Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Мезопористые диоксиды кремния и их композиты с органическими молекулами. Синтез, свойства, применение 13
1.2. Кинетика адсорбции на пористых материалах 22
1.2.1 .Основные модели 22
1.2.1.1. Кинетические модели адсорбционных реакций 23
1.2.1.2. Диффузионные модели адсорбции 27
1.2.2 Влияние различных факторов на кинетику процесса адсорбции
на пористых адсорбентах 36
1.2.2.1. Текстурные и морфологические свойства частиц адсорбента 36
1.2.2.2. Начальная концентрация адсорбатаи количество адсорбента 37
1.2.2.3. Химическая природа функциональных поверхностных групп
и их количество 38
1.2.2.4. Эффект рН среды адсорбции 39
1.3. Кинетика десорбции (высвобождения) из пористых матриц 40
1.3.1. Основные механизмы высвобождения и теоретические модели 41
1.3.2. Влияние различных факторов на количество высвободившегося вещества и кинетику процесса высвобождения из пористых матриц
1.3.2.1. Параметры пористой структуры, размер и форма частиц 53
1.3.2.2. Способ модифицирования поверхности, химическая природа функциональных поверхностных групп и их количество 57
1.3.2.3. Влияние способа синтеза лекарственных композитов с пористыми адсорбентами на кинетику его высвобождения 60
1.3.2.4. Влияние условий золь-гель синтеза композитов на кинетику высвобождения из матриц диоксида кремния 60
1.3.2.5. Эффект рН среды высвобождения на кинетические параметры процесса высвобождения
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования 64
2.1. Материалы 64
2.2. Методики синтеза материалов мезопористого диоксида кремния
2.2.1. Синтез немодифицированного диоксида кремния (НМДК) и фенилмодифицированного диоксида кремния (ФМДК(сок.)) золь-гель методом 67
2.2.2. Синтез фенил- и мекаптопропилмодифицированных мезопористых диоксидов кремния (ФМДК(пр.) и ММДК(пр.)) методом прививки 68
2.3. Методики синтеза композитов молсидомина с диоксидами кремния 68
2.3.1. Синтез композитов молсидомина с диоксидами кремния методом адсорбции 69
2.3.2. Синтез композитов молсидомина с диоксидами кремния золь-гель методом 69
2.4. Методики кинетического эксперимента по адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния и его десорбции (высвобождения) из композитов 70
2.4.1. Методика кинетического эксперимента по адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния 70
2.4.2. Методика эксперимента по десорбции (высвобождению) молсидомина из синтезированных композитов 71
2.5. Методика определения точек нулевого заряда синтезированных диоксидов кремния 72
2.6. Метод сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) 73
2.7. Методика приготовления буферных растворов (рН=1.6-8.0) 73
2.8. Оценка погрешностей экспериментальных и расчетных данных 74
2.8.1. Оценка погрешности в определении концентрации молсидомина в растворе (С0, Ct) и количества адсорбированного молсидомина
2.8.2. Оценка погрешностей в определении кинетических параметров адсорбции и равновесного количества адсорбированного молсидомина при его адсорбции на мезопористых диоксидах кремния 76
2.8.3. Оценка погрешностей величин в кинетическом эксперименте по десорбции (высвобождению) молсидомина из композитов 77
ГЛАВА 3. Результаты и их обсуждение 80
3.1. Кинетика и механизм адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния 80
3.1.1. Свойства адсорбентов 80
3.1.2. Кинетические параметры адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния, полученные с применением кинетических моделей адсорбционных реакций 81
3.1.3. Кинетические параметры адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния, полученные с применением диффузионных моделей. Механизмы процесса адсорбции 89
3.1.4 Влияние количества адсорбата и адсорбента на скорость адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния 96
3.2. Кинетика и механизм переноса молсидомина из его композитов с диоксидами кремния в раствор 97
3.2.1. Кинетика и механизм переноса молсидомина из композитов, полученных методом адсорбции, в раствор (процесс десорбции) 98
3.2.2. Кинетика и механизм переноса молсидомина из композитов, полученных золь-гель методом, в раствор ( процесс высвобождения) 111
Заключение 124
Список литературы 1
- Кинетика адсорбции на пористых материалах
- Способ модифицирования поверхности, химическая природа функциональных поверхностных групп и их количество
- Синтез композитов молсидомина с диоксидами кремния методом адсорбции
- Кинетические параметры адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния, полученные с применением кинетических моделей адсорбционных реакций
Введение к работе
Актуальность темы исследований и степень ее разработанности. Изучение кинетики
процессов, протекающих в гетерогенных системах, является
важнейшей проблемой физической химии поверхностных явлений. Информация о
кинетических закономерностях массопереноса веществ в фазах и между фазами гетерогенной
системы, о его механизмах необходима для решения разнообразных прикладных задач, в
частности, для разработки новых лекарственных композитов с улучшенными
фармакологическими и потребительскими свойствами.
