Содержание к диссертации
Введение
2. Обзор литературы
2.1. Современное состояние проблемы безопасного введения инъекционных лекарственных средств в вену 13
2.2. Осмотическая активность разнообразных инъекционных лекарственных средств и ее значение при внутривенном введении 20
2.3. Величина рН готовых лекарственных средств для инъекций и ее влияние на плазму крови человека 29
3. Материалы и методы исследования
3.1. Способы и устройства для определения осмолярности лекарственных средств 40
3.2. Определение показателя рН растворов лекарственных средств отечественных и зарубежных производителей 46
3.3. Определение осмотической резистентности эритроцитов крови человека до и после взаимодействия порции крови с порцией лекарственного средства 48
3.4. Изучение морфологии эритроцитов крови человека до и после взаимодействия порции крови с порцией лекарственного средства 50
3.5. Статистическая обработка данных 52
4. Материалы собственных исследований
4.1. Изучение осмолярности некоторых качественных инъекционных лекарственных средств отечественных и зарубежных производителей при посерийном контроле качества в условиях КАЛ-лаборатории 53
4.2. Определение показателя кислотности некоторых качественных инъекционных лекарственных средств отечественных и зарубежных производителей 64
5. Изучение осмотической резистентности эритроцитов до и после местного взаимодействия порции крови с порцией растворов качественных лекарственных средств различной осмотичности кислотности in vitro
5.1. Динамика изменения осмотической резистентности эритроцитов при взаимодействии порции крови с лекарственными средствами с осмотичностью ниже 280 мОсм/кг и рН ниже 7,0 74
5.2. Динамика изменения осмотической резистентности эритроцитов при взаимодействии порции крови с лекарственными средствами с осмотичностью выше 300 мОсм/кг и рН менее 7,0 78
5.3. Динамика изменения осмотической резистентности эритроцитов при взаимодействии порции крови с лекарственными средствами с осмотичностью ниже 280 мОсм/кг и выше 300 мОсм/кг и рН выше 7,0 81
5.4. Динамика изменения осмотической резистентности эритроцитов при взаимодействии порции крови с лекарственным средством, имеющим показатель осмотичности в диапазоне от 280 до 300 мОсм/кг и рН от 7,0 до 7,4 84
6. Изменение морфологии эритроцитов крови человека при взаимодействии порции крови с растворами качественных лекарственных средств различной осмотичности и кислотности
6.1. Изменение морфологического состояния эритроцитов крови человека при взаимодействии продолжительностью 1 и 3 минуты порции крови с порцией гиперосмотичных лекарственных средств с рН менее 7,0 86
6.2. Изменение морфологического состояния эритроцитов крови человека при взаимодействии продолжительностью 1 и 3 минуты порции крови с порцией гипоосмотичных лекарственных средств с рН менее 7,0 95
6.3. Изменение морфологического состояния эритроцитов крови человека при взаимодействии продолжительностью 1 и 3 минуты порции крови с порцией гиперосмотичных и гипоосмотичных лекарственных средств с рН более7,0 103
6.4. Изменение морфологического состояния эритроцитов крови человека при взаимодействии продолжительностью 1 и 3 минуты порции крови с порцией изоосмотичного и изокислотного 0,9 % раствора хлорида натрия 112
7. Разработка способа безопасной внутривенной инъекции растворов лекарственных средств 114
8. Обсуждение полученных результатов 119
9. Выводы 127
- Осмотическая активность разнообразных инъекционных лекарственных средств и ее значение при внутривенном введении
- Изучение морфологии эритроцитов крови человека до и после взаимодействия порции крови с порцией лекарственного средства
- Изучение осмолярности некоторых качественных инъекционных лекарственных средств отечественных и зарубежных производителей при посерийном контроле качества в условиях КАЛ-лаборатории
- Динамика изменения осмотической резистентности эритроцитов при взаимодействии порции крови с лекарственными средствами с осмотичностью выше 300 мОсм/кг и рН менее 7,0
Введение к работе
Актуальность проблемы. Применение лекарственных средств с лечебными и профилактическими целями всегда начинается с выбора того или иного пути введения (Майский В.В. и соавт., 1976; Лоуренс Д.Р. и соавт., 1993; Ф. Фон. Бруххаузен и соавт., 1996; Харкевич Д.А., 2000; Leonard S. Jacob; 1996). При этом инъекция лекарств в вену представляет собой более надежный и в то же время опасный способ достижения резорбтивного действия лекарств, чем их энтеральное или иное введение (Батракова Г.Е., 1980; Чекман И.С. и соавт., 1986; Маркова И.В., Саляева В.Н., 1988; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993; Михайлов И.Б., 1998; Машковский М.Д., 1999; Daufi L., Rondell P., 1969).
