Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературных данных 14
1.1. Эпидемиология внебольничной пневмонии 14
1.2. Современная этиологическая структура внебольничной пневмонии 15
1.3. Проблема резистентности основных возбудителей внебольничной пневмонии к антибиотикам 18
1.3.1. Устойчивость пневмококка к антибиотикам 20
1.3.2. Устойчивость гемофильной палочки к антибиотикам 21
1.3.3. Устойчивость других возбудителей внебольничной пневмонии к антибиотикам 22
1.3.3. Проблемы резистентности возбудителей внебольничной пневмонии к антибиотикам в России 23
1.4. Тактика ведения пациентов с внебольничной пневмонией 24
1.4.1. Решение вопроса о месте лечения 24
1.4.2. Объем обследования пациентов с внебольничной пневмонией 27
1.4.3. Эмпирическая антибиотикотерапия внебольничной пневмонии 29
1.4.4. Место цефуроксима/цефуроксима аксетила при лечении внебольничной пневмонии 31
1.4.5. Место кларитромщина при лечении внебольничной пневмонии 31
1.4.6. Место ципрофлоксацина и левофлоксацина при лечении внебольничной пневмонии 33
1.4.7. Фармакоэкономические аспекты лечения внебольничной пневмонии 36
Глава 2. Материалы и методы 40
2.1. Общая характеристика больных 40
2.2. Дизайн и протокол исследования 47
2.3. Оценка эффективности и безопасности терапии 49
2.4. Микробиологическая диагностика 51
2.5. Фармакоэкономический анализ 54
2.6. Методы обработки результатов 56
Глава 3. Результаты 57
3.1. Сравнительная клиническая эффективность левофлоксацина и кларитромицина перорально и ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила в ступенчатом режиме при лечении внебольничной пневмонии 57
3.2. Сравнительная бактериологическая эффективность левофлоксацина и кларитромицина перорально и ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила в ступенчатом режиме при лечении внебольничной пневмонии 64
3.3. Безопасность и переносимость терапии 67
3.4. Фармакоэкономическое исследование 70
Глава 4. Обсуждение 76
Выводы 87
Практические рекомендации 88
Библиография 90
Приложения 109
- Современная этиологическая структура внебольничной пневмонии
- Фармакоэкономические аспекты лечения внебольничной пневмонии
- Сравнительная клиническая эффективность левофлоксацина и кларитромицина перорально и ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила в ступенчатом режиме при лечении внебольничной пневмонии
- Фармакоэкономическое исследование
Современная этиологическая структура внебольничной пневмонии
Несмотря на большое количество лабораторных методов бактериологической диагностики, этиологический диагноз пневмонии на основании бактериологического исследования мокроты не удается установить в рутинной клинической практике у большинства больных. В среднем, установить возбудителя заболевания современными методами оказывается возможным менее чем в половине случаев, разброс данных колеблется в интервале 21 - 80,6% [95,97,107,125,126,149,155,157]. Спектр основных возбудителей внебольничной пневмонии представлен в таблице 1.
Streptococcus pneumoniae — самый частый возбудитель ВП у лиц всех возрастных групп, однако, частота обнаружения этого возбудителя значительно колеблется. Так, например, в США частота встречаемости пневмококков варьирует от 12% до 27%, в Японии - от 18% до 36%, в Испании - от 22%о до 43%, в Финляндии пневмококковые пневмонии встречаются в 59% случаев, а во Франции в 65,9% [58,75,107,121,125,135,148,161].
Второй по частоте возбудитель ВП, Haemophilus influenzae, чаще вызывает пневмонию у лиц с ХОБЛ и у курильщиков. По различным данным частота встречаемости Н. influenzae находится в интервале 2,3 30% [107,121,126,135,149,155,161]. В отдельных работах пневмококкам принадлежит второстепенная роль в этиологии ВП. Так по данным Vemejoux (Франция) на первом месте по частоте встречаемости стоят Haemophilus sp. (21,6%), а пневмококк выделяется только в 13,5% случаев [163].
У лиц молодого и среднего возраста без сопутствующей хронической патологии второе-третье место в этиологии внебольничных пневмоний занимают внутриклеточные патогены. Число «атипичных» пневмоний варьирует по данным разных исследований. Вероятно, это связано с различиями в географических областях, различиями лабораторно-микробиологических методик и демографическими особенностями. Даже в пределах одной страны данные о частоте встречаемости М. pneumoniae и С. pneumonia сильно варьируют. Так в США частота выделения внутриклеточных возбудителей колеблется от 6% до 54% [136,150,165]. Точных данных о распространенности атипичных пневмоний на территории России в настоящее время нет, вероятно, вследствие высокой стоимости микробиологической диагностики.