Хорошо известно, что композиты лекарственных веществ с пористым диоксидом кремния могут коренным образом изменить кинетику поступления лекарственного компонента в биологическую среду. Поэтому в последнее десятилетие в литературе появилось огромное количество работ по созданию на основе диоксида кремния новых лекарственных форм с контролируемым высвобождением фармакологически активного вещества. Исследования, представленные в данной работе, не имеют аналогов и направлены на разработку композита лекарственного вещества молсидомин с диоксидом кремния, обладающего модифицированным высвобождением. Молсидомин является активным веществом целого ряда сердечнососудистых препаратов, которые обладают неудовлетворительной фармакокинетикой. Оптимизация процесса получения лекарственных композитов с модифицированным высвобождением требует информации о влиянии способа и условий синтеза, химической природы поверхности диоксидов кремния, структуры и состава композитов, свойств среды на кинетические характеристики и механизмы процессов переноса лекарственного вещества в гетерогенной системе раствор/твердая пористая фаза. Поэтому разработка композитов молсидомина с диоксидами кремния, способных к модифицированному высвобождению лекарственного вещества, невозможна без исследований кинетических закономерностей и механизмов перераспределения вещества между фазами гетерогенной системы, влияния различных факторов на массоперенос. Учитывая то, что все лекарственные препараты с модифицированным высвобождением произведены в других странах, все исследования, направленные на создание отечественного препарата, имеют особую актуальность.
Цель представленной диссертационной работы заключалась в установлении кинетических закономерностей и выявлении механизмов процессов адсорбции молсидомина на диоксидах кремния и его десорбции (высвобождения) из их композитов, полученных методом адсорбции и золь-гель методом.
Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи исследования:
1. Синтезировать композиты лекарственного вещества молсидомин с мезопористыми диоксидами кремния методом адсорбции. Изучить влияние способа модифицирования матрицы диоксида кремния, физических и химических свойств поверхности адсорбентов, рН среды на кинетические характеристики процессов адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния выявить механизмы процесса и стадии, лимитирующие их скорость.
-
Синтезировать композиты молсидомина с немодифицированным и органомодифицированными диоксидами кремния золь-гель методом.
-
Изучить эффекты количества лекарственного вещества в композите, химической природы матрицы диоксида кремния, рН среды на кинетические характеристики высвобождения молсидомина из золь-гель композитов и установить механизмы процесса.
-
Выявить влияние способа синтеза композитов молсидомин/диоксид кремния на кинетику высвобождения лекарственного вещества в среды с различным значением рН.
Научная новизна
1. Впервые изучена кинетика процесса адсорбции молсидомина на мезопористых
диоксидах кремния с различной химией поверхности в средах с различными значениями рН.
