Введение к работе
Актуальность проблемы. Гипоксическое состояние организма, возникающее в результате ограниченного поступления в клетку кислорода, либо из-за нарушенной способности последней утилизировать его в метаболических процессах, сопутствует практически любой патологии: заболевание органов дыхания, сердечнососудистой системы, систем крови, печени, почек, во время наркоза и оперативных вмешательств, вследствие отравления различными ядами, кровопотерях, шоках, клинической смерти, а также при аварийной герметизации окружающего человека пространства и т. д. [А.А. Корнеев, 1993; Л.Д. Лукьянова, 1991, 1992].
Воздействие гипоксии проявляется неспецифическими стереотипными реакциями нейроэндокринной системы, метаболизма, кровообращения и дыхания по типу стресс-синдрома [Н. Selye, 1974]. Они сопровождаются усилением процессов свободно-радикального перекисного окисления липидов [Г.Г. Жданов, 1989; Л.Д. Лукьянова, 1992; Ф.З. Меерсон, 1984; В.А. Хазанов, 1993; И.С. Чекман, 1996], являющихся частью общего адаптационного механизма, направленного на поддержание клеточного гомеостаза.
В настоящее время поиску антигипоксантов - веществ, облегчающих реакцию организма на гипоксию, либо предотвращающих ее развитие посвящено много работ. Многокомпонент-ность гипоксического фактора предопределила, что в качестве антигипоксантов используют вещества самого различного действия: центрального (производные барбитуратов, нейролептики, транквилизаторы), симпатомиметики, антиоксиданты, ингибиторы циклооксигеназ, блокаторы Са2+-каналов и фосфолипаз, стабилизаторы мембран и др. [Л.Д. Лукьянова, 1989, 1992].
Большое число случаев непереносимости синтетических лекарственных препаратов, побочные эффекты при их применении, а иногда и возникновение лекарственной болезни из-за их токсичности заставляют обращать внимание на возможность использования препаратов растительного происхождения, изыскивать новые антигипоксические средства, обладающие малой токсичностью или равной активностью с базовым препаратом, а в некоторых случаях и превышающие эту активность. Работы, проведенные в НИИ фармакологии (Томск) показали, что профилактическое введение экстракта шлемника байкальского при гипоксии, судя по поведенческим реакциям крыс, предотвращает развитие энцефалопатии. Препарат проявил рав-ную с пирацета-мом ноотропную активность в ближайшие периоды после гипоксического воздействия и существенно превосходил его
по влиянию на отдаленные последствия гипоксической травмы [Н.И. Суслов, 1994].
Ключевая роль системы энергопродукщш в формировании адаптивной реакции организма на дефицит кислорода и выявленный протекторный эффект экстракта шлемника байкальского на поведенческие реакции крыс при данном состоянии послужили основанием для углубленного исследования церебропротекторного действия препарата при гипоксии, в частности изучения механизма его влияния на систему энергопродукции головного мозга.
Цель работы. Изучить влияние экстракта шлемника байкальского на систему митохондриального окисления головного мозга крыс при гипоксии.
Задачи исследования.
-
Провести скрининг антигипоксической активности препаратов шлемника байкальского на модели нормобарической ги-перкапнической гипоксии.
-
Отобрать информативные критерии оценки функционального состояния митохондрий головного мозга крыс при гипоксии; оценить состояние сукцинат- и НАД-зависимой энергопродукции головного мозга крыс при нормобарической гиперкапни-ческой гипоксии средней (2 часа) и большой (3,5 часа) степени тяжести.
3. Оценить состояние сукцинат- и НАД-зависимой си
стемы энергопродукции головного мозга при профилактике гипок-
сического повреждения экстрактом шлемника байкальского, нат
рия оксибутиратом и эмоксипином.
4. Исследовать защитные свойства байкалина и ионола на
модели "старения" гомогената мозга крыс.
5. Исследовать влияние байкалина на дыхание и уровень
восстановленное пиридиннуклеотидов митохондрий головного
мозга in vitro.
Научная новизна.
-
Показано, что митохондрии головного мозга крыс через 2 часа нормобарической гиперкапнической гипоксии находятся в состоянии выраженной активации сукцинат- и НАД-зависимого дыхания, удлинение гипоксического воздействия до 3,5 часов вызывает срыв адаптивной реакции, характеризующийся деэнергиза-цией органелл, обусловленной ингибированием сукцинат-оксидазной системы.
-
Впервые предложен анализ функционального состояния митохондрий по характеристике переходных процессов в дыхательной цепи до установления метаболического состояния 4 по-
коя. Показана информативность сопоставления показателей дыхательной активности митохондрий в переходном (нестационарном) и стационарном состоянии для оценки регуляции системы энергопродукции.
3. На основании сравнительного изучения препаратов
шлемника байкальского выявлено, что флавоноид байкалин в зна
чительной мере определяет антигипоксическую и антиоксидант
ную активности шлемника байкальского.
-
Показано, что экстракт шлемника байкальского ограничивает активацию энергопродукции и препятствует деэнергизации митохондрий, модулируя работу дыхательной цепи путем прямого с ней взаимодействия на уровне НАДН-дегидрогеназы.
-
Выявлена антирадикальная активность экстракта шлемника байкальского.
Практическая значимость.
-
Экстракт шлемника байкальского предложен в качестве нового высокоэффективного антигипоксанта.
-
Обосновано применение экстракта шлемника байкальского в качестве антиоксиданта.
2. Предложены новые критерии оценки функционального состояния митохондрий:
а) количество потребленного кислорода (U) со скоростью
Vq за время То при переходе в стационарное состояние 4 покоя;
б) отношение времени восстановления исходного уровня
НАДН после добавки АДФ ко времени фосфорилирования
(Тг/Тр).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на итоговой научной конференции НИИФ ТНЦ РАМН (Томск, 1996), итоговой научной конференции, посвященной 40-летию Омского медицинского института (Омск, 1997), научной конференции "Проблемы фармакологии и фармации на Дальнем Востоке" (Хабаровск, 1997).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ и подана заявка на изобретение.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка используемой литературы. Работа иллюстрирована 9 рисунками и 30 таблицами. Библиографический указатель включает 125 отечественных и 54 иностранных источника.
![Влияние метотрексата и лефлуномида на цитокиновый профиль и метаболизм оксида азота у больных ревматоидным артритом [Электронный ресурс]](/i/i/4502/210545.png "Влияние метотрексата и лефлуномида на цитокиновый профиль и метаболизм оксида азота у больных ревматоидным артритом [Электронный ресурс] Медведь Елена Эдуардовна")