В ряде регионов мира частым возбудителем внебольничных пневмоний является еще один внутриклеточный патоген - L. pneumophila. В Испании данный возбудитель ВП является наиболее распространенным и встречается в 30,3% случаев [112]. В других странах L. pneumiphila выделяется реже (11 - 14%), а в ряде исследований данный возбудитель в числе этиологических причин ВП не выявлен [106,162]. Кроме региональных особенностей, на частоту «легионеллезных» пневмоний влияет время года. Отмечено, что частота «легионеллезной» пневмонии достоверно возрастает в период с июля по октябрь [142].
S. aureus - нечастый возбудитель пневмонии и не имеет ведущего значения в этиологической структуре ВП, составляя, по данным различных авторов, в среднем от 0,5 до 5% случаев. Роль данного возбудителя ВП возрастает у пожилых и ослабленных пациентов, наркоманов, а также во время эпидемий гриппа. При тяжелом течении пневмонии стафилококки обнаруживаются до 10,5% случаев. S. aureus в качестве этиологического агента, наряду с пневмококком и легионеллой, является жизнеугрожающим возбудителем ВП с уровнем летальности в случае тяжелого течения заболевания более 30% [1,17,29,93,148].
К. pneumoniae ВП (4,3 - 11%) встречается, как правило, у больных с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени и др.) и при наличии хронической алкогольной интоксикации [108,122].
В качестве других бактериальных этиологических агентов в изученных работах встречаются другие представители семейства Enterobacteriaceae (3 - 15%), стрептококки (S. haemoliticus, S. viridans) в 3 - 9% случаев, М. catarrhalis (0,9 - 7,2%), синегнойная палочка (1,5 -10%), анаэробы (при аспирации содержимого ЖКТ) менее 2% случаев другие возбудители [27,63,102,154].
В среднем в 2 - 5% случаев выделяется ассоциация возбудителей ВП. По некоторым данным частота ассоциации пневмококка и «атипичных» возбудителей достигает 40% [61].
В России этиология ВП в целом соответствует таковой в других странах, хотя имеется некоторый разброс данных [11].
Фармакоэкономические аспекты лечения внебольничной пневмонии
Ежегодные затраты, связанные с диагностикой и лечением ВП в США, составляют около 5 млрд. $. Около 80% больных получают лечение в амбулаторных условиях, стоимость которого приближается к 1 млрд. $ (10% этих затрат приходится на антибактериальную терапию); в госпитализации ежегодно нуждаются более 600 000 человек. С пневмонией связано 64 млн. дней временной нетрудоспособности. Стоимость лечения одного эпизода ВП в США варьирует от 264 $ у амбулаторных пациентов до 7500 $ при стационарном лечении; прямые и непрямые затраты, связанные с ВП, составляют около 10 млрд. $ в год [21]. Стоимость одного дня пребывания в стационаре больных с внебольничной пневмонией в США составляет в среднем 752 доллара, в Великобритании - 350 фунтов [147]. Расходы стационаров на лекарственные средства в среднем составляют 15-40% от их бюджета, а на долю антимикробных препаратов приходится 40-60% [34,62,110,145]. В этой связи все больше внимания уделяют фармакоэкономическим аспектам лечения ВП.
Для сокращения затрат на проведение антибактериальной терапии больных внебольничной пневмонией в практику внедряются технологии, направленные на повышение эффективности диагностики и лечения путем применения эффективных препаратов и схем терапии, отличающихся экономической рентабельностью. Наиболее часто с целью снижения затрат проводятся попытки:
использовать, по возможности, таблетированные антибиотики
использовать генерики
использовать дорогие оригинальные, но значительно более эффективные препараты
использовать ступенчатое введение антибиотиков [44]
использовать административно-организационные подходы (применение скрининговых шкал, введение и усовершенствование формулярного списка антибиотиков, повышение квалификации врачей и др-)
Основная идея ступенчатой терапии заключается в сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии [145,146,147]. По некоторым данным 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями могли быть переведены с парентерального на пероральный путь введения антибактериальных препаратов [144]. Ступенчатая терапия обеспечивает клинические и экономические преимущества как пациенту, так и лечебному учреждению: уменьшает количество инъекций, что делает лечение более комфортным и уменьшает риск возникновения постинъекционных осложнений [147]; способствует ранней выписке из стационара; снижает частоту нозокомиальной инфекции; снижает затраты в связи с меньшей стоимостью оральных антибиотиков и устранением дополнительных затрат на введение парентеральных препаратов;
Наряду с преимуществами ступенчатой терапии выделяют и ряд недостатков, например снижение комплаентности при переводе на пероральный препарат [82]. Важным фактором при проведении ступенчатой терапии является срок перевода пациента на пероральный путь введения антибиотика [144]. В идеале желательно использование на пероральном этапе того же антибиотика, что и на парентеральном [111].