Общепринятое представление о фармакодинамике лекарств, введенных внутривенно, построено, как правило, на системно-функциональном принципе их резорбтивного действия с недостаточным обращением внимания на физико-химический принцип их местного действия в небольшой порции крови на плазму и форменные элементы в первый момент их встречи друг с другом (Ураков А.Л., 1997; Бертрам Г. Катсунг, 1998; Харкевич Д.А., 1999; Грэхам-Смит Д.Г. и соавт., 2000; Duchom L., 1969). В то же время технология внутривенного введения лекарств требует появления порции крови внутри шприца, наполненного раствором лекарственного средства (Шавкуненко В.Н., 1947; Leonard S. Jacob; 1996).
В связи с этим, местное действие лекарств, например, на порцию крови в шприце остается практически неисследованной областью и, к сожалению, не привлекает пристального внимания фармакологов. В частности, малоизученным является то, как ведут себя эритроциты, лейкоциты при взаимодействии их с различными концентрациями различных лекарственных средств (Д.И. Харкевич, 1993; Сергеев П.В. и соавт., 1996; Кукес В.Р., 1999). Хотя можно предположить, что эритроциты более чувствительны и ярче других форменных элементов отреагируют на те или иные физико-химические свойства лекарств.
Учитывая отсутствие систематизированных представлений о зависимости местного вида действия тех или иных лекарственных средств при взаимодействии их с форменными элементами и плазмой крови, представляется целесообразным исследование характера изменений клеток крови, возникающих внутри шприца с лекарственным препаратом в различных объемах, концентрациях, кислотности, различной осмотичности.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Целью работы является изучение осмо- и кислотозависимости местного действия растворов лекарственных средств на морфо-функциональное состояние эритроцитов крови человека.
Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Исследовать возможный диапазон осмотического давления и рН готовых растворов лекарственных средств для инъекций отечественного и зарубежного производства. 2. Исследовать осмозависимость морфо-функционального состояния эритроцитов при взаимодействии порции крови пациентов с осмотические активными лекарственными средствами.
3. Исследовать кислота зависимость морфофункционального состояния эритроцитов после взаимодействия порции крови с лекарственными средствами различной рН.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ: Впервые произведена попытка систематизации некоторых инъекционных лекарственных средств по показателю рН. При посерийном контроле качества установлено, что абсолютное большинство лекарственных средств имеет кислую среду, а остальная часть -щелочную.
Впервые исследован показатель осмотической активности лекарственных средств для инъекций, отсутствующий в перечне обязательных контролируемых показателей качества лекарственных средств.
В результате проведенных исследований впервые проведен анализ кислото- и осмозависимости местного действия готовых растворов лекарственных средств на осмотическую резистентность эритроцитов.
Показано, что местное действие большинства лекарственных средств на порцию крови обусловлено физико-химическими показателями их качества и при чрезмерных отклонениях их от изоуровня проявляется изменением эритроцитов практически моментально. Причем наиболее опасными для судьбы биологических тканей являются гиперосмотичность лекарственного средства и его гиперкислотность.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ В результате проведенных исследований конкретизирован диапазон колебаний показателей осмотической активности лекарственных средств для инъекций.
При этом оказалось, что осмолярность лекарственных средств для инъекций различна и их следует делить на 3 группы: гипо -изо - и гиперосмотические. Однако согласно Российским государственным стандартам качества в перечень физико-химических параметров лекарственных средств для инъекций не входит осмотическая активность в качестве контролируемого показателя.
Согласно впервые проведенным исследованиям осмозависимости местного действия растворов лекарственных средств на морфо-функциональное состояние некоторых форменных элементов крови, показано, что местное биологическое действие лекарственных средств для инъекций зависит от многих физико-химических показателей качества, в том числе и от осмолярности лекарств. В связи с этим рекомендуется расширить перечень контролируемых физико-химических показателей качества лекарственных средств для инъекций за счет показателя их осмотичности.
