Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Поиск патогенетически обоснованных путей повышения эффективности и безопасности лечения нарушений ритма сердца у детей 10
1.1 Этиология и патогенез нарушенийу ритма сердца. 10
1.2. Лечение аритмий у детей ; 15
1.2.1. Аритмогенное действие классических антиаритмиков и препаратовдругих групп 16
1.2.2 Трудности и перспективы антиаритмической терапии...24:
1.2.3; Фармакологические эффекты Hj-гистаминоблокаторов26
1.2.4- Противоаритмическая активность фенкарола...29
1.2.5; Комбинированная антиаритмическая терапия ;. 31
Глава II. Материалы и методы исследования35
2.1. Краткая характеристика исследуемых препаратов .35
2.2. Экспериментальные методы воспроизведения нарушений ритма сердечной деятельнсти. .36
2.3. Протокол клинического исследования .38
2:4. Клинические и инструментальные методы исследования. 43
2.5. Критерии эффективности проводимой терапии . .45
2.6. Методы статистической обработки полученных результатов 46
ГЛАВА III. Исследование противоаритмической активности фенкарола в эксперименте 47
3.1. Исследование противоаритмической активности фенкарола. на модели острых окклюзионных аритмий у кошек. 47
3.2. Исследование противоаритмической активности фенкарола на модели реперфузионных аритмий у кошек .49
3.3. Исследование противоаритмической активности фенкарола на модели поздних окклюзионных аритмий у собак 51
Глава IV. Результаты клинической оценки эффективности фенкарола у детей с нарушениями ритма 54
4.1. Исследование эффективности нейро-метаболического лечения 55
4.2. Исследование эффективности традиционных антиаритмиков 56
4.2.1. Исследование эффективности кордарона 56
4.2.2. Исследование эффективности пропанорма 58
4.3 Исследование противоаритмической активности фенкарола 60
4.3.1 Оценка влияния фенкарола на вегетативную регуляцию ритма сердца 66
4.3.2 Оценка гемодинамической безопасности фенкарола у детей 68
4.3.3 Оценка влияния фенкарола на процессы реполяризации 70
Глава V. Оценка эффективности фенкарола в сочетании с традиционными противоаритмическими средствами при экстрасистолии у детей 74
5.1. Исследование противоаритмической активности комбинации фенкарола с кордароном 75
5.2. Исследование противоаритмической активности комбинации фенкарола с пропанормом 78
Заключение 82
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Список литературы 98
- Лечение аритмий у детей
- Комбинированная антиаритмическая терапия
- Критерии эффективности проводимой терапии
- Исследование противоаритмической активности фенкарола на модели поздних окклюзионных аритмий у собак
Введение к работе
Актуальность. Проблема нарушений сердечного ритма у детей является на сегодняшний день одной из наиболее актуальных для детской кардиологии. Это объясняется неудовлетворенностью существующими методами лечения аритмий на фоне повышения их удельного веса в структуре кардиологической патологии у детей (Школьникова М.А., 1999). В лечении и профилактике нарушений ритма и проводимости сердца применяется комплексный подход с использованием как медикаментозных, так и немедикаментозных методов (Мутафьян О.А., 2003; Термосесов С.А. и др., 2005; Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., 2006; Gillett P., Garson А., 1999; Fox DJ. et al., 2008; Van-Wormer A.M. et al, 2008; Collins K.K, et al., 2009).
Применение антиаритмических средств в педиатрии — наиболее спорная проблема, обусловленная, прежде всего; наличием большого числа побочных эффектов,- свойственных препаратам данной- группы (Белоконь Н.А, Кубер-гер М.Б., 1987; Школьникова М.А, Березницкая В.В, 1998; Макаров Л.М, Термосесов С.А, 2005). Причем, развитие наиболее опасных из них (кардио-депрессивного и аритмогенного) обусловлено теми же молекулярными механизмами, что и терапевтических (Каверина Н.В, Бердяев С.Н., 1985).