Установлено, что кинетика адсорбции подчиняется закону псевдовторого порядка, константа
скорости процесса наибольшая при рН, равной рН точки нулевого заряда адсорбента (рНтн.3.),
определяется степенью однородности поверхности и доступностью адсорбционных центров,
поэтому зависит от введения органических групп в матрицу диоксида кремния и способа их
введения. Процесс адсорбции на всех модифицированных образцах контролируется пленочной
диффузией независимо от величины рН, но диффузией в порах - на немодифицированном
диоксиде кремния при рН > рНт.н.з-
-
Впервые исследованы и сравнены кинетика и механизмы массопереноса молсидомина из композитов, приготовленных методом адсорбции и золь-гель методом, в растворы с рН 1.6 и 7.4. Показано, что независимо от способа синтеза и рН среды процессы переноса молсидомина из всех синтезированных композитов в раствор происходят в две стадии. Однако, опираясь на литературные данные, установлено, что способ синтеза композитов оказывает значительное влияние на кинетику и механизмы переноса вещества из композитов в раствор вследствие различий в степени однородности распределения вещества в матрицах композитов и в устойчивости их структур к деградации.
-
Выявлены эффекты рН раствора, модифицирования матрицы диоксида кремния и количества молсидомина в композитах на кинетику и механизмы переноса молсидомина из композитов, полученных различными методами, в раствор. Показано, что в отличие от композитов, полученных адсорбцией, кинетика и механизм переноса молсидомина из золь-гель композитов в раствор существенно зависит от его рН, что связано с различной устойчивостью структуры композитов к деградации. Участие молсидомина в структурообразовании композита, модифицирование матрицы и увеличение количества молсидомина в композите приводит к падению устойчивости золь-гель композитов в сильнокислой среде и смешанному механизму процесса переноса молсидомина из композитов в раствор на второй стадии (диффузия + деградация), подчиняющемуся кинетике нулевого порядка.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Результаты исследования развивают научные представления о кинетике процессов в гетерогенной системе раствор/твердая поверхность, а также о закономерностях влияния различных факторов на перераспределение вещества между фазами.
Кинетические характеристики адсорбции и десорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния и закономерности их изменения под действием различных факторов могут найти применение при разработке адсорбентов для очистки сточных вод от лекарственных препаратов сиднониминовой природы, технологий разделения смесей и очистки лекарственных веществ от примесей.
Полученные данные по кинетике высвобождения молсидомина из золь-гель композитов могут быть использованы для создания новых отечественных форм сердечнососудистых препаратов на основе молсидомина с модифицированным (контролируемым) высвобождением.
Выявленные закономерности влияния способа синтеза композитов, модифицирования матрицы диоксида кремния, их физико-химических свойств, количества лекарственного вещества, свойств среды на кинетику и механизм процессов массопереноса молсидомина в гетерогенной системе раствор/диоксид кремния дают возможность управлять процессом получения композитов с заданными свойствами и прогнозировать их поведение в биологических средах.
Методология и методы диссертационного исследования. Обоснование результатов исследований проведено с использованием научных трудов отечественных и зарубежных ученых в области теории поверхностных явлений, кинетики процессов на границе раздела конденсированных фаз, разработки новых функциональных биоматериалов. Методологической основой исследования выступали общенаучные и специальные методы, такие как синтез, эксперимент, анализ. Методы исследования выбраны в соответствии с объектами исследования и поставленными задачами: УФ-спектроскопия, сканирующая электронная микроскопия, потенциометрическое титрование.
Положения, выносимые на защиту
эффекты способа модифицирования матрицы диоксида кремния, физических и химических свойств поверхности адсорбентов, рН среды на скорость процессов адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния;
результаты оценки влияние количества лекарственного вещества в композите, химической
природы матрицы диоксида кремния, рН среды на кинетические характеристики и механизм переноса молсидомина из золь-гель композитов в раствор;
-влияние способа синтеза композитов на кинетику и механизм переноса молсидомина из композитов в раствор.
Достоверность полученных результатов и выводов подтверждается использованием
современных аппаратурных методов исследования, согласованностью выводов с
современными представлениями физической химии о явлениях, происходящих на границе раздела фаз, публикациями в журналах с высоким импакт-фаторами.
Связь темы с диссертации с плановыми исследованиями
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук «Научные и технологические основы получения
функциональных материалов и нанокомпозитов» (№ гос. регистрации
01201260483).
Вклад автора состоит в проведении работ по синтезу исследуемых материалов, постановке и выполнении экспериментальных кинетических исследований, проведении расчетов, обработке и анализе экспериментальных и литературных данных, участии в написание научных публикаций, формулировке основных положений и выводов диссертации.