Учитывая возможность разнонаправленного осмотического влияния на организм лекарственных средств показано, что гиперосмотичные лекарственные средства потенциально более опасны, чем гипоосмотичные.
Кроме этого, показано, что для наиболее эффективного повышения безопасности гиперосмотичных инъекционных лекарственных средств нет альтернативы разведения их дистиллированной водой.
Показатель кислотности лекарственных средств для инъекций также определяет их биологическую активность, поэтому рекомендуется учитывать этот показатель при их применении. В частности, для оказания наиболее эффективного местного кровоостанавливающего воздействия желательно отдавать предпочтение наиболее кислым гемостатикам и отказываться от применения щелочных.
Опираясь на вскрытые закономерности, предложено для повышения эффективности и безопасности местного действия лекарственных средств на кровь учитывать их кислотность и осмолярность, либо вводить внутривенно разработанным нами способом.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Чрезмерность гипо- или гиперосмотичности лекарственных средств, напрямую взаимодействующих с кровью, определяет степень и характер морфо-функционального повреждения ими эритроцитов, причем гиперосмотические лекарственные средства, такие как растворы 50% анальгина и 24% эуфиллина обладают наиболее выраженным повреждающим действием.
2. Изменение морфо-функционального состояния эритроцитов при взаимодействии крови с растворами лекарственных средств более осмозависимо, чем кислотозависимо.
3. Избежать морфо-функционального повреждения эритроцитов при введении в кровь гипо- или гиперосмотичных, кислых или щелочных лекарств можно путем способа внутривенной инъекции, исключающего попадания порции крови внутрь шприца.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Выявленные закономерности об осмо - кислотозависимости местного действия растворов лекарственных средств на морфо-функциональное состояние эритроцитов крови человека включены в лекционный курс и материалы практических занятий со студентами кафедры общей и клинической фармакологии и кафедры общей и неорганической химии Ижевской государственной медицинской академии.
НОМЕР ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ:
01.2.00241820
ПУБЛИКАЦИИ: По материалам диссертации опубликовано 7 работ, подана 1 заявка на изобретение.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация объемом 161 страница, состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения собственных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 41 рисунками и 8 фотографиями. Список литературы содержит 259 источников (179 отечественных и 80 зарубежных авторов).
Осмотическая активность разнообразных инъекционных лекарственных средств и ее значение при внутривенном введении
Безграничное расширение арсенала лекарственных средств, совершенствование и разнообразие лекарственных форм, появление многочисленных фармацевтических фирм, производящих лекарства, предопределяет великое разнообразие лекарственных средств, качество которых пока до сих пор отражено не в полной мере в справочниках и в других источниках информации, хотя, кое-что о качестве этих средств можно сообщить уже и сегодня (Жизневский Я.А., 1994; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Гаевый М.Д. и соавт., 1996; Максимов Ю.Н., Аркадьев В.Г., 1996; Михайлов И.Б., 1998; Астахова А.В, 2002; Hauser C.J. et al, 1980).
Один и тот же лекарственный препарат, произведенный различными фирмами-производителями и различных серий одного и того же производителя, отличаются друг от друга как по осмотической активности и уровню рН, так и по другим показателям их качества (Ураков А.Л. и соавт., 2001). Это может зависеть от компонентов, входящих в состав лекарственного средства, таких как консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы, дезодоранты и других компонентов формообразующих составляющих (Государственная фармакопея СССР, 1989; Международная фармакопея 3,1981).
Однако согласно Российским государственным стандартам качества в перечень физико-химических параметров лекарственных средств для инъекций не входит осмотическая активность в качестве контролируемого показателя (Государственная фармакопея СССР, 1989).
Кроме этого любое лекарственное средство из любой фармакологической группы может иметь показатель осмотической активности, отличающийся от осмотической активности плазмы. Причем осмотическая активность некоторых лекарственных средств может отличать их от нормальных показателей плазмы в несколько раз, особенно в сторону гиперосмии (Стрелков Н.С. и соавт, 2002).