Предполагаемое экономическое преимущество генериков и таблетированных антибиотиков в связи с их меньшей стоимостью очевидно, но с точки зрения клинико-бактериологической эффективности и фармакокинетической биоэквивалентности требует уточнения и мониторинга. Так, например, условиями для эффективного использования пероральных препаратов являются их соответствие этиологическому спектру ВП, наличие оптимальных химико-фармацевтических свойств, хорошей биодоступности и низкого уровня резистентности основных возбудителей ВП [5,12,26]. Выбранные для сравнительной оценки генерические аналоги антибиотиков должны отвечать выше указанным требованиям [16].
Фармакоэкономическое преимущество дорогих «респираторных» фторхинолонов, являющееся предметом многочисленных фармакоэкономических исследований, связывают с превосходящей препараты других групп эффективностью, хорошей переносимостью, короткими курсами терапии и отсутствием затрат на дополнительное лечение и обследование в связи с клинической неэффективностью.
Сравнительная клиническая эффективность левофлоксацина и кларитромицина перорально и ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила в ступенчатом режиме при лечении внебольничной пневмонии
Клиническая эффективность левофлоксацина перорально, кларитромицина перорально, ципрофлоксацина в ступенчатом режиме и цефуроксима/цефуроксима аксетила в ступенчатом режиме у пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией оказалась высокой и составила 96,7%, 93,3%, 86,6%) и 78,5% соответственно. Сравнительная клиническая эффективность исследуемых препаратов представлена в таблице 15.
Достоверное различие эффективности отмечено между группами, получавшими терапию левофлоксацином и цефуроксимом/цефуроксимом аксетилом (р 0,04).
1. В группе, получавшей левофлоксацин, одному пациенту, несмотря на некоторое клиническое улучшение (уменьшение слабости, снижении t с 39,0 С до 38,2 С), в связи с отсутствием положительной динамики в общем анализе крови и предполагаемой аспирацией (гастроэзофагальнорефлюксная болезнь) к терапии на 3-й сутки был добавлен метронидазол в дозе 1000 мг/сут. Выздоровление пациента наступило при комбинации препаратов (левофлоксацин + метронидазол), а данный случай был расценен как улучшение.
2. В группе, получавшей кларитромицин, зарегистрировано 2 случая клинической неэффективности:
a. у пациента с параллельной бактериологической неэффективностью и выделением кларитромициноустойчивого респираторного патогена К. pneumoniae;
b. у пожилого пациента с ХОБЛ, получавшего на догоспитальном этапе цефазолин в течение суток и отсутствием этиологически значимого возбудителя в мокроте;
3. В группе, получавшей ципрофлоксацин, зарегистрировано 4 случая клинической неэффективности:
a. у 2-х пациентов с сопутствующей бактериологической неэффективностью и выделении ципрофлоксацинорезистентных Streptococcus spp.;
b. у пациента с выделенным Е. faecalis, устойчивым к ципрофлоксацину;
c. у пожилого пациента с сочетанной компенсированной хронической соматической патологией (ХСН, сахарный диабет, ОНМК в анамнезе) при отсутствии этиологически значимой флоры в мокроте;
4. В группе, получавшей цефуроксим получены следующие результаты:
a. у двух пациентов в связи с появлением аллергической реакции в виде кожных высыпаний по типу крапивницы, исследуемый препарат был заменен. Поэтому оценить клиническую и бактериологическую эффективность цефуроксима у этих пациентов не удалось;
b. у одного пациента в этой же группе на фоне проводимого лечения на 3-й сутки отмечалось снижение t с 39,2 до 38,0, некоторое уменьшение кашля, но сохранялись симптомы интоксикации, плевральные боли, а также отмечалось нарастание лейкоцитов в общем анализе крови (с 10,0 до 12,7 тыс.), из мокроты пациента был выделен S. viridans, чувствительный к цефуроксиму. Данный случай был расценен, как улучшение, и в этой связи к терапии цефуроксимом был добавлен эритромицин;
c. отмечено 5 случаев клинической неэффективности. Эту группу пациентов объединяло преобладание симптомов интоксикации в клинической картине заболевания, отсутствие этиологически значимой флоры в мокроте, малопродуктивный кашель и длительный догоспитальный анамнез (от 14 до 25 дней).
