Введение к работе
Актуальность.
Шизофрения - тяжелое психическое заболевание, распространенность которого, согласно статистическим данным, составляет от 0.1-1% (Смулевич А.Б. и др., 2004; Мосолов С.Н. и др., 2004). Повышение эффективности лечения больных шизофренией является одной из наиболее актуальных задач современной психиатрии. Это связанно с тяжёлыми последствиями самого заболевания, а также с осложнениями, которые часто сопутствуют терапии антипсихотическими средствами (Горобец Л.Н. и др., 2003; Мосолов С.Н.идр.,2003).
Актуальные представления о шизофрении как мультимедиаторной патологии привлекают внимание к эндогенным нейропептидам как веществам, оказывающим модулирующее влияние на медиаторные системы мозга. К настоящему времени установлена важная роль эндогенного нейропептида нейротензина (НТ) в патогенезе шизофрении (Caceda R. et. al., 2006, Nemeroff СВ. et. al., 1980,2006). Тот факт, что сам НТ имеет низкую энзиматическую устойчивость и проявляет пейротропную активность только при непосредственном введении в мозг, побудил к активному поиску и созданию его агонистов, эффективных при системном введении (Richelson Е. et. al.', 2003).
Исходя из оригинальной гипотезы о возможности имитации биологических эффектов сложных эндогенных пептидов простейшими аналогами, воспроизводящими структуру их активного центра, и непептидного нейротропного препарата с соответствующей активностью, в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН был создан пептидомиметик бета-поворотной структуры активного участка нейротензина (НТ8-із) метиловый эфир Л^-капроил-І-пролил-І-тирозина, получивший название дилепт (Гудашева Т.А. и др., 1997, 1998; Середенин СБ. и др., 1997). Дилепт продемонстрировал нейролептическую активность в диапазоне доз 0.4-4.0 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 4.0-8.0 мг/кг при пероральном (Ретюнская М.В. и др., 2003). Этот трипептоидный аналог нейротензина не уступает по выраженности антипсихотического действия упомянутым гексапептидным аналогам НТ и существенно превышает непептидный прототип, сулыгярид. При этом даже в дозах, превосходящих нейролептические в 250-500 раз, он не проявляет каталептогенного и седативного эффектов. Важными чертами, отличающими дилепт от известных нейролептиков, является способность улучшать когнитивные функции и оказывать нейропротективное действие (Островская Р.У. и др., 2005).
Проведение исследований фармакокинетики и метаболизма на этапе разработки нового лекарственного препарата является обязательным этапом для его дальнейшего
продвижения в медицинскую практику. Проникновение лекарственного средства в ткани-мишени и поддержание там определенной концентрации зависит не только от введенной дозы, но и от определенных фармакокинетических закономерностей - степени и скорости всасывания, особенностей распределения, путей метаболизма и экскреции. При введении внутрь важное значение приобретает определение доли введенного препарата, поступающей в ткани-мишени или биологические жидкости, с которыми он в эти ткани транспортируется. При этом выясняется, какая часть препарата биотрансформируется, а какая попадает в системный кровоток в неизмененном виде. Изучение абсолютной и относительной биодоступности препаратов и их лекарственных форм помогает выбрать оптимальный путь введения препарата и оценить качество лекарственной формы. Кроме того, фармакокинетические исследования позволяют оценить возможность и интенсивность проникновения лекарственного средства в орган-мишень.
В связи с вышеизложенным для дальнейшего продвижения в медицинскую практику потенциального аптипсихотика нового поколения, необходимо провести изучение фармакокинетики дилепта, а так же его основных метаболитов.
Диссертация выполнена в соответствии с плановой темой НИР НИИ фармакологии им. Закусова РАМН «Изучение механизмов эндо и экзогенной регуляции функций ЦНС, разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ госрегистрации 01.2006. 06601).
Цель исследования - экспериментальное изучение фармакокинетики и биотрансформации дилепта. Задачи исследования:
Разработать методики качественного и количественного определения дилепта в биологическом материале;
Изучить фармакокинетику дилепта после вігутривенного и перорального введения у крыс;
Изучить пути биотрансформации дилепта после внутрисосудистого и перорального введения у крыс;
Оценить способность дилепта и его активного метаболита Ml к проникновению через гематоэнцефалический барьер;
Изучить фармакокинетику и определить относительную биологическую доступность таблетированной лекарственной формы дилепта в эксперименте;
Изучить пути экскреции дилепта из организма крыс после перорального введения.
Научная новизна работы. Разработаны подходы для определения нового оригинального антипсихотика дилепта и его предполагаемых метаболитов с использованием ГХ-МС и ВЭЖХ-МС/МС в биоматериале. Впервые получены ИЭР-МС/МС спектры дилепта и его основных метаболитов, а также масс-спектры ЭИ их ТМС-производных. Изучена фармакокинетика нового оригинального отечествешюго антипсихотика дипептидной структуры дилепта, созданного на основании эндогенного тридекапептида нейротснзина. Показано, что дилепт метаболизирует в организме экспериментальных животных значительно медленнее, чем нейротензин; идентифицированы основные метаболиты дилепта - ЛГ-капроил-1-пролил-І-тирозин (Ml) и Т^-капроил-Х-пролин (М2). Определены основные фармакокинетические параметры дилепта и его основных метаболитов при внутривенном и при пероральном способах введения. Показано, что при использовании таблеток дилепта имеет место увеличение относительной биодоступности дилепта и значительное уменьшение образования продуктов его превращения по сравнению с субстанцией. Установлено, что дилепт и в меньшей степени его активный метаболит - jV-капроил-І-пролил-і-тирозин проникают через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер).
Научно-практическое значение. Данные о фармакокинетике и биодоступности дилепта вошли в материалы, представленные в Министерство здравоохранения и социального развития РФ для получения разрешения на клинические испытания таблеток дилепта. Данные настоящего исследования могут быть полезны для оптимизации пути введения дилепта и выбора оптимальной лекарственной формы.
Личный вклад. Автором были самостоятельно выполнены все эксперименты по нижеизложенным методикам. Обработаны результаты и сформулированы выводы.
Апробация диссертации. Основные результаты работы доложены на XIV российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); симпозиуме «Хроматография и хромато-масс-спектрометрия» (Москва, 2008); научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины (Москва, 2008); международном симпозиуме по ВЭЖХ-МС (Montreux, Switzerland 2008), ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 статьи в научных журналах, которые входят в перечень рекомендованных ВАК, и б тезисов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты
собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы -17 отечественных и 276 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 16 рисунками.
![Использование тест-препаратов для фенотипирования окислительного метаболизма и ацетилирования при профессиональном отборе и расстановке кадров фармацевтических предприятий [Электронный ресурс]](/i/i/4241/208970.png "Использование тест-препаратов для фенотипирования окислительного метаболизма и ацетилирования при профессиональном отборе и расстановке кадров фармацевтических предприятий [Электронный ресурс] Милюков Федор Михайлович")
![Фармакологическое изучение комплексного препарата облепихового масла, витамина U и магния оксида на моделях язвенного поражения желудка [Электронный ресурс]](/i/i/4475/179531.png "Фармакологическое изучение комплексного препарата облепихового масла, витамина U и магния оксида на моделях язвенного поражения желудка [Электронный ресурс] Алиева Мадина Усамовна")
