Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 10
1.1. Внебольничная пневмония. Микробиологическое обоснование выбора антибактериальной терапии внебольничнои пневмонии 10
1.2. Место макролидов и азитромицина в современной терапии внебольничнои пневмонии 20
1.3. Фармакоэкономические методы, применяемые для анализа экономической эффективности альтернативных схем лечения внебольничнои пневмонии 32
2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Дизайн исследования 44
2.2. Критерии отбора пациентов 44
2.3. Изучаемые фармакотерапевтические режимы 47
2.4. Сопутствующая терапия 47
2.5. Описание процедуры исследования 48
2.6. Методы оценки эффективности лечения 50
2.7. Методы оценки нежелательных явлений 52
2.8. Методы выявления этиологического агента 53
2.9. Методы оценки затрат на лечение 55
2.10. Методика проведения фармакоэкономического анализа 56
2.11. Статистическая обработка результатов 56
3. Клиническая и микробиологическая эффективность применения препаратов азитромицина при внебольничнои пневмонии 57
3.1. Характеристика исследуемой популяции пациентов 57
3.2. Структура выделенных патогенных микроорганизмов 58
3.3. Изменение выраженности симптомов и признаков заболевания 60
3.4. Клиническая эффективность стартовой антибактериальной терапии препаратами азитромицина 66
3.5. Микробиологическая эффективность стартовой антибактериальной терапии 68
3.6. Оценка безопасности и переносимости терапии 69
3.7. Заключение 69
4. Фармакоэкономика применения генериков азитромицина при внебольничнои пневмонии 75
4.1. Обоснование выбора метода фармакоэкономического анализа 75
4.2. Анализ затрат 77
4.3. Фармакоэкономический анализ 88
4.4. Анализ чувствительности 90
4.5. Заключение 90
5. Биоэквивалентность генерических препаратов азитромицина по результатам фармацевтического анализа 101
6. Обсуждение результатов 106
Выводы 113
- Место макролидов и азитромицина в современной терапии внебольничнои пневмонии
- Критерии отбора пациентов
- Изменение выраженности симптомов и признаков заболевания
- Анализ чувствительности
Введение к работе
Внебольничная пневмония (ВП) остается наиболее распространенным инфекционным заболеванием дыхательных путей (Навашин СМ. и др., 1999; Чучалин А.Г., 2000). Это заболевание традиционно обуславливает значительную частоту госпитализаций пациентов и является актуальной проблемой для системы здравоохранения. Появление международных и национальных согласительных документов по диагностике и лечению ВП позволило стратифицировать пациентов по степени риска неблагоприятных исходов, обосновать выбор стартовой антибактериальной терапии, что существенно расширило возможности амбулаторной терапии этого заболевания (Чучалин А.Г. и др., 2003; IDS Guidelines, 2000; CIDS/CTS Guidelines, 2001; ATS Guidelines, 2001). Согласно рекомендациям, до 80% пациентов с ВП, не имеющих факторов риска и серьезных сопутствующих заболеваний, могут лечиться в амбулаторных условиях. В качестве средств стартовой терапии у этой группы больных рассматриваются аминопенициллины и их защищенные формы, макролиды и респираторные фторхинолоны (Синопальников А.И. и др., 2001; Guidelines IDS, 2000; Guidelines CIDS/CTS, 2001). При этом, несомненным недостатком аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении М.рпеитопіае и С.рпеитопіае. В тоже время, данные патогены обуславливают развитие ВП в 20-40% случаев (а в условиях закрытых коллективов - до 50%), являясь при легком течении пневмонии более частыми этиологическими факторами, чем пневмококки (Страчунский Л.С., 2001; ГучевИ.А., 2003; RuizM. et al, 1999; CIDS/CTS Guidelines, 2001; ATS Guidelines, 2001). Кроме того, в последнее время отмечается рост устойчивости к пенициллинам таких значимых патогенов, как S.pneumoniae и H.influenzae (MarrieT.J. et al., 1996; DoernG.V. et al., 1998; Crook D.W.M., SprattB.G., 1998; Song J.H. et al., 1999;
FelminghamD. et al., 2000; DiekemaD.J. et al., 2000). Респираторные фторхинолоны, обладающие оптимальным спектром антимикробной активности и профилем чувствительности (Синопальников А.И., Дуганов В.К., 2001; Quintiliani R. et al., 1999), пока не нашли широкого применения в России в связи с их высокой стоимостью.