Апробация работы. Основные положения, результаты и выводы, содержащиеся в
диссертации, докладывались на IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с
Молодежной научной школой по органической химии (Уфа, 2013), международной
междисциплинарной научной конференции «Биологически активные вещества и материалы:
фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Крым, 2013), VIII
Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации как форма
самоорганизации вещества» (Иваново, 2014), Третьей международной конференции стран СНГ
«Золь-гель синтез и исследование неорганических соединений, гибридных функциональных
материалов и дисперсных систем» (Суздаль, 2014), VI Международной научно-технической
конференции «Современные методы в теоретической и экспериментальной электрохимии»
(Плес, Ивановская обл., 2014), XV Всероссийской молодежной научной конференции с
элементами научной школы "Функциональные материалы: синтез, свойства,
применение "(Санкт-Петербург, 2014), VII, VIII, IX Всероссийских школах-конференциях молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» («Крестовские чтения») (Иваново, 2012, 2013, 2014).
Публикации. Основное содержание работы изложено в главе монографии, 3 статьях, опубликованных в отечественных и иностранных рецензируемых научных журналах, а также тезисах 11 докладов, опубликованных в трудах конференций различного уровня.
Структура диссертации. Работа изложена на 159 страницах, содержит 12 таблиц, 21 рисунок и 71 формулу и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных выводов, библиографического списка, содержащего 262 ссылки на цитируемые источники.
Кинетика адсорбции на пористых материалах
Прекурсор необходим для образования главной матрицы материала, а модифицирующий агент - для создания матрицы и введения органических функциональных групп. Процессы могут происходить в присутствии темплата. Полученный гибридный материал диоксида кремния имеет высокое содержание функциональных групп в матрице и гомогенное их распределение. Однако введение этих групп способствует снижению упорядоченности материала, причем степень упорядоченности падает с ростом концентрации (RO SiR в реакционной смеси [32, 47, 48].
Модифицирование методом прививки - это двухступенчатый метод. Функциональные группы присоединяются (прививаются) на поверхность заранее синтезированной основы - чистого диоксида кремния. Прививка происходит за счет реакции органоалкоксисиланов ((RO SiR) или реже хлорсиланов (CISiRs) и силазанов (NH(SiR3)2) с поверхностными гидроксильными группами основы:
При модифицировании данным методом пористая структура материала-основы сохраняется, но функциональные группы распределяются по матрице негомогенно, т.к. основное количество функциональных групп прививается на внешней поверхности частиц и на входах в поры [32, 49]. Таким образом, модифицирование поверхности различными способами приводит к формированию материалов, различающихся по своим свойствам. Так, например, результаты работы [50] показывают, что способ модифицирования оказывает сильное влияние на реакционную способность модифицированных материалов. Доля аминопропильных групп, доступных для взаимодействия, при модифицировании методом прививки составляет 37%, тогда как при модифицировании методом соконденсации - 16%. В исследовании [51] обнаружено, что адсорбционная способность мезопористых материалов диоксида кремния, модифицированных аминопропильными группами методом прививки, по отношению к ионам Со и Fe очень низка вопреки высокой плотности аминогрупп на их поверхности. Авторы считают, что этот результат связан с тем, что при этом способе модифицирование основная часть органических функциональных групп сосредоточена на входах в поры, которые блокируют диффузию ионов в поры.
Изучение влияния способа модифицирования на гидротермальную устойчивость мезопористых МСМ-41 материалов диоксида кремния показало, что модифицирование указанного материала винильными группами методом прививки приводит к образованию материала с большей гидротермальной устойчивостью, чем при модифицировании методом соконденсации [52].
