Введение к работе
Актуальность темы.
Совершенствование рационального лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) остается актуальной проблемой кардиологии и клинической фармакологии (Комаров Ф. И., Ольбинская Л. И, 1991; Алмазов В.А., Шляхто ЕВ.,1996; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1999; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000; Cleland J.G.F. et al., 1998). Новые представления о патогенетических механизмах развития и прогрессирования ХСН увеличивают возможность эффективной фармакологической коррекции заболевания. Традиционно ведущее значение в патогенезе ХСН придается нарушениям гемодинамики и нейрогуморальной регуляции кровообращения (Ланг Г.Ф., 1957; Кушаковский М.С., 1998; Packer М., 1992; Keulenaer G.W., Brutsaert D.L., 1998). В то же время, современная концепция патогенеза ХСН в качестве возможных механизмов развития и прогрессирования заболевания рассматривает эндотелиальную дисфункцию и иммунную активацию (Беленков Ю.Н., и др., 2000; Ferrari R., et al., 1998; Sharma R, et al., 2000).
Известно, что высокие уровни цитокинов усиливают апоптоз кардио-миоцитов и эндотелиальных клеток, оказывают кардиодепрессивное действие, потенцируют вазоконстрикцию и усугубляют дисфункцию эндотелия у больных ХСН (Perrari R., 1998; Bozkurt В. et al., 1998;Sasayama S., et al., 1999). Основное значение в развитии ХСН имеют провоспалительные цито-кины (фактор некроза опухолей а, интерлейкин-1, интерлейкин-б), кроме того, достоверным маркером иммунной активации у больных ХСН является повышенный уровень мочевой кислоты (Keulenaer G.W., Brutsaert D.L., 1998; Leyva F., et al., 1998). Наряду со стандартными маркерами иммунной активации в настоящее время изучается роль хемокинов, сравнительно нового класса цитокинов, в патогенезе ХСН. В зависимости от структурных особенностей и функциональных свойств хемокины подразделяются на два семейства - СС- и СХС хемокины. Значение СС хемокинов (МСР-1, MIP-1а) в патогенезе ХСН достаточно подробно освещено в литературе, в то же время, роль СХС хемокинов, характерным представителем которых является интерлейкин-8, практически не изучена (Тотолян А.А., Фрейдлин И.С., 2000; Baggiolini М., et al., 1994; Aukrust P., et al., 1998; Okada M., et al, 1998).
Использование фармакологических препаратов, подавляющих активацию цитокинов и улучшающих функциональное состояние эндотелия, является новым направлением в лечении ХСН (Matsumori A, et al, 1994;Givertz MM, Colucci W.S, 1998; SliwaK, et al, 1998; Deswal A, et al, 1999). С этой целью в контролируемых исследованиях продолжается изучение антагонистов цитокинов и ингибиторов эндотелина. Однако назначение больным одновременно большого количества лекарственных препаратов
увеличивает стоимость лечения, риск побочных эффектов и нередко приводит к снижению эффективности. В связи с этим несомненное практическое значение представляет изучение влияния традиционных препаратов на выраженность иммунной активации и дисфункцию эндотелия у больных ХСН.
Исследования последних лет показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) играют важную роль в замедлении про-грессирования заболевания и обратном развитии дисфункции эндотелия, в то же время, в литературе имеются единичные данные о влиянии данной группы на выраженность иммунной активации у больных ХСН (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1999; Drexler Н., et al., 1995; Hornig В., et al., 1998; Anderson T.J., et al., 2000). Остается открытым вопрос об оптимальном режиме дозирования ИАПФ при ХСН и эквивалентности различных препаратов данной фармакологической группы.
Следовательно, необходимы дальнейшие исследования взаимоотношений между функциональным состоянием эндотелия и активацией системы цитокинов при ХСН, а также требуется уточнение механизмов влияния на эти процессы ИАПФ. Это позволит научно обосновать возможность использования ИАПФ для фармакологической коррекции дисфункции эндотелия и иммунных нарушений у больных ХСН.
Работа выполнена в рамках государственной отраслевой научно-исследовательской программы "Разработка и совершенствование методов диагностики и лечения ишемической болезни сердца" (регистрационный № 609/147/051 от 4 июня 1997 г.).
Цель исследования.
Изучить влияние различных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние системы цитокинов и эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии.
Задачи исследования.
-
Изучить активность системы цитокинов у больных хронической сердечной недостаточностью П-IV функционального класса.