Тем не менее, на сегодняшний день представления о классификации лекарственных средств по показателю их осмолярности не достаточно систематизированы (Кукес В.Г., 1999; Машковский М.Д., 1999; Харкевич Д.А., 2000; Grande P.O., et al, 1997; Kelly J.S., Prielipp R.C., 1999).
В то же время, данные научной литературы свидетельствуют о том, что состояние осмолярности крови изменяется у значительной части больных при различных патологических состояниях, а тем более при проводимой инфузионной терапии (Жизневский Л.А., 1994; Краснюк И.И., 1998; Joshikawa Н, Minakami S., 1968; Eaglstein W.H. et al, 1969; Jan K.M., Chiens, 1973; Rhee P. et al., 1998).
Исследования последних лет показывают, что осмолярность лекарственных средств играет важную роль в изменении осмолярности плазмы и других биологических жидкостей (Торхова Т.В., Борзунов Е.Е., Корытнюк Е.С., 1998; Habler О., Kleen М., 1998).
Особо важную роль осмолярность лекарств имеет лечение больных сахарным диабетом, поскольку инфузионное введение растворов лекарственных средств при этом заболевании требует особо эффективной коррекции осмотического давления (Финкенштейн Л.Д. 1966; Сатпаева Х.К., 1968; Филатов А.Н., 1975; Рут Г., 1978; Соловьев В.Н. и соавт., 1980; Туманский В.А., 1985; Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Георгиева С.А., 1990; Рябов Г.А., 1994; Karanko M.S., et al; 1987; Kelly J.S., Prielipp R.S., 1999).
Причем предполагается, что в случае введения в организм пациента растворов лекарств в концентрации 1,5-2% и более осмотическое давление плазмы в итоге может возрасти, а в случае введения лекарственных средств в концентрации менее 1% оно может понизиться. Для более эффективной нормализации осмотического давления плазмы предполагается первоначально определять ее исходный уровень, а необходимые растворы лекарственных средств перед их инфузионным введением готовить гипо - нормо- или гиперосмотическими в соответствии с решением фармакотерапевтической задачи, т.е. с «нужной осмолярностью» (Попков В.А. и соавт., 1991, 1995; Румянцев А.Г., Аграненко В.А., 1998; Потрашкова И.В. и соавт., 1999; Сегуру Н.В., 2000; Dodge G., Glass D.D., 1982; Griffith С.А., 1986).
Недостаточно учитывается осмотичность лекарственных средств и при местном ее применении, хотя применение гипертонических растворов в травматологии и хирургии довольно распространено (Кукес В.Г., 1999; Машковский М.Д., 1999; Харкевич Д.А., 2000; Grande P.O., et al, 1997; Kelly J.S., Prielipp R.C., 1999).
Распространено и введение в вену дегидратирующих средств, осмотически активных и просто гипертонических средств (например, раствора 20 и 40% глюкозы), но без учета величин осмотической активности (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Попков В.А. и соавт., 1991, 1995; Потрашкова И.В. и соавт., 1999; Drummord J.C., et al; 1998). В тоже время показатель осмотической активности любой биологической жидкости (ликвор, плазма, моча, желчь и т.д.) очень важен для жизнедеятельности всего организма (Торхова Т.В., Борзунов Е.Е., Корытнюк Е.С., 1998; Habler О., KleenM., 1998).
Изучение морфологии эритроцитов крови человека до и после взаимодействия порции крови с порцией лекарственного средства
Целью настоящих исследований явилась попытка определения осмолярности некоторых наиболее часто используемых в клиниках города Ижевска лекарственных средств из различных фармакологических групп.
В настоящем исследовании использовались растворы различных лекарственных препаратов. Предпочтение отдано наиболее часто применяемым лекарственным препаратам в клинической практике.
Существует огромное количество методов определения осмолярности (такие, как динамический, статический и т.д.). Но все они обладают высокой погрешностью и рядом существенных недостатков, требуют большого количества специальной техники, огромных временных затрат, подготовки высококачественных специалистов. Поскольку в клиниках России наибольшее распространение получил метод криоскопии, мы остановили свой выбор на нем. К тому же он лишен выше перечисленных недостатков.