Поэтому одним из направлений совершенствования терапевтического лечения аритмий является поиск средств, обладающих антиаритмической активностью среди препаратов других фармакологических групп. Учитывая неспецифичность рецепторного участка мембран кардиомиоцитов для блокато-ров натриевых и калиевых каналов, а также сходство химической структуры некоторых классических антиаритмиков и биогенных аминов (гистамина, се-ротонина и др.), противоаритмическая, активность свойственна некоторым противосудорожным, антипсихотическим и антигистаминным средствам (Гренадер А.К,1987; Яковлев Г.Мі и др., 1991; Галенко-Ярошевский П.А. и др., 1997; Carmeliet Е, et al, 1976; Berul C.I, Morad M, 1995; Crumb W. J. Jr. et al, 1995). В последние годы появились сведения о наличии у блокатора Hi - гистаминовых рецепторов фенкарола, более 20 лет применяющегося для те-
рапии аллергических состояний (Машковский М;Д;, 2002),. противоаритми-ческих свойств;(Раленко-Ярошевский П.А. и др.,: 1997) и отдельные клинические наблюдения эффективности препарата в лечении, тахиаритмий у взрослых пациентов (Свистов А.Є., 1991). Однако комплексного изучения проти-воаритмической активности препарата, в т.чї вопросов его взаимодействияхо средствами традиционной антиаритмической терапии, в детской практике не проводилось.
Работа выполненашо плану НИР Мордовской^ госуниверситета в соответствии с темой:«Оптимизация фармакологической* терапии соматической и психической патологии» (номер государственной' регистрации 01.2.007
04781). .'."."
Цель работы:- комплексная* сравнительная оценка противоаритмиче-ской активности фенкарола^эксперименте и изучение его*эффективности,и безопасности^ в том числе при сочетании с традиционными антиаритмическими средствами, влечении экстраситолии у детей; '
Вхоответствие с целью решались следующие задачи:.
Оценить.эффективность фенкарола на некоторых моделях экспериментальных аритмий в сравнении с традиционными антиаритмическими препаратами;
Оценить влияние фенкарола на параметры гемодинамики, вегетативную регуляцию ритма сердца и продолжительность интервала QTC у детей с аритмиями;
Изучить эффект фенкарола в сравнении с нейро-метаболической схемой, кордароном и пропанормом при желудочковой и суправентрикулярнои экстрасистолииу детей без органического поражения сердца;:
Изучить эффективность сочетанного использования фенкарола с классическими антиаритмиками - представителями:I и«III классов антиаритмиче-
ских средств.
. Научная новизна. Проведена комплексная-экспериментальная оценка противоаритмической эффективности фенкарола при ранних и поздних окк-
люзионных и реперфузионных аритмиях. Установлено, что выраженность антиаритмического эффекта фенкарола при острых коронарогенных аритмиях у кошек сопоставима с эффективностью обзидана, финоптина и кордарона в дозах, составляющих 1,5-3% от ЛД50, и незначительно уступает эффективности новокаинамида. Впервые показан частичный эффект фенкарола на модели поздних ишемических аритмий у собак, что подтверждает наличие у препарата прямых мембраностабилизирующих свойств.
Доказана способность фенкарола в дозе 2,1±0,4 мг/кг/сут оказывать антиаритмический эффект при брадизависимой частой парной и групповой суправентрикулярной (50%) и желудочковой (36,7%) экстрасистолии, особенно, развившейся на фоне атопических заболеваний. Показано, что проти-воаритмическая активность фенкарола у детей с функциональной экстрасис-толией соответствует эффекту нейро-метаболической схемы и мембраноста-билизатора пропанорма, но уступает эффекту препарата III класса кордарона.
Установлено, что использование фенкарола не сопровождается значимым удлинением QT интервала, способствует улучшению функции синусового узла у детей с брадизависимой экстрасистолией и не оказывает негативного влияния на показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка и размеры полостей сердца. Отчасти, противоарит-мическая эффективность фенкарола обусловлена уменьшением степени вегетативной дисрегуляции ритма сердца и восстановлением нарушенного ваго-симпатического баланса.
Комбинированная терапия экстрасистолии II-IV классов по Lown фенка-ролом (в дозе 1 мг/кг/сут) и кордароном (в начальной дозе 8-9 мг/кг/сут) позволяет достичь терапевтического эффекта у 83%) детей, имевших определенные противопоказания к проведению полноценной' терапии антиаритмиком или с отсутствием эффекта от монотерапии компонентами комбинации, и уменьшить вероятность развития частоты побочных реакций до 10%.
Практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости фенкарола при частой экстрасистолии у детей без органического поражения сердца и определяют целесообразность его использования при брадизависимой экстрасистолии у детей с аллергической патологией и пациентов, имеющих противопоказания к назначению классических антиаритмиков. Кроме того, показана целесообразность сочетанного применения фенкарола с традиционными антиаритмическими препаратами (в частности, с кордаро-ном) в плане повышения эффективности и безопасности использования последних. Полученные данные определяют также перспективу дальнейших исследований антиаритмических свойств других Нргистаминоблокаторов.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и педиатрии медицинского института Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева и в лечебной работе отделения кардиологии Мордовской детской республиканской клинической больницы № 2. Основные положения, выносимые на защиту:
Ні-гистаминоблокатор Фенкарол (1-3 мг/кг/сут) подавляет частую желудочковую и суправентрикулярную экстрасистолию функционального гене-за у 42,6% детей и более эффективен при брадизависимой наджелудочковой экстрасистолии и у пациентов с аллергопатологией.
Фенкарол не оказывает значимого удлинения интервала QT, не угнетает параметры кардиогемодинамики и улучшает хроно- и дромотропную функцию сердца у детей с экстрасистолией.
У пациентов с частой одиночной, парной и групповой экстрасистолией, имеющих ограничения к проведению (или недостаточный эффект) монотерапии полной дозой кордарона, добавление фенкарола позволяет в 83% получить противоаритмический эффект при использовании более низких доз и уменьшить частоту возникновения побочных реакций.
Апробация работы. Материалы исследования были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекар-
ство» (Саранск, 2005), I Всероссийском конгрессе аритмологов (Москва, 2005), V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), VII и VIII Международных славянских Конгрессах по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (Санкт - Петербург, 2006, 2007), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007), V Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2008» (Москва, 2008), Всемирном конгрессе кардиологов (Буэнос-Айрес, 2008), 9 и 10 Конгрессах Российского Общества холтеровского мониторирования и неинва-зивной электрофизиологии «РОХМиНЭ» (Суздаль, 2008г., Санкт-Петербург, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 2 статьи в центральных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК и тезисы доклада всемирного конгресса кардиологов в зарубежном издании. Одна статья находится в печати в American Journal of Therapeutics.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах компьютерного набора, документирована 23 таблицами и иллюстрирована 16 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-5), заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 334 источника, из которых 181 - иностранный.
Лечение аритмий у детей
Лечение нарушений ритма у пациента любого возраста невозможно без успешного лечения основного заболевания - кардита, порока сердца, артериальной гипертензии, анемии, бронхиальной астмы и др., приведшего к развитию аритмии. (Дощицин В.Л., 1993; Школьникова М.А., 1999; Stevenson W.G., 2002). Поскольку в возникновении нарушений ритма у детей и подростков нередко играет роль нарушение центральной и вегетативной регуляции сердечной деятельности, в качестве базисной терапии нарушений ритма в педиатрической практике предложено использовать препараты, применяемые для лечения нейро-циркуляторной дистонии: ноотропы и ноотропоподобные, сосудистые препараты, антиоксиданты и другие метаболические средства (Школьникова М.А., Леонтьева И.В., 1997; Мутафьян О.А., 2003; Школьникова М.А., 2001; Царегородцев А.Д., 2004). Они назначаются последовательными курсами по 1-2 месяца, не более 4 лекарственных средств (из разных групп) одновременно. Общая продолжительность терапии по рекомендациям авторов должна составлять от 6 до 36 месяцев. Однако эффективность данно го подхода очевидна лишь при брадиаритмиях (в частности, при синдроме слабости синусового узла) в случае дополнительного назначения психостимуляторов, адаптогенов и М-холинолитиков, и хронической наджелудочко-вой тахикардии (ХНЖТ), где общие результаты терапии достигают 40-50%. При других вариантах дизритмии (особенно остро возникших), а также в случае неэффективности базисной терапии, ребенку с аритмией могут назначаться традиционные противоаритмические средства (Мутафьян О.А., 2003; Макаров Л.М., Термосесов С.А., 2005). Показаниями для использования ПАС при экстрасистолии по мнению Л.М.Макарова (2005) являются субъективная непереносимость аритмии, развитие гемодинамических нарушений (синкопальные, пресинкопальные, коллаптоидные состояния, признаки НК), а также состояния с высоким риском внезапной смерти (синдром Бругада, синдром удлиненного интервала QT, катехоламинергическая желудочковая тахикардия, выраженные нарушения функции синусового узла).