Назначение макролидов в настоящее время остается одним из наиболее обоснованных вариантов стартовой терапии ВП у амбулаторных больных. При этом предпочтение отдается препаратам, хорошо проникающим в дыхательные пути, имеющим длительный период полувыведения и создающим высокую концентрацию в ткани легких. В полной мере этим требованиям удовлетворяет азитромицин, который широко применяется в российской клинической практике. Это связано с высокой эффективностью препарата, возможностью назначения короткими (3-х дневными) курсами и хорошим профилем безопасности (Буданов СВ., 2000; Фомина И.П., УшкаловаЕ.А., 2002; Contopoulos-Ioannidis D.G. et al., 2001). Появление в последние годы большого числа генерических препаратов азитромицина привело к снижению курсовой стоимости лечения и более широкому назначению этого препарата в амбулаторной практике. Вместе с тем, появились данные о неоднородности качества генерических препаратов, что в свою очередь поставило вопрос о биоэквивалентности этих препаратов и критериях их выбора (Мешковский А.П., 2003). Очевидно, что предпочтение будет иметь препарат, обладающей наилучшими фармакоэкономическими характеристиками. В настоящее время в России зарегистрировано 7 препаратов азитромицина (Регистр лекарственных средств России, 2003), однако данные касающиеся их сравнительной клинической эффективности и фармакоэкономики в настоящее время отсутствуют.
Цель исследования
Целью данного исследования явилось улучшение результатов лечения больных с внебольничной пневмонией путем сравнительного изучения клинической и затратной эффективности применения азитромицина различных компаний производителей.
Основные задачи исследования
Оценить клиническую эффективность генерических препаратов азитромицина: азивок (Wockhardt); зитролид (Щелковский витаминный завод); сумазид (ЗАО «Брынцалов А»); сумамед (Pliva); хемомицин (Hemofarm) у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии.
Оценить микробиологическую эффективность азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых.
Провести фармацевтический анализ с определением подлинности и доброкачественности препаратов азитромицина, используемых в исследовании.
Провести фармакоэкономический анализ азитромицина различных компаний производителей (азивока, зитролида, сумазида, сумамеда и хемомицина) у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии.
Разработать практические рекомендации по выбору препарата азитромицина для стартовой антибактериальной терапии ВП у амбулаторных пациентов.
Научная новизна
Впервые проведено сравнение клинической эффективности генерических препаратов азитромицина при легком течении внебольничной пневмонии у взрослых пациентов.
Впервые произведена оценка биоэквивалентности генерических препаратов азитромицина на основании клинической эффективности и ряда физико-химических характеристик препаратов азитромицина.
Впервые проведен фармакоэкономический анализ генерических препаратов азитромицина у больных с внебольничной пневмонией легкого течения.
Разработаны рекомендации по выбору стартовой антибактериальной терапии внебольничных пневмоний с учетом данных о биоэквивалентности генерических препаратов азитромицина и данных фармакоэкономического анализа.
Практическая значимость и внедрение результатов исследования
Разработаны рекомендации по выбору стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у взрослых с учетом данных о биоэквивалентности генерических препаратов азитромицина и данных фармакоэкономического анализа.
Разработаны рекомендации по выбору генерических препаратов азитромицина для включения в территориальный формуляр.
Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.
Положения, выносимые на защиту
Наличие на современном российском фармацевтическом рынке большого числа генерических препаратов требует оценки их биоэквивалентности.
Выбор стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии должны проводиться с учетом клинической и фармакоэкономичекой эффективности.
Апробация работы
По результатам исследования опубликовано 6 работ. Полученные рекомендации были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.
Материалы диссертации были представлены на V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва 2003 г.) и XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург 2003 г.), конференциях молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2003 г.).
Объем и структура работы
Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного
текста и включают: введение, обзор литературы, описание материалов и
методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение
результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы,
включающий 66 отечественных и 120 зарубежных источников. Работа
иллюстрирована 23 таблицами и 29 рисунками.