В ходе исследования некоторым пациентам потребовалось назначение дополнительных антибиотиков или замена препарата в связи с клинической неэффективностью. Кроме того, в случаях возникновения аллергической реакции, так же была необходима замена терапии. Все дополнительные препараты и препараты замены назначались парентерально, за исключением метронидазола, примененного перорально. В таблице 16 отображена антибиотикотерапия второй линии. Во всех случаях терапия второго ряда носила успешный характер с точки зрения клинической эффективности.
Средняя продолжительность курса антибиотикотерапии по поводу ВП оказалась достоверно минимальной в группе левофлоксацина в сравнении с группами кларитромицина, ципрофлоксацина и цефуроксима и составила 6,0 ± 0,4 к/д, 7,9 ± 0,3 к/д, 9,7 ± 0,4 к/д и 8,9 ± 0,4 к/д соответственно (р 0,01). Кроме того, статистически значимые различия в сроках антибиотикотерапии отмечены в группах, получавших кларитромицин и ципрофлоксацин (р 0,01). Средняя продолжительность парентеральной антибиотикотерапии в группах, получавших ципрофлоксацин и цефуроксим, составила 2,9±0,7 к/д и 3,1±0,2 к/д соответственно.
Результаты исследования показали, что в сравниваемых группах различались сроки наступления клинического эффекта. Динамика клинических симптомов на фоне применения сравниваемых препаратов отражена на рисунках 1 и 2.
Терапия в группе, получавшей левофлоксацин, отличалась самым быстрым наступлением клинического эффекта. Температура тела при лечении левофлоксацином нормализовывалась в среднем через 3±0,36 дня. В сравниваемых группах нормализация температуры тела наблюдалась через 5±0,26 дня, 6,8±0,3 дней и 6,4±0,48 дней соответственно для групп кларитромицина, ципрофлоксацина и цефуроксима. Различия статистически достоверны (р 0,01).
Отмечались сходные, достоверные различия в динамике других симптомов пневмонии. Исчезновение кашля наблюдалось раньше в группе, получавшей левофлоксацин (4,1 сут.), затем, в порядке возрастания сроков, в группах, получавших кларитромицин (5,4 сут.), цефуроксим (6,0 сут.) и ципрофлоксацин (7,5 сут.). Различия статистически достоверны (р 0,02). (89%) пациентов, включенных в исследование, характеризовались наличием слизисто-гнойной или гнойной мокроты. Оценивая сроки исчезновения мокроты у этих пациентов, можно отметить достоверно более быстрый эффект левофлоксацина (3,6 сут.) в сравнении с эффектом кларитромицина (4,5 сут.), ципрофлоксацина (6,6 сут.) и цефуроксима (5,2 сут.). Также достоверно быстрее мокрота исчезала в группе, получавшей терапию кларитромицином, в сравнении с группой, получавшей терапию ципрофлоксацином (р 0,05).
Сроки исчезновения аускультативных изменений в легких (хрипов) были достоверно более быстрыми в группе, получавшей левофлоксацин (р 0,02).
Симптомы умеренной интоксикации до включения в исследование наблюдались у 92 пациентов (77%). В этом отношении также достоверно максимально эффективным препаратом оказался левофлоксацин (1,4 сут.) в сравнении с ципрофлоксацином (2,1 сут.) и цефуроксимом (2,9 сут). Кроме того, достоверно быстрее разрешились симптомы интоксикации в группе, получавшей кларитромицин (1,9 сут.) в сравнении с группой, получавшей цефуроксим (р 0,05).
Анализ статистической достоверности не выявил различий в динамике симптомов в других группах, а также в динамике симптомов дыхательной недостаточности во всех группах (р 0,05), поэтому сроки разрешения симптомов в неотмеченных случаях можно считать сходными.