Относительными показаниями могут быть возраст ребенка до 3 лет, злокачественные желудочковые экстрасистолы у детей с органическим поражением сердца при неэффективности базисной терапии, развитие аритмо-генной кардиопатии. М.А.Школьниковой и В.В. Березницкой (2008) обсуждаются сходные показания к антиаритмической терапии. Известно, что противоаритмические препараты могут в среднем у каждого 10 пациента вызвать появление новой или усиление уже имеющейся аритмии, т.е. оказать проаритмогенное действие (Шевченко Н.М., Гросу А.А., 1992; Фогорос Р.Н., 1999; Голицин СП., 2002; Машковский М.Д., 2002; Кушаковский М.С, 2004; Morganroth J., 1992). Группу повышенного риска составляют больные после перенесенного острого инфаркта миокарда, с выраженной гипертрофией левого желудочка и сердечной недостаточностью (CAST I, 1989; CAST II, 1992; CASCADE, 1993; SWORD, 1994; CAMIAT, 1997; EMIAT, 1997). Развитие аритмогенного эффекта антиаритмиков многие авторы связывают с угнетением работы нормального водителя ритма (уреже-нием ЧСС) и удлинением т.н. «уязвимой» фазы сердечного цикла - фазы ре-поляризации, что проявляется замедлением интервала QT на ЭКГ (Мазур Н.А., Абдалла А., 1995; Фогорос Р.Н., 1999; Кушаковский М.С., 2004; Singh B.N., 1996;RodenD.M., 1998). Именно этот механизм обсуждается в качестве ведущего в развитии жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти у пациентов, получающих противоаритмические препараты. При этом вторичном (приобретенном) удлинении интервала QT запускается механизм «внутрисердечных нарушений» реполяризации миокарда (вследствие активации и/или угнетения некоторых токов, приводящих к перегрузки кардиомиоцитов ионами Са, изменению потенциала покоя, возникновению ранних и задержанных постдеполяризаций), а также, повышается чувствительность миокарда к аритмоген-ному эффекту катехоламинов (Villain Е. 2004). При врожденном удлинении интервала QT определенное значение в аритмогенезе имеет также дисбаланс симпатической иннервации (повышение левосторонней симпатической иннервации вследствие слабости или недоразвития правого звездчатого ганглия) (Остроумова О.Д., 2001). Как врожденный, так и приобретенный синдром удлинения интервала QT представляет собой сочетание удлиненного интервала QT стандартной ЭКГ и угрожающих жизни желудочковых аритмий (полиморфная тахикардия типа «torsade de pointes» — «пируэт»). Пароксизмы желудочковых тахикардии типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами потери сознания и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков, являющейся непосредственной причиной внезапной смерти (Дощицин В.Л., 1999; Кушаковский М.С., 2004; Гуревич М.А., 2005; Baeys de Luna А., 1989; Slavik R.S., 2001; Goldenberg I., 2006; Balaji S., 2007). Длительность интервала QT зависит от частоты сердечных сокращений и пола пациента (Макарычева О.В., 1998; Lehmann М.Н., 1996; Locati E.H., 1998).
Поэтому используют не абсолютную, а корригированную величину интервала QT (QTC), которую рассчитывают по модифицированной формуле Базетта (Макаров Л.М. и др., 2006; Bazett Н.С., 1920; Gar-son A Jr., 1993). Удлинение интервала QT у детей до 15 лет диагностируют в том случае, если длительность QTC на ЭКГ покоя превышает 460 мс, а у взрослых - 450 (мужчины) и 470 (женщины) мс. При лекарственно-индуцированной двунаправленной желудочковой тахикардии началу пароксизма, как правило, предшествует пауза (замедление) в сердечном цикле, что является весьма важным признаком (Дощицин В.Л, 1999; Roden D.M., 1998; El-Sherif N., 1999; Viskin S. et al., 2000). Наиболее часто описывается связь приступов полиморфной двунаправленной желудочковой тахикардии с лечением противоаритмическим препаратом I класса хинидином (Гуревич М. А., 2005; Hohnloser S.H. et al., 1995), которая имеет дозозависимый характер (Кушаковский М.С., 2004; Coplen S.E., 1990; Roden D.M. et al., 1998) и возможно, обусловлена способностью препарата подавлять калиевый ток задержанного выпрямления (Мазур Н.А., Абдалла А., 1995; Кушаковский М.