Место макролидов и азитромицина в современной терапии внебольничнои пневмонии
Антимикробный спектр макролидов подтверждает их применение при инфекциях дыхательных путей, так как он включает основные патогенные микроорганизмы, особенно, факультативно/облигатные внутриклеточные микроорганизмы, в отношение которых макролиды считаются препаратами выбора. Многочисленные клинические исследования подтверждают высокую клиническую эффективность макролидов при их назначении амбулаторным больным с внебольничной пневмонией (Бартлетт Д., 2000; Schonwald М. et al., 1990; Kinasewitz G. et al, 1991; Hoepelman I. et al., 1997). Макролиды широко используются в клинической практике с начала 1950-х годов. Эритромицин - классический представитель антибиотиков группы макролидов - был выделен Ваксманом из Streptomyces erythreus в 1952 году, а на сегодняшний момент известно более 20 антибиотиков этой группы (Bryskier A. et al., 1993). Все макролиды обладают одинаковым механизмом действия и близки по спектрам антимикробной активности. Механизмы развития резистентности микроорганизмов к ним также являются сходными (Белоусов Ю.Б., Шатунов СМ., 2001). По химическому строению в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце макролиды делятся на 5 групп (Попкова A.M. и др., 2000; Bryskier A. et al., 1993): 1. С 12-членным кольцом: метимицин, неометимицин, YC - 17, литрин. 2. С 14-членным кольцом: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин, даверцин. 3. С 15-членным кольцом: азитромицин. 4. С 16-членным кольцом: джозамицин, китазамицин, спирамицин, рокитамицин, мидекамицин. 5. С 17-членным кольцом: ланкацидиновый комплекс. Структурные особенности отдельных препаратов определяют некоторые различия в структуре антимикробной активности, фармакокинетических параметрах и переносимости. Представители групп с 12- и 17-членным кольцом в клинической практике не применяются (Попкова A.M. и др., 2000). По происхождению (способу получения) макролиды подразделяются на природные и полусинтетические. К природным макролидам относятся: эритромицин, олеандомицин, спирамицин, джозамицин, мидекамицин; к полусинтетическим - рокситромицин, кларитромицин, флуритромицин, азитромицин, диритромицин, рокитамицин (Фомина И.П., 1995; Белоусов Ю.Б., Шатунов СМ., 2001; BryskierA. et al., 1993). По другим авторам мидекамицин относится к группе полусинтетических макролидов (Попкова A.M. и др., 2000).
Согласно международной классификации, в Российской Федерации разрешены к применению следующие макролиды: азитромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, натамицин, олеандомицин, рокситромицин, спирамицин, эритромицин (список приведен по действующим веществам) (Попкова A.M. и др., 2000). Механизм действия макролидов связан снарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. Связываясь с 23 S РНК компонентом каталитического центра пептидтрансферазы 50S субъединицы рибосом бактериальных клеток макролиды ингибируют реакции транслокации и транспептидации, вследствие чего происходит торможение формирования и наращивания пептидной цепи. Избирательное воздействие макролидов на микроорганизмы объясняется отсутствием в эукариотических клетках 50S субъединиц рибосом. Аналогичный механизм действия характерен для линкозамидов, хлорамфеникола и стрептограминов, поэтому при совместном их назначении суммарный эффект ослабевает (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1998; BryskierA. et al., 1993). Считается, что рибосомы, с которыми взаимодействуют макролиды, отвечают за синтез белка, необходимого для деления клеток, при этом бактерии вначале теряют способность к делению, а потом погибают «от старости». Именно поэтому макролиды относятся к бактериостатическим препаратам. Однако при условии создания высоких концентраций и низкой микробной плотности в отношении таких микроорганизмов, как бета-гемолитический стрептококк группы А и Streptococcus pneumoniae, особенно находящихся в фазе роста, возможен бактерицидный эффект (Попкова A.M. и др., 2000). Выделяют 2 основных механизма приобретенной резистентности микроорганизмов к макролидам (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1998; Johnston N.J. et al, 1998; Shortridge V.D. et al., 1999): 1. модификация (метилирование, или мутация) мишени действия, 2. активное выведение (эффлюкс) антибиотика из микробной клетки. Первый механизм является наиболее распространенным и наиболее изученным. Он обусловлен наличием у бактерий особых erm (erythromycin ribosome methylase) генов, ответственных за синтез белков-метилаз Erm, которые вызывают деметилирование аденина в 23S РНК 508-субъединице рибосомы, вследствие чего нарушается связывание макролидов с мишенью действия.
Поскольку мишени для макролидов и таких препаратов как линкозамиды и стрептограмин В перекрываются, то данный механизм приводит к формированию перекрестной резистентности к вышеназванным антибиотикам (MLSB-ТИП). Экспрессия MLSB-резистентности может быть конститутивной и индуцибельной. При конститутивном типе бактерии всегда резистентны к макролидам, линкозамидам и стрептограмину В. Штаммы с индуцибельной MLSB-резистентностью устойчивы к 14- и 15-членным макролидам, но могут сохранять чувствительность к 16-членным макролидам и линкозамидам. Активное выведение макролидных антибиотиков из клетки может осуществляться различными транспортными системами, например с участием протонной помпы, кодируемой геном mefA. Необходимо отметить, что при этом выводятся только 14- и 15-членные макролиды, а чувствительность к 16-членным макролидам сохраняется. Кроме того, данный вид устойчивости может быть преодален путем применения более высоких доз препаратов. Имеются и другие механизмы приобретенной резистентности к макролидам, например, инактивация макролидов путем расщепления лактонного кольца, мутации в мишенях действия. Однако инактивация макролидов путем расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами энтеробактерий характерна для эритромицина и других природных макролидов, так как химическая структура новых полусинтетических макролидов, к числу которых относится и азитромицин, предохраняет их лактонное кольцо от гидролиза. Мутации же в мишенях действия антибиотиков (рРНК и рибосомальных белках L4, L22) открыты не так давно и их клиническая значимость до конца не изучена (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1998; Johnston N.J. et al., 1998). Распространенность различных механизмов устойчивости носит региональный характер. Так в США, преобладающим механизмом резистентности к макролидам является эффлюкс, а в Европе - метилирование рибосом (Shortridge V.D. et al., 1999). В России из 12 устойчивых к эритромицину штаммов S. pneumoniae в 5 случаях отмечался эффлюкс, в 4 -метилирование рибосом (конститутивный тип резистентности), а у 3 штаммов наблюдались мутации в 23S РНК и рибосомальном белке L4 (Козлов С.Н., Рачина С.А., 2003). Растущая резистентность S. pneumoniae к макролидам представляет серьезную проблему для многих регионов мира.
