Введение к работе
Актуальность проблемы. По современным представлениям кальций имеет важное значение в регуляции ионной проницаемости мембран клеток, генерации возбуждения и в процесса освобождения нейротрансмиттеров (Костюк П.Г., 1986; '.Гзіеп R., 1988; Miller R., 1988; Smith 5., Auguatin G., 1988). Существенную роль играет кальций в болевой чувствительности и в болоутоллющом действии
О,.
опиатов, обусловленном снижением входа Са в клетки или его связыванием с синаптичоскими мембранами (Reiner А., 1984; Benedek G., 1988; XuxH., 1988; Цуега R. , 1988; Dioraaen U., 1990). В последнее время значительное внимание уделяется изучению влияния на болевую чувствительность средств, регулирующих кальциевый обмен - кальцитоншіа и блокаторов кальциевых каналов (Сюбаов Р.Д. и соавт., 1988; Шварц Г.Я. и соавт., 1989; Pabbri А., 1981; Prato А., 1907; Contreras В., 1988; Bustamanta D., 1989). Однако в литература недостаточно изучен механизм болеутоляющего действия кальцитоншіа, его взаимодействие с антагонистами кальциевых каналов и их влияние на болевую чувствительность. Особую значимость представляет знание о влиянии регуляторов кальциевого обмена на электрогенез нейрональноа мембраны, но исследования подобного плана немногочисленны и противоречивы. Отсутствуют данные и об изменении болевой чувствительности под влиянием паратгормона.
В настоящее время общеизвестно,что существенное значение в регуляции боли имеет ГАМК-ергическэя система (Игнатов Ю.Д., Андреев Б.В., 1983; Дмитриев А.В.. 1990; Андреев Б.В., 1993; Sawynok J., 1987; Suchandra В., 1991). В последние ГОДЫ проводятся исследования, , посвященные анализу болеутоляющей активности ГАМК-производных, но роль кальция в механизмах действия этих соединений до настоящего времени не изучалась.
Настоящая работа выполнена в соответствии с государственной научно-технической программой "Борьба с наиболее распространенными болезнями", направление "Фундаментальные и прикладные проблемы создания лекарственных средств".
Цель иследования. Изучить болеутоляющее действие и ионнда механизмы кальцийрегулирующих гормонов, антагонистов касиьциввых каналов и структурных аналогов ГАМК.
Задачи исследования.
1. Исследовать влияние кальцийрегулирующих гормонов и
антагонистов кальциевых каналов на болевую чуствительность крыс.
2. Исследовать влияние антагонистов кальциевых каналов на
аналгетическое действие калывггрина.
-
Изучить влияние кальцитрина и антагонистов кальциевых каналов на болеутоляющее действие ГАМК-производных.
-
Исследовать влияние кальцитрина , антагонистов кальциевых каналов, ГАМК-производных и их комбинаций на ионные процессы в мембрано нейрона.
Научная новизна. Впервые показана болеутоляющая активность отечественного кальциярегулирующего гормона - кальцитрина. Выявлена высокая степень корреляции между изменениями болевой чувствительности и содожанием общего кальция в плазме крови под влиянием кальцитрина. Продемонстрировано болеутоляющее действие кальцитрина при центральном введении, причем интратекальное введение вызывало наибольший аналитический эффект. Впервые получены данные об ингибирующом действии антагонистов кальциевых каналов - изоптина и нифедипина на аналгетический эффект кальцитрина. Показано, что паратгормон обладает болеутоляющей активностью только при интратекальном введении. Установлено влияние кальцитрина на мембраны нейронов, сопровождающееся усилением входящего кальциевого тока при низких концентрациях и его снижением - при высоких. Впервые продемонстрировано дозоззвисивде тормозное действие изоптина на входящий кальциевый ток при действии кальцитрина. Получены новые данные о двухфазном действии изоптина. Впервые показано снижение болеутоляющей активности ГАМК-производных - ЛГПИ-62 и ЛГПИ-ІІ5 под влиянием блокаторов кальциевых каналов и кальцитрина и установлено дозозависимоо угнетающее влияние изоптина на входящий кальциевый ток при действии аналогов ГАНК.
Научно-практическое значение работы. Данные об угнетении антагонистами кальциевых, каналов болеутоляющего действия ГАМК-производных и кальцитрина расширяют существующие представления о значении кальция в регуляции болевой чувствительности. Научное значение заключается в том, что показаны мембранно-ионные механизмы болеутоляющего действия кальцитрина и ГАМК-производных, а также угнетающее дозозависимое действие блокатора кальциевых каналов изоптина на входящий кальциевый ток при действии кальцитрина и аналогов ГАМК. Подученные данные позволяют разработать новый подход к изучению механизмов действия аналгетиков с позиций их влияния на ионные каналы мембраны нейрона. Данные нейрохимического анализа и болеутоляющего действия регуляторов кальциевого обмена и аналогов ГАМК являются обоснованием для их дальнейшего целенаправленного иследования.
Положения, выносимые на защиту.
1. Кальцийрегулирующии гормон - кальцитрии обладает
болеутоляющим действием, которое существенно умоньшаотся
антагонистами кальциевых каналов.
2. Антагонисты кальциевых каналов обладают разнонаправленным по
характеру и динамике аналитическим эффектом, что связано с
дифференцированностью их влияния на отдельные типы кальциовых
каналов.
3. Кальцитрии и блокаторы кальциевых каналов уменьшакгг
аналгетическия эффект ГЛМК-ергичоских препаратов.
4. Кальцитрии оказывает двухфазное влияние на трансмембранний
входящий кальциевый ток, усиливая ого при низких концентрациях,
и, снижая - при высоких. ГАМК-производныз снижают амплитуду
входящего кальциевого тока.
Релизация результатов исследования. Результаты изучения аналитических свойств ГАМК^производных и регуляторов кальциевого обмена внедрены в НИР и учебный процесс кафедры фармакологии Санкт-Петербургского медицинского института им.акад.И.Л.Павлова и кафедры анатомии и физиологии человека и животных Российского государственного годагогичского университета им.А.И.Герцена. Данные об ионных механизмах болеутоляющей активности ГАМК-производных использованы в исследованиях отдела фармакологии НИЦ СПМИ им.акад.И.П.Павлова. Данные об изменении болевой чувствительности под влиянием антагонистов кальциевых каналов внедрены в НИР лаборатории биофизики клетки НИИ физиологии им.А.А.Ухтомского (Санкт-Петербург).
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на Всесоюзной конференции с международным участием "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств" (Новгород, 1991), Всероссийской конференции "Патофизиология и фармакология боли" (Экспериментальные и клинические аспекты, Москва, 1993), на совместных заседаниях проблемной комиссии "Фармакологическая регуляция гомеостаза" и кафедры фармакологии СШМИ им.акад.И.П.Павлова (1990,1991,1992), кафедры' анатомии и физиологии человека и животных РГПУ им.Л.И.Герцена (1990,1992,1993), на Санкт-Петербургском обществе фармакологов (1994).
ббьем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на страницах, содержит 18 . таблиц и 19 рисунков. Диссертациясостоит из введения, обзора литературы, 4 глав,
заключения и выводов. Список цитируемой литературы включает 208 источников,51 - на русском и 157 - на иностранных языках.