С., 2004). Новокаинамид значительно реже оказывает проаритмогенное действие и вызывает приступы подобной тахикардии. Преимущественно этот побочный эффект встречается при внутривенном введении препарата (Kerin N.Z. et al., 1997). Также имеется связь между дозой препарата и увеличением интервала QT (Кушаковский М.С., 2004). Дизопирамид также удлиняет интервал QT, действуя подобно хинидину и новокаинамиду, однако случаи ДВЖТ он вызывает редко, что отчасти может быть связано с наличием у препарата выраженного антихолинергического действия (Машковский М.Д., 2002; Hansen O.etal., 1991). Помимо антиаритмиков IA класса, выраженным влиянием на длительность интервала QT обладают антиаритмики III и IV классов (V.Williams, 1994). Так, амиодарон удлиняет время реполяризации и рефрактерности всех отделов сердца, избирательно блокирует медленные калиевые каналы и ока
Комбинированная антиаритмическая терапия
Даже использование всего арсенала средств, обладающих противоаритмической активностью, для купирования и профилактики нарушений ритма, не всегда решает все проблемы (Царегородцев Д.А., 2001). Как отмечено выше, в процессе подбора антиаритмика или длительного лечения в 5-30% случаев возникают различные побочные реакции, которые требуют его отмены. Применение любого ААП может способствовать ухудшению или возникновению ранее не наблюдавшейся формы аритмии -проаритмогенному эффекту (Мазур Н.А., 1995; Розен М.Р., 1996). Кроме того, эффективность ПАП не абсолютна и составляет 60-80%, а риск побочных эффектов при использовании ПАС может существенно превышать их положительный терапевтический эффект. Это обстоятельство приобретает особое значение в педиатрии (Кушаковский М.С., 1999; Казаков Х.А., 2000; Макаров Л.М., 2005; Недоступ А.В. и др., 2008) и объясняет интерес кардиологов к комбинированной антиаритмической терапии. Теоретически вполне обосновано применение комбинации антиарит-миков в дозах, уменьшенных по сравнению с терапевтической, так как, имея разные механизмы действия и точки приложения, антиаритмики дополняют друг друга, и спектр их воздействия на электрофизиологические механизмы развития аритмий расширяется. При этом уменьшенные дозы препаратов, составляющих комбинацию, предположительно должны легче переноситься больными (Мазур Н.А., Абдалла А., 1995). Однако до сих пор комбинированная антиаритмическая терапия применяется с крайней осторожностью из-за боязни высокого риска побочных эффектов. Как правило, комбинации ан-тиаритмиков стараются избегать, и лишь в крайнем случае, рекомендуются некоторые их сочетания (Trappe H.J., Pfitzner Р., 1996; Tieleman R.G. et al., 1997; AFIST, 2001).
Более часто рекомендуется комбинированная терапия нарушений ритма сердца с помощью имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора и антиаритмических препаратов, в частности бета-блокаторов или амиодарона, однако при этом могут возникать сложные проблемы взаимодействия аппарата и медикаментов (Голицын СП., 2000; Connolly S.J. et al., 2006), которые еще недостаточно изучены. Назначение комбинированной антиаритмической терапии, по мнению А.В. Не доступа (2005), показано в следующих случаях: 1) монотерапия каким-либо ААП эффективна, однако терапевтическая доза препарата вызывает побочные эффекты, требующие ее уменьшения; 2) эффект ААП не полный, однако доза его близка к максимально переносимой и не должна увели чиваться с учетом возможных побочных эффектов; 3) монотерапия ААП эффективна, однако при этом развиваются побочные эффекты, которые могут быть скорректированы назначением другого антиаритмика; 4) все возможные препараты в качестве монотерапии неэффективны; 5) у больного имеется несколько видов нарушений ритма, каждый из которых чувствителен к «своему» препарату; 6) наличие у пациента структурных аномалий миокарда (гипертрофической кардиомиопатии); 7) при лечении тяжелых нарушений ритма, сопряженных с высоким риском внезапной сердечной смерти. Рациональные комбинации ПАП (с точки зрения А.В. Недоступа и О.В. Благовой, 2005) представлены в таблице 1.2. Согласно мнению Л.М. Макарова (2005), у детей наиболее эффективным считается комбинации антиаритмиков внутри 1 класса (хинидин + мек-ситил, этмозин + пропафенон). При комбинации антиаритмических препаратов 1 и 2 классов эффективно сочетание обзидана с аллапинином.