Критерии отбора пациентов
В основу работы положены клинические наблюдения и лабораторные исследования, выполненные на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор В.И. Петров) за период с 2002 по 2003 год. Исследование является клинико-лабораторным, и осуществлялось на базе трех городских поликлиник города Волгограда (МУЗ №4, МУЗ №6, Отделенческой железнодорожной поликлиники), бактериологической и иммунологической лабораторий Отделенческой железнодорожной клинической больницы. Работа была выполнена в три этапа. На первом этапе оценивалась клиническая и микробиологическая эффективность генериков азитромицина у пациентов с легким течением ВП. На втором этапе был проведен фармакоэкономический анализ применения пяти генерических препаратов азитромицина у взрослых пациентов с ВП. На третьем этапе проводился фармацевтический анализ препаратов азитромицина, используемых в клиническом исследовании. Протокол исследования был одобрен Региональным Независимым Этическим комитетом. 2.1. Дизайн исследования Открытое рандомизированное клинико-лабораторное исследование в параллельных группах. 2.2. Критерии отбора пациентов В исследование включались пациенты, соответствовавшие следующим критериям включения: 1. амбулаторные пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет; 2. подтвержденный диагноз «внебольничная пневмония»: - клиническими данными (2 или более): температура тела 38С, частота дыхания 20 в минуту, кашель, наличие гнойной мокроты, боли в грудной клетке; - физикалъными данными (1 или более): локальные влажные мелкопузырчатые хрипы и/или ослабление дыхания и/или крепитация, укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание; - лабораторными показателями: лейкоцитоз 10х109/л и/или нейтрофилез и/или палочкоядерный сдвиг влево 6%; - рентгенологическими признаками: долевая, сегментарная или очаговая инфильтрация; 3. возникновение заболевания вне стационара и организованных коллективов (домов престарелых, санаториев и т.п.); 4. легкое течение пневмонии (I и II классы риска по шкале Fine); 5. наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Прогностическая шкала и классы риска исхода ВП приведены в приложении (Fine M.J. et al., 1997).
Критерии исключения: 1. пациенты, получавшие антибактериальную терапию длительностью более 1 суток в течение 28 дней перед включением в исследование; 2. наличие тяжелых сопутствующих заболеваний: - сахарный диабет; - застойная сердечная недостаточность; - злокачественные новообразования (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи); - хроническая почечная недостаточность (мочевина крови 7 ммоль/л, креатинин 140 ммоль/л); - тяжелые заболевания печени (подтвержденный диагноз цирроза печени или хронического активного гепатита); - СПИД; - заболевания, по поводу которых пациент получает иммуносупрессивную терапию (системные заболевания, новообразования, состояния после трансплантации органов); - хронические интоксикации (хронический алкоголизм, наркомания); - активный туберкулез; - ХОБЛ(приОФВ, 30%); - тяжелые психоневрологические заболевания; - анемия (при гемоглобине менее 90 г/л); 3. наличие осложнений пневмонии: - плевральный выпот; - абсцедирование; - наличие мультилобарного поражения легких; 4. наличие других инфекционных заболеваний, требующих системной антибактериальной терапии; 5. беременность и лактация; 6. индивидуальная непереносимость азитромицина; 7. участие в каких-либо других исследованиях в течение последних 4-х недель; 8. неблагоприятные социальные условия (невозможность ухода за больным в домашних условиях). группа 1: азитромицин (азивок, Wockhardt) - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения; группа 2\ азитромицин (зитролид, Щелковский витаминный завод) - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения; группа 3: азитромицин (сумазид, ЗАО «Брынцалов А») - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения; группа 4: азитромицин (сумамед, Pliva) - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения; группа 5: азитромицин (хемомицин, Hemofarm) - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения. 2.4. Сопутствующая терапия В течение лечебного периода не разрешались к применению следующие препараты: антибактериальные препараты, вводимые перорально, парентерально, ингаляционно (кроме азитромицина); препараты иммуноглобулинов для внутривенного и внутримышечного введения; донорская плазма и препараты крови; иммуномодуляторы синтетического и растительного происхождения; системные кортикостероиды; цитостатики; средства альтернативной терапии (гомеопатические препараты и др.), чья эффективность в отношении лечения пневмонии доказана или предполагается.
