Введение к работе
Актуальность проблемы.
Профилактика и лечение ишемических и реперфузионных поражений головного мозга остается актуальной проблемой современной фармакологии и медицины. Смертность от острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) стоит на третьем месте после ишемиче-ской болезни сердца и рака. На 100 000 населения приходится около 500 случаев ОНМК в год (до 750 000 в России). Среди выживших (70%) 75-80% становятся инвалидами (Мартынов Ю.С. и др., 1996). Высокая летальность, тяжелое и длительное течение, частая инвали-дизация пациентов свидетельствуют о недостаточной эффективности современных методов терапии для сохранения нейропсихического здоровья населения (Верещагин Н.В., 1995; Auter, 1991; Smith, 1992; Higashida et al, 1993; Peters et al., 1993; Gross, 1995).
Вопросам профилактики и лечения острых ишемических нарушений мозгового кровообращения посвящено огромное количество литературы (Миллер Л.Г. и др., 1995; Caplan, 1993; Fisher, 1993). Однако несмотря на усилия многих исследователей, разработка эффективных методов лечения возникающих при ишемии мозга патологических феноменов далека от завершения (Мартынов Ю.С, 1996; Суслина З.А. и соавт., 1996). Это и обосновывает дальнейший поиск и применение препаратов, обладающих комплексным влиянием на метаболизм продуктов мозговой ткани и кровоснабжение мозга, повышающих устойчивость мозговой ткани к гипоксии, и способных, в конечном итоге, предупреждать или ослаблять повреждение нейронов и расстройств функции мозга (Mazur et al, 1992; Robertson, Cormio, 1995).
Сложность и многоплановость ишемического повреждения ткани мозга (также как и реперфузионной тразмы) определяет большое разнообразие методов неиропрогекции, в том числе направленных на снижение возбуждающих эффектов нейротрансмиттеров и на уменьшение внутриклеточного содержания ионизированного кальция (Isumigama, Kogure, 1988; Krieglshtein, Peruche, 1991; Auer, 1995).
Анализ литературы показал, что в этом плане интерес представляют две группы препаратов: блокаторы кальциевых каналов и аналоги естественного тормозного медиатора ІДНС - гамма-аминомасляной кислоты.
Препараты группы гамма-аминомасляной кислоты обладают выраженным антигапокснческим действием, предотвращают развитие свойственных гипоксии изменений окислительных процессов, обладают способностью оптимизировать мозговой кровоток (Плотников М. Б., Плотникова Т.М., 1985; Акопян В.П., Балян Л.С., Мелконян К.В., 1991, Гаевый М.Д., Верещагин В.К., Погорелый В.Е. 1991; Козяр B.C. и соавт., 1994; Largo et al., 1996; Shuaib et al., 1996).
Антагонисты кальция 1,4- дигидропиридиновой группы блокируют пусковые механизмы клеточных повреждений при ишемии, ингибиру-ют накопление избыточного кальция в клетках, увеличивают мозговой кровоток и препятствуют развитию повреждения мозга в постгипокси-чесий период (Чернышева Г.А., 1991; Захарова М.А., 1993; Ginsberg е1 al., 1991; Siesjo, Bengtsson, 1989; Miljanich, Ramachandran, 1995 Godfraind, Govony, 1995; Wilson, Quest, 1995).
Данные литературы о комбинированном применении данных пре паратов весьма малочисленны, и отсутствуют сведения о лечебной применении антагониста кальция форидона (риодипина) и оксибутира та натрия в условиях острой церебральной ишемии, хотя в клиниче ских условиях широко используется комбинированная терапия, вклю чающая в том числе и данные препараты (Суслина З.А., Гераскин; Л.А., 1996; Auer, 1995; Noskovic, Faberova, Fabianova, 1995).
Цель работы. Изучить влияние блокатора кальциевых каналов форидона, а такж аналога FAMK - натрия оксибутирата на мозговое кровообращение некоторые показатели метаболизма мозга в условиях острой транзі торной локальной ишемии, оценить возможность их совместного прі
мекения для коррекции данной цереброваскулярной патологии.
Задачи исследования.
-
Изучить изменения .основных показателей кровообращения и метаболизма мозга кошек в условиях острой локальной транзиторной ишемии, моделируемой перевязкой ветви средней мозговой артерии мозга, и при последующей реперфузии.
-
Выявить влияние лечебного действия оксибутирата натрия на мозговой кровоток, напряжение кислорода в ткани мозга и некоторые показатели метаболизма в период ишемии и реперфузии.