Метод криоскопии основан на установлении разницы температуры замерзания исследуемого раствора и дистиллированной воды, которая замерзает при температуре 0 С. При этом исходят из следующей закономерности: чем больше растворено кинетически активных частиц, тем при более низкой температуре замерзает исследуемый раствор. Эта разница называется депрессией, она отражает осмолярность и обозначается знаком . Осмолярность (ее показатель) тем выше, чем ниже окажется точка замерзания исследуемого раствора (Кирсанов В.И., 1986).
Специальные приборы - осмометры, используемые для определения осмолярности, позволяют в течении одной минуты измерить осмолярность раствора в небольшом объеме жидкости.
Измерение осмолярности проводили в клинико диагностической лаборатории МСЧ №7 с помощью осмометра марки «ОМКА/Ц- 01». Осмометр представляет собой автоматический цифровой прибор, позволяющий производить измерения в диапазоне 0 - 3000 ммоль/кг, с погрешностью не более ± 1%. Необходимый для измерения объем пробы составляет 0,2 мл, а время одного измерения не превышает 2 минут. Структурная схема прибора изображена на рис.1. Аналоговую часть схемы осмометра образуют элементы 1-6. Они осуществляют стабилизацию температуры охлаждающей ячейки, измерение температуры пробы и преобразование полученного аналогового сигнала в число - импульсный код. Цифровое арифметико-логическое устройство (АЛУ) 7 включает элементы счета, памяти, поиска максимума, а также индикация полученного результата и управление работой осмометра. Такое построение схемы обусловлено необходимостью автоматизировать измерения, в частности определение максимума на кривой замерзания пробы. Процесе измерения осмотической концентрации с помощью осмометра весьма прост. Кювета с исследуемой пробой помещается в ячейку термоэлектрического охлаждающего устройства 2 (см. рис. З.1.1.). Температура для этой ячейки играет важную роль в обеспечении требуемой точности измерений. Она должна быть: - заведомо ниже температуры замерзания раствора с максимально допустимой концентрацией. - выше критического уровня, иначе выделившейся скрытой теплоты плавления будет недостаточно для разогрева объема пробы до температуры кристаллизации. При нарушении этого условия кривая замерзания примет вид кривой отражающей значительную погрешность измерения; - достаточно низкой, чтобы суммарное время охлаждения и замораживания пробы с учетом надежного определения максимума на кривой замерзания не превышало заданных 2 минут. Температура охлаждающей ячейки устанавливается при изготовлении осмометра на заводе и в дальнейшем поддерживается на заданном уровне автоматически. В процессе эксплуатации в случае необходимости величина этой температуры может регулироваться с помощью потенциометров, выведенных под шлиц на заднюю стенку прибора. Температура исследуемой жидкости измеряется первичным преобразователем температуры 1, в качестве которого используется полупроводниковый терморезистор типа СТЗ - 14, включенный в мостовую схему, сбалансированную при температуре 0С. сигнал разбаланса моста усиливается в измерительном блоке 3, и подается на вход порогового устройства 4 и аналого-цифрового преобразователя (АЦП) 6. При понижении температуры пробы до заданной величины, выбранной несколько ниже температуры замерзания, пороговое устройство 4 включает вибратор 5, в качестве рабочего органа которого используется измерительный термистор в тонкой защитной оправе. Под воздействием вибрации образуются первичные центры кристаллизации, и начинается процесс замерзания. При этом выделяется скрытая теплота плавления, и температура пробы повышается. Как только температура достигает уровня срабатывания порогового устройства, отключается вибратор.
Изучение осмолярности некоторых качественных инъекционных лекарственных средств отечественных и зарубежных производителей при посерийном контроле качества в условиях КАЛ-лаборатории
Исследования проведены с порцией крови, взятой из пальца руки у 30 пациентов в рамках общеклинического лабораторного исследования по их согласию.
Осмотическая резистентность эритроцитов регистрировалась в порции крови до введения в нее порции раствора лекарственного препарата и после 3 минутной экспозиции, в соотношении 1:1 и при температуре 24 С.
