.И. И др., 1994; Руда М.Я., Голицин СП., 1994; Мазур Н.А., 1994; Sherf N.. 1992). Этот эффект более характерен для противоаритмических средств с широким
спектром действия и, по-видимому, обусловливается отсутствием избирательности электрофизиологического действия препаратов.
Основным путем совершенствования фармакотерапии аритмий является расширение арсенала противоаритмических средств га счет разработки новых препаратов, отличающихся не только высокой активностью, но и максимальной безопасностью.
Клинический опыт (Руда М.Я. и др., 1995), а также анализ особенностей патогенеза аритмий (Бурашников А.Ю. и др., 1993, 1994; Голицин СП. и др., 1994) и механизма действия противоаритмических средств свидетельствуют, что вышеуказанным требованиям могут отвечать антиаритмики с узким спектром противоаритмического действия, целенаправленно влияющие на "уязвимый параметр" аритмо-генного механизма (Липницкий Т.Н. и др., 1993).
С этой точки зрения заслуживают внимания, на наш взгляд, такие препараты, как кватернидин и ритмидазол. Эти антиаритмики (по данным доклинического исследования) не обладают отрицательным инотропным аффектом, проявляют выраженную противоаритмическую активность (Спасов А.А., 1983; Костин Я.В., 1989). Механизм их антиаритмического действия обусловлен главным образом угнетением выходящего калиевого тока:
Дель работы. Основной целью настоящей работы явилось клиническое исследование противоаритмическои активности кватернидина и ритмидазола на основании решений Фармакологического комитета МЗ России о проведении клинических испытаний (по кватернидину - протокол N 211-7098/647 от 25.05.94. г., по ритмидазолу - протокол N 211-15/250 от 18.11.93), а также экспериментальное исследование некоторых аспектов антиаритмической активности и механизма действия этих препаратов.
Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью при выполнении данной работы решались следующие задачи:
1.Клиническое исследование противоаритмическои активности кватернидина при предсердных и желудочковых аритмиях различного . генеза.
2.Клиническое исследование противоаритмическои активности ритмидазола при предсердных и желудочковых аритмиях различного генеза.
3.Экспериментальное исследование противоаритмическои и про-гивофибрилляторной активности кватернидина в острую фазу инфаркта миокарда и его влияния на коронарный кровоток, размеры зоны нек-
- з -роаа и ишемии.
4.Исследование противоаритмической эффективности кватернидина при разных способах введения на модели желудочковой аритмии у собак в поздней стадии после окклюзии коронарной артерии.
5.Изучение действия кватернидина на инотропную функцию ин-тактного и ишемиаированного миокарда.
6. Исследование электрофиаиологических эффектов кватернидина и ритмидааола.
Научная новизна. В настоящей работе впервые проведено сравнительное клиническое исследование противоаритмической активности кватернидина и ритмидазола при нарушениях предсердного и желудочкового ритма различного генеаа.- Показано, что терапевтический эффект кватернидина наиболее выраженно проявляется при желудочковых аритмиях ишемического происхождения, а ангиаритмическое действие ритмидазола - при пароксиамальной форме мерцательной' аритмии. Оригинальными также являются экспериментальные исследования противоаритмической и противофибрилляторной активности кватернидина при разных способах введения в острую фазу экспериментального инфаркта миокарда, его влияния на размеры ишемического- поражения сердечной мышцы и коронарный кровоток.
Практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований являются экспериментально-клиническим обоснованием применения кватернидина и ритмидазола в медицинской практике при нарушениях предсердного и желудочкового ритма. Противоаритмическое действие кватернидина наиболее ярко проявляется при желудочковых аритмиях, осложняющих ишемическую болезнь сердца, а ритмидазола -при пароксизмальной мерцательной аритмии. Их терапевтический эффект превосходит эффективность препаратов сравнения лидокаина.об-аидана, изоптина и новокаинамида. Использование испытуемых препаратов в медицинской практике позволит совершенствовать фармакотерапию нарушении сердечного ритма. Результаты экспериментальных исследований кватернидина являются обоснованием для клинического применения препарата в острую фазу инфаркта миокарда.
Положения, выносимые на защиту.
1. Кватернидин является эффективным прогивоаритмическим средством при нарушениях желудочкового ритма. Наиболее выраженно терапевтическое действие препарата проявляется (в условиях экспериментальной патологии и в клинике) при аритмиях ишемического ге-неза и не сопровождается угнетением сократительной функции мио-
- 4 -карда.
2.Ритмидазол обладает узким спектром противоаритмического действия. Наиболее ярко антиаритмический эффект препарата проявляется при пароксизмальной мерцательной аритмии.
3.Экспериментальные исследования кватернидина являются обоснованием для его клинического применения в острую фазу инфаркта миокарда в качестве противоаритмического средства.
Апробация работы. Материалы, представленные в работе, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях - научных конференциях Мордовского университета (1993, 1994, 1995, 1996), на I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), Международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ. -
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), описания материалов и методов исследования (2-я глава), четырех глав (3-6-я), в которых изложены результаты клинических и экспериментальных исследований кватернидина и ритмидааола, заключения и выводов. Работа изложена на 203 страницах машинописного текста, документирована 24 таблицами и иллюстрирована 24 рисунками. Библиографический список содержит 178 работ отечественных и 122 - иностранных авторов.