-
Исследовать влияние лечебного введения форидона на показатели системной и церебральной гемодинамики и снабжение ткани мозга кислородом при одномоментном и инфузионном ведении.
-
Оценить влияние комбинированного введения данных препаратов на мозговое кровообращение при данной патологии.
-
Изучить нейропрогекторный эффект комбинированного введения оксибутирата натрия и форидона на модели тотальной ишемии.
Научная новизна. Впервые показано, что при острой локальной транзиторной ишемии мозга, вызванное временной окклюзией СМА, лечебное введение блокатора кальциевых каналов форидона способствует полному восстановлению кровотока и напряжения кислорода в ишемизированной зоне при рециркуляци, причем при инфузионном введении форидон предупреждает гиперперфузию, развивающуюся в пограничной зоне после снятия лигатур. Кроме того препарат предупреждет развитие отека мозга, вызванного острой ишемией. Оксибутират натрия при его лечебном введении во время ишемии улучшает кровообращение ишемизированной ткани в постишемичесии период, в большей степени компенсирует постишемические расстройства, нормализуя окислитель-
ства, нормализуя окислительные процессы. Впервые установлено, что комбинированое введение блокатора кальциевых каналов форидона и аналога ГОМК натрия оксибутирата повышает устойчивость головного мозга при острой ..полной ишемии головного мозга, а также оказывает выраженное церебропрогекторное действие на модели острой локальной модели острой локальной транзиторной ишемии. Причем данная комбинация позволяет использовать меньшие дозы антагониста кальция для достижения аналогичных эффектов. На фоне оксибутирата натрия введение форидона (особенно одномоментное) вызывает более выраженное снижение системного артериального давления, что позволяет вводить его в меньшей дозе.
Научно-практическая значимость.
Полученные данные дают основание для более широкого применения оксибутирата натрия и форидона в комплексном лечении острых преходящих нарушениях мозгового кровообращения, позволяя проводить сочетанную терапию меньшими дозами. Способность оксибутирата натрия и форидона предупреждать развитие постишемического феномена невосстановления кровотока и нормализовывать некоторые показатели метаболизма головного мозга представляет интерес для профилактики и лечения постишемических осложнений.
Используя результаты наших исследований, комбинированное введение данных препаратов назначают больным для профилактики преходящих нарушений мозгового кровообращения и гипертонических кризов в нейрососудистом отделении 1-ой городской клинической больницы г. Иркутска.
Материалы диссертационной работы используются при чтении лекций по курсу "Фармакология" и "Клиническая фармакология" для студентов Иркутского медицинского университета и курсантов Иркутского ГИДУВа.
Положения, выносимые на защиту.
-
Оксибутнрат натрия в условиях острой транзиторной ишемии способствует восстановлению кровотока в ишемизированной зоне и нормализации метаболизма мозговой ткани.
-
Лечебное одномоментное и инфузионное введение форидона в условиях острой транзиторной локальной ишемии мозга уменьшает выраженность снижения мозгового кровотока и напряжения кислороди в ишемизированной зоне, увеличивает обший мозговой кровоток.
-
Форидон улучшает некоторые показатели церебрального метаболизма, препятствует развитию отека мозговой ткани.
-
Форидон и оксибутират натрия являются рациональной комбинацией для коррекции мозговых нарушений, возникающих при нарушении мозгового кровообращения.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены и 'обсуждались на: совместном заседании Иркутского общества фармакологов и физиологов (1993 г), XII Всемирном конгрессе фармакологов в Канаде (1994 г), Международном симпозиуме "Восстановительная неврология" (1995 г.), I Съезде Российского научного общества фармакологов (г.Волгоград, 1995 г.), IV Русско-Японском медицинском симпозиуме в Иркутске (1996 г).
Публикации.
По теме диссертационной работы в зарубежной и центральной печати, сборниках научных трудов и материалах конференций опубликовано 6 работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, указателя литературы. Первая глава посвящена обзору литературы по фармакологическим эффектам и механизму действия блокаторов кальциевых каналов и препаратов группы ГАМК. Во второй главе представлены сведения об использованных методах исследова-
ния. В остальных четырех главах изложены результаты собственных экспериментов.
Материал изложен на 174 страницах машинописного текста, включает 21 таблицу и 23 рисунка. Список литературы содержит 349 источников, из них 118 отечественных и 231 зарубежных.
Похожие диссертации на Влияние оксибутирата натрия, форидона и их комбинации на мозговое кровообращение при острой транзиторной локальной ишемии мозга