Динамика воспалительных изменений в крови (лейкоцитоз, ускорение СОЭ) существенно не различалась в сравниваемых группах. Значительная положительная динамика отмечалась в среднем на 3-4 сутки терапии во всех группах. Нормализация СОЭ отмечалась ближе к окончанию терапии на 6-10 день (рис. 3 и 4).
Рентгенологическое разрешение пневмонии при первом контрольном исследовании в, группе получавшей левофлоксацин, наблюдалось у 29/30 (96,7%) пациентов, в группе, получавшей кларитромицин - у 28/30 (93,3%) пациентов, в группе, получавшей ципрофлоксацин - у 26/30 (86,6%) пациентов, в группе, получавшей цефуроксим - у 22/28 пациентов (78,5%). Достоверные различия в рентгенологических исходах отмечены в группах, получавших левофлоксацин и цефуроксим (р 0,04).
Фармакоэкономическое исследование
Стоимость лечения пациентов с ВП включала абсолютно все обязательные и дополнительные диагностические процедуры, предусмотренные дизайном исследования, основную и дополнительную антибиотикотерапию, симптоматическую терапию (учитывая разные сроки исчезновения интоксикации и нормализации температуры тела), а так же койко-дни (учитывая различную длительность курса антибиотикотерапии).
Общее количество дней пребывания в стационаре, а также общий объем обследования пациентов в сравниваемых группах представлены в таблице 21, откуда следует, что группа, получавшая левофлоксацин, характеризовалась наименьшей общей продолжительностью пребывания в стационаре и наименьшим количеством диагностических процедур, группа, получавшая ципрофлоксацин — максимальной общей продолжительностью пребывания в стационаре, а группа, получавшая цефуроксим - максимальным количеством диагностических процедур.
Компоненты стоимости лечения пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией представлены в таблице 22.
В результате подсчета стоимость лечения 30 пациентов с нетяжелой ВП в стационаре оказалась минимальной в группе, получавшей левофлоксацин перорально и максимальной в группе, получавшей цефуроксим в ступенчатом режиме.
Стоимость лечения одного пациента составила в среднем 4456± 10,5 руб., 4710±18,6 руб., 5172±27,8 руб. и 5245±56,3 руб. для групп, получавших левофлоксацин, кларитромицин, ципрофлоксацин и цефуроксим соответственно. Различия в стоимости лечения одного пациента в группах, получавших левофлоксацин и цефуроксим достоверны (р 0,01).
Учитывая равную клинико-бактериологическую эффективность левофлоксацина, кларитромицина и ципрофлоксацина, а так же кларитромицина, ципрофлоксацина и цефуроксима, сравнительный экономический анализ в этих группах проведен с использованием метода минимизации затрат. Анализ затратной эффективности, с учетом достоверно различной клинико-бактериологической эффективности, использовался для экономической оценки левофлоксацина и цефуроксима с цефуроксима аксетилом.
Анализ минимизации затрат выявил наиболее значимое фармакоэкономическое преимущество левофлоксацина, наиболее дорогого препарата, в сравнении с ципрофлоксацином. Разница в стоимости курса антибиотикотерапии на 1-го больного левофлоксацином 500 мг перорально и ципрофлоксацина в ступенчатом режиме (400-1000 мг парентерально и 1000 мг перорально) составила 716 руб. (15 % экономии). Фармакоэкономическое преимущество генерического таблетированного кларитромицина (Фромилид) наиболее ощутимо в сравнении с цефалоспорином II поколения цефуроксимом (10% экономии) (табл. 23).
Анализ затратной эффективности выявил фармакоэкономическое преимущество левофлоксацина перорально в сравнении с цефуроксимом в ступенчатом режиме (с переходом на цефуроксим аксетил) при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии в стационаре (таблица 24).
Таким образом, с фармакоэкономических позиций наиболее оптимальным препаратом для лечения нетяжелой ВП в стационаре оказался самый дорогой по стоимости таблетированный левофлоксацин (Таваник) из группы «респираторных» фторхинолонов, причем, наиболее значимо его преимущество в сравнении со «старым» фторхинолоном, ципрофлоксацином (разница в стоимости курса антибиотикотерапии на 1-го больного левофлоксацином перорально и ципрофлоксацина в ступенчатом режиме составила 716 руб. (15 % экономии)), и с цефалоспорином II поколения, цефуроксимом (показатели эффективности затрат 45,9 и 66,4).