-
Оценить влияние иммунных нарушений на функциональную активность эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, на основании клинических проявлений заболевания, признаков иммунной активации (фактор некроза опухолей а, интерлейкин -8), анализа лабораторных (эндотелии-1, фактор Виллебранда) и инструментальных маркеров эн-дотелиальной дисфункции.
-
Оценить влияние лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (периндоприлом, фозиноприлом, эналаприлом) на клинические проявления заболевания, иммунологические показатели и маркеры эндоте-лиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью.
Положения, выносимые на защиту.
I. У больных ХСН наблюдается активация системы цитокинов и дисфункция эндотелия, которые взаимосвязаны и зависят от тяжести заболева-
1ИЯ.
!. Значимая роль в патогенезе ХСН принадлежит СХС хемокинам, акти-
тция которых наблюдается уже на ранних стадиях заболевания.
I. Длительное лечение ИАПФ (периндоприлом, фозиноприлом, энала-
ірилом) уменьшает выраженность иммунной активации и улучшает со-
ггояние эндотелия у больных ХСН, независимо от степени систолической
іисфункции левого желудочка.
\. Назначение ИАПФ в оптимальных дозах (периндоприл 4 мг/сут., фози-
юприл 20 мг/сут., эналаприл 20 мг/сут.) способствует более значимому
глучшению клинических показателей, снижению иммунной активации и
ндотелиальной дисфункции у больных ХСН.
Научная новизна исследования.
На основании комплексного изучения показателей иммунной активами и эндотелиальной дисфункции у больных с различной степенью выраженности ХСН ишемической этиологии доказана роль СХС хемокинов в іатогенезе ХСН. Выявлена взаимосвязь показателей иммунной активации и іаркеров эндотелиальной дисфункции у больных ХСН. Впервые показана ысокая информативность интерлейкина-8 как маркера цитокиновой акти-ации на ранних стадиях заболевания у пациентов ХСН.
Впервые установлено, что длительное лечение ИАПФ (периндоприлом, юзиноприлом, эналаприлом) способствует снижению иммунной активации улучшает состояние эндотелия у больных ХСН. На основании получен-ых данных, доказана целесообразность назначения ИАПФ при лечении [СН в оптимальных дозах (периндоприл 4 мг/сут., фозиноприл 20 мг/сут., налаприл 20 мг/сут.). Показана одинаковая эффективность периндоприла, юзиноприла и эналаприла в отношении изучаемых показателей цитокино-ой активации и эндотелиальной дисфункции, независимо от выраженности астолической дисфункции левого желудочка.
Научно-практическое значение работы.
Установленные в исследовании взаимосвязи между показателями им-унной активации и эндотелиальной дисфункции с клиническими проявле-иями ХСН должны использоваться для оценки тяжести заболевания.
Выявленное в исследовании значение СХС хемокинов в патогенезе СН позволяет использовать определение содержания в крови интерлейки-1-8 для ранней диагностики иммунных нарушений при этом заболевании.
Результаты настоящего исследования научно обосновывают примене-ле ИАПФ (периндоприла, фозиноприла и эналаприла) у больных ХСН
для коррекции иммунных нарушений и улучшения функционального состояния эндотелия. Целесообразно назначать ИАПФ при лечении ХСН в оптимальных дозах (периндоприл - 4 мг, фозиноприл -20 мг, эналаприл -20 мг.)
Апробация работы.
Результаты исследований были доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской терапии и хирургии (Санкт-Петербург, 2000); IV и V научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2000, 2001); научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии имени Г.Ф. Ланга (Санкт-Петербург, 2000); I российской научной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2000); VII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); IV научной сессии института фармакологии им. А.В. Вальдмана (Санкт-Петербург, 2001); научно-методической конференции северо-западного региона России «Непрерывное фармакологическое образование в системе медицинского вуза» (Санкт-Петербург, 2001); заседании Санкт-Петербургского научного общества кардиологов (Санкт-Петербург, 2001); российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001); XIV European congress «Clinical chemistry and laboratory medicine» (Prague, 2001); международной школе кардиологов "Heart failure: From research to everyday practice" (Санкт-Петербург, 2001).
Реализация работы.
По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях. Результаты исследований внедрены в практику учебного процесса на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии для студентов 6-го курса лечебного факультета, в лечебную практику в клиниках СПбГМУ им. акад. ИППавлова, НИИ кардиологии МЗ РФ, Центральной бассейновой клинической больнице.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Диссертация изложена на 158 страницах, содержит 30 таблиц и 32 рисунка.
Список литературы содержит 283 наименования (46 отечественных и 237 зарубежных источников).
![Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4401/198124.png "Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Смолина Елена Ростиславовна")