Объем лечебных мероприятий, разрешенный в период исследования, помимо азитромицина, мог включать: назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (парацетамол, ибупрофен и др.) - по необходимости, при лихорадке и болевом синдроме; назначение мукоактивных средств (ацетилцистеин, амброксол, бромгексин, отхаркивающие средства); назначение противоастматических средств (пролонгированных теофиллинов, бета-агонистов, ингаляционных холинолитиков или комбинированных средств); назначение витаминов. Также был возможен прием лекарственных средств контролирующих течение сопутствующих заболеваний. Дозы и кратность приема этих средств были постоянными в течение всего исследования и фиксировались в ИРК. Во время 1-го визита проводилось физикальное обследование пациента, оценивались результаты клинического анализа крови и рентгенологического исследования. При соответствии пациента критериям отбора и получении согласия пациента на исследование, больному присваивался идентификационный номер, и методом блоковой рандомизации пациент включался в одну из пяти групп: группа 1: азивок (Azivok, Wockhardt); группа 2: зитролид (Zytrolidum, Щелковский витаминный завод); группа 3: сумазид (Sumazid, ЗАО «Брынцалов А»); группа 4: сумамед (Sumamed, Pliva); группа 5: хемомицин (Hemomycin, Hemofarm). На каждого пациента заполнялась специально разработанная индивидуальная регистрационная карта (ИРК), в которую вносились: паспортные данные (инициалы, пол, возраст); антропометрические данные (вес, рост); дата включения в исследование; результаты физикального, лабораторного и рентгенологического обследования; диагноз (основной, сопутствующий, осложнения основного); информация о проводимой терапии (препараты, дозы, кратность, длительность); нежелательные явления проводимой терапии; исход лечения. Для субъективной оценки пациентами выраженности симптомов заболевания (лихорадка, кашель, гнойность и количество.мокроты, слабость, одышка и т.д.) была разработана 4-х бальная шкала (0 баллов - признак отсутствует; 1 балл - признак выражен слабо; 2 балла - признак выражен средне; 3 балла - признак выражен значительно). На каждом визите пациент оценивал в баллах, имеющиеся у него симптомы, после чего вычислялся суммарный балл. Согласно протоколу исследования пациенту проводилось дополнительное лабораторное обследование, включавшее: бактериоскопическое и бактериологическое исследование мокроты (при ее наличии), биохимический анализ крови (билирубин, трансаминазы, мочевина крови, сахар крови), серологическое исследование крови на IgM и IgG к M.pneumoniae, С.рпеитопіае и C.psittaci, иммунофлюоресцентное исследование мокроты на наличие антигенов M.pneumoniae и С.рпеитопіае. Во время 2-го визита (на 3 день от момента включения в исследование и. начала терапии) оценивалась клиническая и микробиологическая эффективность терапии и принималось решение о продолжении ранее назначенного лечения.
Изменение выраженности симптомов и признаков заболевания
Динамика клинических показателей, отражающих тяжесть внебольничной пневмонии, также оценивалась исходно, на 3-й , 9-10-е и 28-30-е сутки терапии. При этом анализу подвергались значения, полученные у пациентов, у которых была зарегистрирована клиническая эффективность терапии азитромицином в рамках текущего визита. Поскольку выраженность таких симптомов, как астения, одышка, кашель, гнойность и количество мокроты, зависит от субъективного ощущения пациента, то для математического анализа данных симптомов использовалась 4-х бальная шкала, где: 0 - отсутствие симптома; 1 - симптом выражен слабо; 2 - симптом выражен средне; 3 - симптом выражен значительно. Суммируя баллы всех симптомов у данного пациента, получали индекс, характеризующий общую степень тяжести пневмонии на данном визите. Назначение азитромицина всех компаний - производителей приводило к уменьшению выраженности симптомов и признаков внебольничной пневмонии. При этом наиболее быстрая обратная динамика была характерна для таких признаков заболевания, как лихорадка, одышка, степень гнойности мокроты. Для таких признаков, как выраженность кашля, астенические проявления, объем мокроты была характерна более медленная динамика (рис. 4-Ю). Клиническая эффективность азитромицина оценивалась на 3-й, 9-10-е и 28-30-е сутки лечения. Клиническую эффективность определяли как уменьшение (на 3 сутки) или полное исчезновение (на 9-10 и 28-29 сутки) всех субъективных и объективных клинических признаков заболевания и улучшение или, по крайней мере, отсутствие прогрессирования по данным рентгенологических методов исследования. Клиническая эффективность терапии ВП в группах исследуемых пациентов представлена в суммарной таблице 3.4. При начальной оценке эффективности терапии на 3-й сутки лечения у 75-90% пациентов в каждой группе отмечалось исчезновение лихорадки и значительное уменьшение выраженности симптомов заболевания. При этом наиболее высокая клиническая эффективность была зарегистрирована в группах больных, получавших хемомицин (90%) и сумамед (85%). В группах пациентов получавших азивок и зитролид клиническая эффективность составила 75%, а наиболее низкая отмечалась в группе сумазида - 70% (рис. 16). Клиническая неэффективность констатировалась в тех случаях, когда отмечалось сохранение или нарастание лихорадки, симптомов интоксикации, физикальных данных, свидетельствующих о сохранении очагов инфильтрации в легких.