Благодаря своей пористой структуре и наличию поверхностных функциональных групп, мезопористые диоксиды кремния могут образовывать композиты с различными веществами путем их адсорбции. Адсорбция - наиболее простой и распространенный метод получения таких композитов. Вещество может адсорбироваться как на внешней поверхности материала, так и в его пористом пространстве, проникая туда за счет диффузии. Количество вещества в композите (т.е. количество адсорбированного вещества), энергия связывания его с матрицей зависят от многих факторов: природы самого вещества и размера его молекул, параметров пористой структуры и химических свойств поверхности диоксида кремния, морфологии его частиц, свойств среды, из которой осуществляется адсорбция. Так, например, исследования показывают, что слишком маленькие поры не позволяют эффективно адсорбировать вещество [53], тогда как слишком большие поры не позволят веществу прочно удерживаться в композите [54, 55]. Модифицирование поверхности диоксида кремния также оказывает огромное влияние на количество адсорбированного вещества и энергию его взаимодействия с матрицей [14, 37, 49, 56, 57]. Значительное увеличение количества адсорбированного вещества на диоксиде кремния, модифицированном соответствующими функциональными группами, объясняется ростом увеличением сродства поверхности к адсорбируемому веществу за счет различных взаимодействий, таких как водородное связывание [14, 49], электростатических [49], п-п взаимодействий [14, 56] и т.д. Сродство может быть увеличено также изменением свойств среды, например, ее рН. Как показывают результаты работ [57, 58], рН среды воздействует как на ионизационное состояние самого вещества, так и на заряд поверхности диоксида кремния в растворе. Например, адсорбция диклофенака и карбамазепина на мезопористых меркапто- и аминомодифицированных диоксидах кремния максимальна при рН 5.0 вследствие оптимальных электростатических взаимодействий и водородного связывания при этом значении рН [57].
Другой наиболее часто используемый метод получения композитов на основе пористого кремнезема - это золь-гель метод. Если при образовании композита методом адсорбции вещество адсорбируется на готовый материал, то при получении композита золь-гель методом формирование матрицы диоксида кремния происходит в присутствии вещества, образующего композит. В литературе иногда вещество в составе такого композита называют «инкапсулированным», а сам процесс - «инкапсулированием» [59 62], поскольку, «обрастая» силоксановой сеткой в ходе процесса, вещество оказывается заключенным в «капсулу» из диоксида кремния. Как и в композите, полученном адсорбцией, инкапсулированное вещество взаимодействует с матрицей диоксида кремния. В работе [59] изучено взаимодействие с матрицей диоксида кремния ряда инкапсулированных лекарственных веществ (флуоксетина, гентамицина, лидокаина, морфина, нифедипина, парацетамола, тетрациклина) различными спектроскопическими методами. Результаты показали, что в спектрах большинства инкапсулированных веществ наблюдаются сдвиги характеристических полос по сравнению со спектрами свободных веществ, что свидетельствует об их взаимодействиях с матрицей в композите. Эти исследования позволили установить центры связывания лекарственных веществ с диоксидом кремния. На рисунке 2 в качестве примера изображены схемы взаимодействий лидокаина и парацетамола, приведенные в работе [59].
Способ модифицирования поверхности, химическая природа функциональных поверхностных групп и их количество
Согласно законам массопереноса, скорость адсорбции пропорциональна площади контакта раствора с внешней поверхностью адсорбента [7, 70, 98]: = /?„s(ct-0(3i), где (ct-CpaeH)- разница концентраций адсорбата в момент времени t и при равновесии, S - внешняя поверхность адсорбента, /?„- коэффициент массопереноса, который зависит как от условий переноса, так и от характеристик пористой системы адсорбента. Поэтому скорость адсорбции на пористых материалах связана с характеристиками их пористой структуры. Наличие хорошо развитой системы транспортных пор способствует адсорбции вещества на внутренней поверхности адсорбента, что способствует увеличению скорости адсорбции. Важно, чтобы размер пор соответствовал размерам молекул адсорбата.