Как показали предварительные исследования качества лекарственных средств, 2% раствор папаверина гидрохлорида (2 мл) завода-производителя ЗАО "Верофарм" (Россия) и 1% раствор димедрола (1 мл) завода-производителя "Биостимулятор" (Украина) являются кислыми и гипоосмотичными. Роль этих особенностей физико-химических показателей качества была изучена нами по изменению осмотической резистентности эритроцитов в порции крови после взаимодействия ее с порцией лекарственного средства in vitro. В первой группе больных пациентов ОРЭ составила 31 ±4,5 %, после 3-х минутного взаимодействия с 2% раствором папаверина гидрохлорида в соотношении 1:1, при t = 24 С ОРЭ составила 91±1,3%. (р 0,05, п=10). Разность показателей составила -59,7% (см. рис.5.1.2), то есть через 3 минуты после взаимодействия с 2% раствором папаверина гидрохлорида ОРЭ снизилась почти в 3 раза (см.рис.5.1.1 и таб.5.1.1). Следует отметить, что в данной группе пациентов ОРЭ изначально была снижена (норма ОРЭ до 15%). Во второй группе здоровых пациентов ОРЭ порции крови составила 5,6±1,3%, после взаимодействия ОРЭ составила 11,8±1,2% (Р 0,05, п=10). При этом разность показателей составила -6,2% (см. рис.5.1.2). Иными словами, эритроциты этой группы пациентов более устойчивы к повреждающему действию раствора 2% папаверина гидрохлорида, поскольку ОРЭ снижается только в 2 раза (см.рис.5.1.1 и таб.5.1.1).
В третьей группе больных пациентов ОРЭ порции крови до взаимодействия составила 5,6±1,9 %, после 3-х минутного взаимодействия с 1% раствором димедрола в соотношении 1:1, при t = 24 С ОРЭ составила 83,13±1,9%. (р 0,05, п=10) Разность показателей ОРЭ составила -77,48 % (см. рис.5.1.2) (при Р 0,05, п=10), а их соотношение друг с другом свидетельтствуют о том, что через 3 минуты после взаимодействия с 1% раствором димедрола ОРЭ снижается почти в 14 раз (см.рис.5.1.1 и таб.5.1.1).
Таким образом, прямое 3-х минутное взаимодействие порции крови с порцией гипоосмотичных и кислых растворов лекарственных средств снижает осмотическую резистентность эритроцитов. При этом наиболее выраженные изменения наблюдаются после взаимодействия крови с 1% раствором димедрола, а также при исходно сниженной резистентности эритроцитов ниже клинической нормы. 5.2. Динамика изменения осмотической резистентности эритроцитов при взаимодействии порции крови с лекарственными средствами осмотичностью больше 300 мОсм/кг ирН ниже 7t0.
Исследования проведены с порцией крови, взятой из пальца руки у 50 пациентов, находящихся на лечении в реанимационном отделении во 2 городской клинической больнице в рамках общеклинического лабораторного исследования по их согласию. ОРЭ регистрировалась в порции крови до введения в нее порции раствора лекарственного препарата и после 3 минутной экспозиции, в соотношении 1:1 и при температуре 24 С.
По нашим данным лекарственными препаратами, имеющими кислую рН и гиперосмотический показатель являются 50% раствор анальгина (1 мл) завода-изготовителя ОАО "Ай Си Эн Полифарм" (Россия), 1% раствор пиридоксина (1 мл) завода-производителя Борисовский завод мед. препаратов (Украина).
В первой группе пациентов (контрольная группа) показатель ОРЭ порции крови составил 5,08±0,7%. После 3-х минутной экспозиции с порцией 50% раствора анальгина (1 мл) (опытная группа) ОРЭ снизилась до 72,37±5,44% (Р 0,05, п=10). Разность показателей составила - 67,29 % (см. рис. 5.2.2.), т.е. осмотическая резистентность эритроцитов через 3 минуты после взаимодействия с 50% раствором анальгина снизилась в 15 раз (см. рис.5.2.1 и таб.5.2.1).
Во второй группе пациентов (контрольная группа) показатель ОРЭ порции крови составил 31,38±4,5%. После 3-х минутной экспозиции с порцией 1% раствора пиридоксина (1 мл) (опытная группа) ОРЭ снизилась до 91,1±1,3% (Р 0,05, п=10). Разность показателей составила - 59,72 % (см. рис. 5.2.2.), т.е. осмотическая резистентность эритроцитов через 3 минуты после взаимодействия с 1% раствором пиридоксина снизилась в 3 раза. Следует отметить, что в данной группе пациентов показатель ОРЭ изначально был ниже нормы (норма ОРЭ до 15%). В следующей группе пациентов ОРЭ порции крови составила 10,4±1,6%, после взаимодействия с порцией 1% раствора пиридоксина она достигла значения 20,7±1,2% (Р 0,05, п=10), разность показателей составила -10,3 % (см. рис.5.2.2), то есть во 2-й группе пациентов ОРЭ снижается в 2 раза (см. рис.5.2.1 и таб.5.2.1).