Это послужило основанием для госпитализации больных (21 пациент) и изменения режима антибактериальной терапии. Поскольку ни один из пациентов не имел документированной непереносимости бета-лактамных антибиотиков, во всех случаях была использована ступенчатая терапия ингибитор-защишенными аминопенициллинами: амоксиклав внутривенно в течение 3 дней с последующим переводом на пероральный прием препарата в течение 5 дней. При осмотре больных на 9-10-е сутки лечения клиническая эффективность была подтверждена у 12 (60%) больных, получавших зитролид, 13 (65%) - сумазид, 14 (70%) - азивок, 16 (80%) - сумамед и хемомицин (рис. 17). При этом случаи клинической неэффективности (возобновление лихорадки, наличие других симптомов заболевания, сохранение или нарастание лейкоцитоза и нейтрофилеза в периферической крови) были зарегистрированы еще у 8 больных. Эти пациенты также были госпитализированы с целью дополнительного обследования и назначения антибактериальной терапии (ступенчатая терапия амоксиклавом). В рамках заключительного визита (28-30-е сутки лечения) клиническая эффективность была зарегистрирована у 55% больных, принимавших зитролид, 65% - сумазид, 70% - азивок, 80% - сумамед и хемомицин (рис. 18). С момента предыдущего визита у 1 больного, ранее получавшего зитролид, отмечалось появление нового, рентгенологически подтвержденного, очага поражения в легких, что было расценено, в данном случае как клиническая неэффективность ранее проведенной антибактериальной терапии. Микробиологическую эффективность определяли как полное исчезновение первоначально выделенного возбудителя из мокроты наЗ-и и 9-10-е сутки от начала антибактериальной терапии Предполагаемую микробиологическую эрадикацию определяли как отсутствие мокроты для повторного микробиологического исследования вследствие клинического улучшения (больной перестал выделять мокроту). Неопределённый результат определяли как невозможность оценки микробиологической эффективности вследствие неполноты данных. Результаты микробиологической эффективности проводимой стартовой антибактериальной терапии представлены в таблице 3.5. Как следует из таблицы эрадикация и предполагаемая эрадикация составили от 60% в группах зитролида и сумазида до 72,7% в группе сумамеда. » 3.6. Оценка переносимости и безопасности терапии В целом пациентами отмечалась хорошая переносимость проводимой лекарственной терапии. Регистрация нежелательных явлений происходила методом стандартного открытого вопроса во время второго и всех последующих визитов. Было зарегистрировано 12 нежелательных явлений, по три - на фоне лечения сумамедом и хемомицином, по два - на фоне лечения азивоком и зитролидом и одно - на фоне терапии сумазидом. Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными в рамках данного исследования, были однократная диарея у 5 из 12 пациентов и кожная сыпь - у 4 из 12 пациентов. У 2 пациентов отмечалась тошнота (на 1 сутки приема препарата), еще у 1 - боли в животе. Все нежелательные явления были расценены, как слабые, и не привели к необходимости отмены азитромицина.