При комбинации 1 и 3 классов повышается риск удлинения интервала QT. Однако иногда только такое сочетание способно нивелировать непароксизмальную наджелудочковую тахикардию (Villain Е. et al., 1998; Drago F. et al., 2001; Ju-neja R. et al., 2002; Price J.F., 2002). При непароксизмальной желудочковой тахикардии у детей эффективно сочетанное назначение финлепсина с корда-роном, пропранололом, соталолом (Школьникова М.А., 2001). В ряде наблюдений показана эффективность сочетанного применения кордарона и анти-аритмиков 2 класса (Макаров Л. М., 2003, 2005). Однако, безусловно, это лишь отдельные работы, обобщающие опыт комбинированной антиаритмической терапии в педиатрии. К сожалению, многие вопросы сочетанного использования ПАП у детей остаются нерешенными. В целом, изучение современной тактики лечения нарушений ритма сердца у детей выявило ряд актуальных задач. Непрекращающиеся исследования в области совершенствования эффективности и безопасности антиаритмической терапии направлены, в основном, на поиск новых противо-аритмических средств внутри известных классов. Тем не менее, за последние 20 лет эти попытки привели к разработке всего нескольких новых препаратов. На наш взгляд, большую перспективу представляет поиск потенциальных ААП среди средств других фармакологических групп (которые вследствие близости химической структуры к представителям класситеских антиаритмических средств, могут сами частично воздействовать на состояние ионных каналов кардиомиоцитов), а также разработка высокоэффективных и безопасных схем комбинированной антиаритмической терапии.
Препарат относится к блокаторам Н1-гистаминовых рецепторов 1 поколения и разрешен к использованию в педиатрической пректике с 2-х летнего возраста (Машковский М.Д.,2001). Препарат рекомендован для лечения аллергических реакций немедленного и замедленного типов. В экспериментальной части работы препарат назначали в дозе 1 мг/кг. Вводили внутрь за 30 минут до действия аритмогенного фактора, растворив предварительно в 2-5 мл дистиллированной воды. Из представителей традиционных противоаритмических средств в качестве препаратов сравнения в экпериментальной части работы нами исследованы: представители I класса — новокаинамид (ампулы по 5,0 мл 10% раствора), хинидин (таблетки по 0,2) и местный анестетик тримекаин (ампулы по 1 мл 1% раствора), бета-адреноблокатор (II класс) - анаприлин («Обзи-дан», ампулы по 5,0 мл с содержанием активного вещества 1 мг в 1 мл раствора и таблетки по 40 мг), представитель III класса — амиодарон («Корда-рон», ампулы по 3,0 мл 5% раствора и таблетки по 200 мг), а также препарат из группы антагонистов кальция (IV класс) - верапамила гидрохлорид («Фи-ноптин», ампулы по 2,0 мл 0,25% раствора и таблетки по 80 мг). Препараты вводили в/в струйно за 5 минут до лигирования коронарной артерии.
Критерии эффективности проводимой терапии
Объективными критериями полного противоаритмического эффекта у больных с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолиеи являлись уменьшение интенсивности одиночной экстрасистолии на 75% и более от среднего числа экстрасистол в час фонового периода, уменьшение парных экстрасистол на 80%, групповых на 90% от исходного уровня, исчезновение коротких пароксизмов тахикардии (менее 15 QRS), на 90% в сутки, а также полное устранение пароксизмов тахикардии длительностью более 15 QRS (Кушаковский М.С., 2004). Критериями частичного противоаритмического эффекта были уменьшение частоты одиночной экстрасистолии более чем на 50% от исходного уровня и сокращение количества групповых экстрасистол и эпизодов тахикардии более чем на 80%. (Школьникова М.А., 1999). Общим эффектом считали сумму полного и частичного противоаритмических эффектов. Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов исследований проводили с помощью метода "хи-квадрат", t - критерия и парного t - критерия Стьюдента при 5% уровне значимости (Беленький М.Л., 1959; Закс Л., 1976). В работе использовали пакет программ по статистике «STAT». Исследование вещества с предполагаемой противоаритмической активностью традиционно проводят на моделях сердечных аритмий различного генеза. Основными критериями для выбора базовой модели служат ее адекватность клинической патологии и предполагаемому механизму действия исследуемого соединения. Учитывая несомненную клиническую и прогностическую значимость ишемических и реперфузионных аритмий (преобладающих в структуре нарушений ритма у взрослых, пациентов и нередко представляющих непосредственную угрозу для жизни пациентов), а также многофакторный характер их патогенеза, позволяющий проявляться как эффекту б локаторов, ионныхканалов; так и препаратов с иным механизмом действия (метаболических средств), для? оценки противоаритмического эффекта фен-карола мы остановили свой выбор на данной модели. Кроме того, для корректного доклинического исследования новых соединений необходимо также их изучение в сравнительном аспекте с эталонными антиаритмическими препаратами, что не было сделано предыдущими исследователями: В качестве препаратов сравнения на первом этапе исследования нами были выбраны представители различных групп антиаритмиков в классификации V. Williams (1984). Результаты исследования антиаритмического эффекта фенкарола при острых окклюзионных аритмиях представлены в таблице 3.8:
В контрольной серии экспериментов окклюзия коронарной артерии вы-зывала появление желудочковой аритмии (тахикардии и экстрасистолии) у всех животных, при этом у каждого 3 развивалась ФЖ. Данные о противоаритмической активности препаратов сравнения но-вокаинамида, обзидана, кордарона и финоптина заимствованы нами из ар хивных материалов кафедры фармакологии и курса медицинской биологии Мордовского государственного университета (Балыкова Л.А., 1999; Кемаева Н.Н., 2000; Шеворакова Т.И., 2000). Новокаинамид выбран как представитель I класса противоаритмических препаратов, наиболее часто используемый для купирования пароксизмальных нарушений ритма в педиатрической практике; Р-блокатор обзидан - как эталонный препарат в лечении ишемиче-ских аритмий; кордарон - как препарат выбора для лечения практически всех видов аритмий (желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии, хронической непароксизмальной наджелудочковой тахикардии, мерцательной аритмии) у детей и блокатор кальциевых каналов финоптин — как патогенетически обоснованное средство лечения реперфузионных аритмий и представитель IV класса ПАС. Как видно из материалов таблицы 3.8, все тестируемые лекарственные средства эффективны в условиях данной экспериментальной патологии. Представитель 1 класса противоаритмических средств - новокаинамид был наиболее эффективным из всех препаратов, включенных в исследование.
После введения препарата в дозе 5 мг/кг нарушения ритма, сопровождающие окклюзию коронарной артерии, развивались лишь у 1 из 5 (20%) подопытных животных. (3-адреноблокатор обзидан, изученный в опытах на 6 животных в дозе 1,0 мг/кг, также оказывал терапевтическое действие в отношении острых окклюзионных аритмий, вероятность которых под его влиянием снизилась до 33%. Кордарон - представитель третьего класса антиаритмических средств, в дозе 5,0 мг/кг также был эффективен в профилактике острых окклюзионных аритмий, которые на фоне его применения-развивались лишь в 37 % опытов (у 3 животных из 8), тогда как в контрольной серии экспериментов желудочковые экстрасистолы и (или) приступы желудочковой тахикардии имели место у всех подопытных животных. Финоптин в дозе 0,5 мг/кг предупредил ранние окклюзионные аритмии в 75% (р 0,05) случаев (у 6 кошек из 8). Использование фенкарола в дозе 1,0 мг/кг приводило к возникновению желудочковой аритмии в 2 опытах из 7 (29%) (р 0,05), а фибрилляция не развилась ни у одного животного, что сопоставимо с эффектом классических антиаритмических средств — представителей разных классов по классификации Williams.
Исследование противоаритмической активности фенкарола на модели поздних окклюзионных аритмий у собак
В качестве препаратов сравнения на данной модели аритмий нами были выбраны традиционные антиаритмики тримекаин и хинидин. Эти материалы взяты из архива кафедры фармакологии и курса медицинской биологии Мордовского государственного университета (Балашов В.П., 1994). Результаты экспериментов представлены в таблице 3.10. Исследование тримекаина было проведено на 10 собаках. Во всех опытах препарат вводили со скоростью 5 мг/кг/мин в дозе 10 мг/кг. Как видно из данных приведенных в таблице 3.10, тримекаин вызывает восстановление правильного синусового ритма в 4 опытах из 10, а в других 6 опытах эктопическая импульсация была подавлена более чем на 50%. Противоаритмиче-ский эффект тримекаина в этих опытах продолжался 1-5 мин. Антиаритмическая активность хинидина оценена в 7 опытах. После эн-терального введения препарата в дозе 10 мг/кг полное подавление эктопической импульсации наблюдали в 5 опытах, причем противоаритмический эффект хинидина возникает, как и у тримекаина, сразу после введения и сохраняется достаточно долго (19±2 мин). Эффективность фенкарола в дозе 1 мг/кг оценивали на 5 животных. У 2 животных из 5, включенных в эксперимент, был зарегистрирован частичный противоаритмический эффект, длительность которого составила 4,6+1,8 мин. Следует отметить, что в эксперимент включались животные с относительно невысокой частотой гетеротопной активности. Оценивая противоаритмическую активность фенкарола в условиях длительной ишемии, можно предположить, что проявление частичного про-тивоаритмического эффекта в данных условиях свидетельствует о вероятном наличии у фенкарола прямых мембраностабилизирующих свойств.