К сожалению, в литературе обнаружено очень ограниченное число работ, посвященных изучению влияния текстурных и морфологических свойств пористых частиц на кинетические параметры адсорбции различных веществ. Результаты исследования [111] показали, что адсорбция тетрациклина достигает своего равновесия быстрее на мезопористых магнитных смолах, чем на микропористых. Такая же тенденция отмечена авторами работы [112], в которой, исследуя адсорбцию альбумина и лизозима на мезопористых диоксидах кремния SBA-15, они пришли к выводу, что скорость адсорбции уменьшается с уменьшением размера пор адсорбентов при прочих равных условиях. Уменьшение размера пор приводит также к уменьшению количества адсорбированного белка, определенного из кинетических кривых адсорбции [112]. Суриянон (Suriyanon) и др. [57] обнаружили, что коэффициенты диффузии диклофенака и карбамазепина в немодифицированных и модифицированных матрицах диоксида кремния уменьшаются в ряду: SBA-15 МСМ-41 HMS M-HMS A-HMS. Этот факт объяснен уменьшением среднего размера пор адсорбентов в указанном ряду. Скорость адсорбции антибиотика эпирубицина понижается с ростом диаметра углеродной нанотрубки от 20 до 60 нм, что объясняется уменьшением удельной поверхности материала [113].
Установлено, что увеличение концентрации адсорбата приводит к увеличению количества адсорбированного вещества [83, 86, 102, 108, 112, 114, 115], так как более высокая концентрация увеличивает движущую силу для преодоления сопротивления массопереносу между раствором и твердой фазой, приводя к более высокой вероятности столкновения адсорбата с адсорбционными центрами адсорбента. Во многих работах отмечается, что рост концентрации адсорбента также способствует увеличению количества адсорбированного вещества, так как растет число доступных центров адсорбции [83, 86, 102, 112]. Однако в некоторых исследованиях [например, 114-116] показано, что адсорбция падает с увеличением концентрации адсорбента. Этот факт объясняется тем, что при низких содержаниях адсорбента все типы центров адсорбции полностью открыты, и адсорбция на поверхности насыщается быстрее, давая высокое значение qpam. Но при более высоких дозах адсорбента доступность центров с высокой энергией уменьшается с большей долей центров с более низкой энергией занятых, что приводит к пониженным значениям qpaeH. Однако следует отметить, что величины qpaeH, рассчитанные из описания кинетических кривых уравнением псевдовторого порядка, являются менее надежными по сравнению с этими величинами, рассчитанными из изотерм равновесной адсорбции [71].
В ряде работ содержится также информация о влиянии концентрации адсорбата и адсорбента на константу скорости процесса адсорбции. Как правило, константы скорости псевдопервого {кх) и псевдовторого (к2) порядка уменьшаются с ростом начальной концентрации адсорбируемого вещества [57, 80, 97, 100]. Очевидно, что, чем больше величина начальной концентрации адсорбата, тем больше времени необходимо для достижения равновесия. Однако в литературе есть отдельные исследования, в которых обнаружено, что величины к1 и к2 не зависят от начальной концентрации адсорбата или даже увеличивается с ростом этого параметра [108, 118].
Следует отметить, что литературные источники, в которых обсуждается эта проблема, весьма немногочисленны. Как показывают результаты исследований, химическая природа функциональных групп пористых матриц оказывает влияние на скорость адсорбции. Например, в работе [85] отмечается, что начальная скорость процесса адсорбции диклофенака и карбамазепина на мезопористых диоксидах кремния наивысшая на меркаптомодифицированном и наименьшая - на аминопропилмодифицированном материалах. Однако модифицирование поверхности углеродных сорбентов путем введения кислородсодержащих функциональных групп привело к уменьшению константы скорости адсорбции парацетамола из водного раствора по сравнению с немодифицированным образцом [120].
Исследование кинетики адсорбции ионов меди из топливного этанола с помощью силикагелей, модифицированных аминосодержащими дендримерами, показало, что величина начальной скорости адсорбции понижается с уменьшением содержания азота на поверхности частиц адсорбента [121]. Однако авторы этой работы отмечают, что одновременно уменьшается и удельная поверхность адсорбентов, объем и размер их пор. Кроме того, рост степени модифицирования частиц дендримерподобными полимерами приводит к увеличению сшивания функциональных групп, что создает стерические препятствия для диффузии ионов меди и приводит к падению начальной скорости адсорбции.