Во всех случаях дополнительная симптоматическая терапия не проводилась. Связь между возникновением нежелательных явлений и приемом препарата во всех случаях была расценена, как вероятная. Частота и структура нежелательных явлений в период лечения азитромицином представлена в таблице 3.6. Заключение: Таким образом, основными возбудителями внебольничной пневмонии легкого течения в проведенном исследовании явились: M.pneumoniae и C.pneumoniae (29%), S.pneumoniae (8%), H.influenzae (6%) и их ассоциации {S.pneumoniae и H.influenzae - 7%, М.рпеитопіае и H.influenzae - 1%). В 46% случаев выявить этиологию пневмонии не удалось. Назначение короткого курса азитромицина по 500 мг в сутки в течение трех дней в качестве стартовой антибактериальной терапии у взрослых пациентов с внебольничной пневмонией без сопутствующей тяжелой патологии обеспечивает достаточно высокую клиническую и микробиологическую эффективность, что позволяет широко использовать азитромицин в амбулаторной практике. Кроме того, азитромицин характеризуется хорошим профилем переносимости и безопасности, что позволяет применять его у пациентов с непереносимостью бета-лактамных антибиотиков. Однако клиническая эффективность различных генерических препаратов азитромицина существенно различается и составляет: для сумамеда и хемомицина - 80%, азивока - 70%, сумазида - 65%, зитролида - 55%. Данные различия, вероятно, обусловлены разной биодоступностью лекарственного средства и должны учитываться в клинической практике. На основании протокола исследования все пациенты были рандомизированы на 5 групп, в каждой их из которых, в качестве стартового анибактериального препарата назначался один из препаратов азитромицина: группа 1: азивок (Azivok, Wockhardt); группа 2: зитролид (Zytrolidum, Щелковский витаминный завод); группа 3: сумазид (Sumazid, ЗАО «Брынцалов А»); группа 4: сумамед (Sumamed, Pliva); группа 5: хемомицин (Hemomycin, Hemofarm). Клиническая оценка эффективности стартовой антибактериальной терапии проводилась на 3-й, 9-10-е и 28-30-е сутки от начала терапии. Если стартовая антибактериальная терапия признавалась эффективной, то пациент оставался на амбулаторном лечении, получая, при необходимости симптоматическую или сопутствующую терапию. В случае неэффективности стартового антибиотика пациент госпитализировался и согласно современным руководствам по внебольничной пневмонии производилась замена на ступенчатую (в течение 8 дней) терапию ингибитор-защищенными аминопенициллинами (амоксиклав), а при непереносимости бета-лактамных антибиотиков или их неэффективности предполагалось назначение респираторных фторхинолонов (левофлоксацина).
Анализ чувствительности
При проведении фармакоэкономических исследований необходимым этапом является проведение анализа чувствительности, который позволяет определить зависимость конечного результата от изменения ключевых параметров. При проведении анализа чувствительности разработанной модели оценивалась стабильность конечных результатов при возрастании стоимости медицинских услуг и койко-дня до величин, определенных в тарифах добровольного медицинского страхования. Установлено (табл. 4.11 и 4.12), что при увеличении тарифов на оказание медицинской помощи отмечается возрастание прямых медицинских затрат. При назначении азивока - на 80,8%, зитролида - на 73,7%), сумазида - на 77,5%, сумамеда - на 76,3%, хемомицина - на 84,6%. Общие затраты возрастают менее значительно: азивок - на 12,7%, зитролид - на 6,5%, сумазид - на 13,4%, сумамед - на 11,1%, хемомицин - 11,2%. Таким образом, и при возрастании тарифов на медицинские услуги, назначение хемомицина обеспечивает экономию прямых медицинских затрат по сравнению с использованием сумамеда. Назначение в этой ситуации азитромицина других компаний - производителей (азивока, зиртолида, сумазида) становится еще менее экономически оправданным, поскольку приводит к значительному возрастанию инкрементных затрат. Заключение При назначении хемомицина зарегистрированы наименьшие общие (10 638 рублей) и прямые медицинские (1 410 рублей) затраты на 1 случай эффективного лечения пневмонии по сравнению с сумамедом (10 791 и 1 564), сумазидом (11 606 и 2 016), зитролидом (12 282 и 2 450) и азивоком (11 249 и 1 779). Использование фармакотерапевтического режима «хемомицин -» амоксиклав» обеспечивает экономию расходов на 15 400 рублей (на 100 больных) по сравнению с режимом «сумамед - амоксиклав». При использовании в качестве средств стартовой терапии внебольничной пневмонии азивока, сумазида или зитролида отмечается возрастание инкрементных затрат на 21 550, 45 175 и 88 625 рублей (на 100 больных), соответственно. При этом возрастание тарифов на медицинские услуги не приведет к существенному изменению результатов фармакоэкономического анализа. В настоящее время большинство генерических препаратов не проходят клинических испытаний, поэтому нет подтверждений возможности их использования вместо оригинальных препаратов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что качество (включая эффективность, безопасность и фармацевтические свойства) воспроизводимых препаратов может колебаться в широких пределах. Изменение же качества воспроизводимох препаратов приводит к тому, что оригинальные препараты и их генерики не всегда являются биоэквивалентными (Мешковский А.П., 2003).