Завершая рассмотрение вопроса о противоаритмической активности фенкарола в эксперименте, в совокупности с данными литературы (Яковлев Г.М. и др., 1991; Галенко-Ярошевский П.А. и др., 1997) можно сделать заключение, что фенкарол обладает противоаритмической эффективностью, сопоставимой с эффективностью классических антиаритмических препаратов - блокаторов ионных каналов; в большей степени эффект препарата проявляется в условиях острой ишемии миокарда, что, во-первых, может быть связано с антигипоксической активностью самого препарата как гистаминоб-локатора (Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н., 1981; Мойбенко и др., 1982; Лолор Г.-мл., 2000; Assanasen P., Naclerio R.M., 2002) и, во-вторых, сложным пато генезом нарушений ритма, что позволяет проявляться эффекту препаратов с различным механизмом действия. Экстрасистолия является самым распространенным видом аритмий в детском возрасте (Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987). По данным Т.И. Терновой (1987), О.М. Мутафьяна (2003), на долю экстрасистолии приходится от 49 до 75% дизритмий. Она может выявляться у новорожденных и детей раннего возраста (2,8%), причем, процент ее выявления существенно возрастает при холтеровском мониторировании (Макаров Л.М., 2008; Столина М.Л. и соавт., 2006). По данным ХМ ЭКГ у детей преобладают наджелудочковые экстрасистолы (83%), а желудочковые экстрасистолы, особенно парные, групповые, политопные могут служить маркером органического поражения сердца и иметь более сложный прогноз (Бокерия Е.Л., 2000; Кушаковский М.С., 2004; Мутафьян О.А., 2003; Шипова Л.Г., Бабаш Г.В., 2002). По мнению М.А.Школьниковой и И.В.Леонтьевой (1997) наиболее частой причиной сердечных аритмий у детей вообще и экстрасистолии в частности является дисфункция центральной и вегетативной нервной системы, поэтому одним из подходов к лечению аритмий у детей в РФ является длительная (многомесячная) комплексная нейро-метаболическая терапия. При её неэффективности, гемодинамических нарушениях, высокой частоте эктопической импульсации, рекомендуют прибегать к использованию классических антиаритмиков (Школьникова М.А., Березницкая В.В., 2008).
Применение последних, однако, достаточно часто сопровождается развитием серьезных побочных эффектов кардиального и экстракардиального характера (Макаров Л.М., 2005), что иногда серьезно ограничивает проведение антиаритмической терапии в детском возрасте и диктует необходимость поиска путей повышения ее эффективности. Одним из обсуждаемых в настоящее время подходов к лечению экстрасистолии является катетерная аблация аритмогенных очагов.
Однако отсутствие четких показаний к проведению аблации, не 100% эффек тивность и высокая стоимость процедуры позволяют считать лекарственную терапию средством выбора для лечения экстрасистолии у детей. Под наблюдением находились 40 детей с экстрасистолиями в возрасте от 6 до Г5 лет, среди которых 22 мальчика и 18 девочек. При поступлении 30 детей (75%) предъявляли жалобы на утомляемость, 22 (55%) - на слабость, 16 (40%) - на редкие головные боли, у 12 (60%) детей отмечались кардиалгии, у 4 (10%) — редкие головокружения. Давность аритмического синдрома составила от 2 недель до 2 лет. У 32 детей диагностированы МАРС (у 21 - изолированные: ПМК, ПТК, дополнительные хордьіг левого желудочка, у 11 - сочетанные). У 8 пациентов не выявлено никаких структурных аномалий сердца. Среди сопутствующей патологии доминировала патология ЖКТ, которая отмечалась у 28 (70%) детей; увеличение щитовидной железы (диффузный эутиреоидный зоб) — у 14 детей (35%). По 10 больных (по 20%) было с инфекцией ЛОР-органов и глистной» инвазией, лямблиозом. Атопические заболевания (атопический дерматит и астматический бронхит) выявлены у 2 детей (5%), как и минимальная мозговая дисфункция, отмечавшаяся также у 2 детей (5%). У большинства детей имело место сочетание очагов хронической инфекции. В исследование было включено 24 больных (60%) с наджелудочковыми экстрасистолиями и 16 (40%) с желудочковыми. Среднее количество экстрасистол по данным ХМ ЭКГ составило 496+38 в час. Результаты нейро-метаболической терапии, оцененные методом ХМ, отражены в таблице 4.11.