Динамика изменения осмотической резистентности эритроцитов при взаимодействии порции крови с лекарственными средствами с осмотичностью выше 300 мОсм/кг и рН менее 7,0
Порция крови взаимодействовала с порцией раствора эуфиллина (24% 1мл) завода-изготовителя «Московский эндокринный завод» (Россия) и с раствором 10-кратном разбавлении 2,4% эуфиллина (1 мл) завода-изготовителя «Московский эндокринный завод» (Россия) в соотношении 1:1 при температуре 24С в 2-х сериях.
Интересующие нас показатели качества этих средств оказались следующими: осмотичность и кислотность 24% эуфиллина 1301±42,43 мОсм/кг (Р 0,05, п=15) и 9,09±0,17 (Р 0,05, п=15) соответственно, осмотичность и кислотность 2,4% эуфиллина 104±5,15 мОсм/кг (Р 0,05, п=15) и 10,1±0,34 (Р 0,05, п=15) соответственно.
В первой серии взаимодействие длилось 1 минуту, во второй - 3 минуты. Анализу подвергнуты 60 мазков крови. В контрольной серии морфологическое состояние эритроцитов и лейкоцитов крови соответствовало диагнозу и состоянию того же пациента Ч. Через 1 минуту после взаимодействия крови с 24% раствором эуфиллина выявлены значительные изменения в состоянии эритроцитов крови. В этом случае в мазках крови появляются уменьшенные в размере эритроциты с просветлением в центре, выраженная базофилия эритроцитов, выраженная анизохромная их реакция, анизоцитоз 98±9,98% (Р 0,05, п=30) эритроцитов, большинство с разрушенной плазмолеммои, также происходит склеивание эритроцитов в цепочки от 3 до 18 клеток («сладж»-феномен) с преобладанием цепочек с большим количеством эритроцитов, неправильной формы оказалось 79±6,8% (Р 0,05, п=30) (фото 6.3.1). Так, после 1 минутного взаимодействия крови с 24% раствором эуфиллина диаметр эритроцитов оказался равен 4,3± 0,3 мк (Р 0,05, п=30). Продление периода взаимодействия порции крови с порцией лекарства до 3-х минут повышают повреждающее действие 24% раствора эуфиллина. В частности, после взаимодействия крови с указанным лекарственным средством в мазках крови процент измененных по форме эритроцитов достигает 87±5,99% (Р 0,05, п=30), а процент анизоцитов достиг 100±0% (Р 0,05, п=30) (таб. 6.3.1, рис. 6.3.1). Диаметр красных кровяных телец после 3-х минутного взаимодействия с указанным лекарственным средством уменьшился до 3,9±0,1 мк (Р 0,05, п=30). Далее было проведено исследование взаимодействие порции крови с порцией 2,4% раствора эуфиллина в соотношении 1:1 при температуре = 24С в 2-х сериях. В первой серии взаимодействие длилось 1 минуту, во второй - 3 минуты. Анализу подвергнуты 30 мазков крови. Через 1 минуту после взаимодействия крови с указанным лекарственным средством значительные изменения в состоянии форменных элементов крови не выявлены. Продление периода взаимодействия порции крови с порцией лекарства до 3-х минут повышают повреждающее действие эуфиллина. В этом случае на мазках крови более выражен анизоцитоз (43±3,9%) (Р 0,05, п=30) появление разбухших и увеличенных эритроцитов, изменения поверхности этих клеток (количество эхиноцитов 37±2,7%) (Р 0,05, п=30). Выявлен также эффект сладжирования с преобладанием цепочек с меньшим количеством эритроцитов от 2 до 3 (фото 6.3.2). (таб.6.3.1, рис.6.3.2.). Диаметр красных кровяных телец стал равен 9,4±1,3 мк (Р 0,05, п=30).
![Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс]](/i/i/4421/195755.png "Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс] Любимова Наталья Евгеньевна")