В качестве метода оценки биоэквивалентности сравниваемых генерических препаратов нами была использована корреляция in vivo - in vitro, отражающая связь между биологической и физико-химической характеристиками лекарственного препарата. Колличественно эта связь выражается количественно в процентах лекарственного вещества, высвободившегося из лекарственной формы в данных условиях за определенный промежуток времени (Жердев В.П. и др., 2003). Фармацевтический анализ готовых форм пяти образцов препаратов азитромицина проводился в секторе стандартизации и аналитической химии Государственного научного центра по антибиотикам (ГНЦА). Приносим свою благодарность старшему научному сотруднику сектора стандартизации и аналитической химии ГНІДА, к.х.н. Г.Б. Локшин за возможность выполнить этот раздел исследования. Анализ проводился по показателям «Растворение» и «Количественное определение». Все образцы относились к тем же сериям препаратов, что использовались в клиническом исследовании, и были одновременно приобретены в компании «Протек» в ноябре 2002 года. До проведения фармацевтического анализа препараты хранились в соответствии с требованиями нормативных документов (при комнатной температуре в сухом защищенном от света месте) (Государственная Фармакопея XI изд. 1989). Тесты «Растворение» и «Количественное определение» образцов препаратов азитромицина проводились в соответствии с требованиями нормативной документации (Государственная Фармакопея XI изд., вып. 2, 1989). Результаты фармацевтического анализа по показателям «Растворение» и «Количественное определение» образцов препаратов азитромицина были представлены в заключительном отчете ГНІДА и официально оформлены актом сдачи-приемки № 162 (см. приложение). Согласно отчету сектора стандартизации и аналитической химии ГНЦА требованиям нормативных документов по показателю «Растворение» на указанные препараты соответствовали лишь образцы препаратов: азивок, произведен «Вокхард лимитед» (Индия), расфасовано «Скопинфарм» (Россия); хемомицин, «Хемофарм концерн АД» (Югославия); сумамед, АО «Плива» (Хорватия). Все они имели практически одинаковую степень перехода активного вещества в раствор 89,9 - 92,2% от номинала (при нормативных показателях 75%). Капсулы в образце препарата зитролид при испытании по тесту «Растворение» оказались неоднородными. Из 6 капсул 3 не распались совсем, а остальные имели существенно различную степень перехода активного вещества в раствор (от 77 до 93% от номинала).
Образец препарата сумазид не соответствовал требованиям нормативных документов по степени перехода активного вещества в раствор (57%) вместо нормативных 75%. Данные по результатам тестов на растворение приведены в таблице 5.1. Все проанализированные образцы препаратов азитромицина соответствовали требованиям нормативных документов по содержанию активного вещества. Данные о содержании активного вещества в капсулах испытуемых препаратов, приведены в таблице 5.2. Необходимо отметить, что представленные результаты касаются только образцов препаратов конкретных серий и для оценки качества образцов других серий требуются дополнительные исследования. Заключение Используемые в нашем исследовании образцы препаратов азитромицина значительно различаются по показателю «растворение», что свидетельствует об отсутствии у них биоэквивалентости. Все протестированные образцы генериков азитромицина можно разделить на 2 группы: 1. Соответствующие требованиям нормативных документов, предъявляемых к готовым формам азитромицина: азивок (производства «Wockhardt» (Индия), расфасовано «Скопинфарм» (Россия)); сумамед (производства АО «Pliva» (Хорватия)); хемомицин (производства «Hemofarm» (Югославия)). 2. Несоответствующие требованиям нормативных документов: зитролид (производства ОАО «Щелковский витаминный завод» (Россия)) и сумазид (производства ЗАО «Брынцалов А» (Россия)). Низкая биодоступность данных препаратов и явилась, по видимому, причиной их недостаточной клинической эффективности. В настоящее время антибактериальная терапия внебольничных пневмоний, особенно в поликлинических условиях, носит эмпирический характер. Это объясняется объективными сложностями в получении и интерпретации результатов микробиологического исследования: трудности в получении адекватных проб мокроты, отсутствие у 30% пациентов продуктивного кашля, контаминация мокроты микрофлорой верхних дыхательных путей и полости рта, длительность проведения бактериологического исследования и сложности в оценки полученных результатов, поскольку не всегда выделенный микроорганизм является истинным этиологическим агентом (Яковлев СВ., Суворова М.П., 1997; Бартлетт Дж, 2000). Даже при интенсивных исследованиях этиологию ВП не удается установить, по крайней мере, в 50% случаев (Страчунский Л.С., 20002; Ravagao T.S. et al., 2000). В нашем исследовании этиологический диагноз был верифицирован в 54% случаев. При этом основными возбудителями ВП легкого течения явились «атипичные» микроорганизмы {M.pneumoniae и С.рпеитопіае), которые составили 30%, включая ассоциацию.