Синтез композитов молсидомина с диоксидами кремния методом адсорбции
Как уже упоминалось во введении, проведенные в данной работе фундаментальные исследования направлены на разработку новой эффективной формы сердечнососудистых препаратов на основе молсидомина с модифицированным (контролируемым) высвобождением/ Они является продолжением выполненных раннее исследований по изучению равновесных адсорбционных свойств мезопористых диоксидов кремния по отношению к этому лекарственному веществу. Представленные в данной работе кинетические исследования адсорбции молсидомина проведены на тех же самых адсорбентах, что и в предыдущих исследованиях. Поэтому параметры пористой структуры и физико-химические свойства мезопористых диоксидов кремния взяты из работы [14] и представлены в таблице 3.
Концентрация гидроксильных групп; Относительная погрешность в величине удельной поверхности составила 1%, в величине размера пор 1%, в величине объёма пор 3% Ввиду того, что аминопропилмодифицированный диоксид кремния (АМДК) обладает очень низкой адсорбционной способностью по отношению к молсидомину [14], этот адсорбент не исследовался в данной работе.
Как видно из табличных данных, все адсорбенты являются мезопористыми, обладают высокой удельной поверхностью и пористостью. В таблице 3 представлены также точки нулевого заряда синтезированных диоксидов кремния, определенные в данной работе методом кислотно-основного титрования [234, 235]. Эти данные необходимы для обсуждения результатов по кинетике адсорбции молсидомина.
Кинетические параметры адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния, полученные с применением кинетических моделей адсорбционных реакций.
На рисунке 6 представлены экспериментальные кинетические кривые адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния при различных рН адсорбционной среды [238, 240-242]. Все кинетические исследования, проведенные в данной работе, выполнены при температуре 298 ±1 К.
Из рисунка 4 следует, что на начальной стадии адсорбция происходит достаточно быстро, а затем замедляется и достигает равновесия. Время достижения адсорбционного равновесия является важным параметром процесса, особенно для разработки различных технологий. В таблице 4 представлены времена достижения адсорбционного равновесия для исследуемых систем. 0.003 0.0025
Экспериментальные кривые были описаны с помощью моделей адсорбционных реакций: псевдопервого порядка (ППП)[73], псевдовторого порядка (ПВП)[73], моделью Рогинского-Зедьдовича (Еловича) [90]. Результаты описания представлены в таблицах 5-7 [238, 240, 241 ]
Анализ коэффициентов корреляции, приведенных в таблицах 5-7, показывает, что модель псевдовторого порядка (ПВП) дает наилучшее описание экспериментальных кривых для всех исследуемых систем и практически при всех значениях рН. Рассчитанное по модели ПВП равновесное количество адсорбированного молсидомина (qPaBH) на исследуемых диоксидах кремния при всех рН уменьшается в ряду [238, 241]:
ФМДК (пр.) ФМДК (сок.) ММДК(пр.) НМДК (1), который совпадает с аналогичным рядом, полученным из данных по равновесной адсорбции [14]. Как было установлено ранее [14], адсорбция молсидомина происходит главным образом за счет образования водородных связей, а также п-п взаимодействий в случае фенилмодифицированных образцов. Таблица 5. Кинетические параметры адсорбции молсидомина на мезопористых материалах диоксида кремния при различных значения рН и температуре 298 К, рассчитанные по модели псевдопервого порядка НМДКММДКФМДК (пр.)ФМДК(сок.) 0.00056 0.00060 0.00091 0.0016 77.3 34.5 33.6 22.6 0.9812 0.9840 0.9927 0.9808 Таблица 7. Кинетические параметры адсорбции молсидомина на мезопористых материалах диоксида кремния при различных значения рН и температуре 298 К, рассчитанные по модели Рогинского-Зельдовича (Еловича) qt =—\п(а/?) + — Іпґ
Согласно модели ПВП, скорость реакции адсорбции определяется эффективной концентрацией адсорбционных центров на поверхности адсорбента, доступных для адсорбата [73, 243]. Поэтому значительно большая скорость адсорбции молсидомина на НМДК обусловлена прежде всего однородной поверхностью этого адсорбента и количеством поверхностных гидроксильных групп (Таблица 3). Введение фенильных и меркаптопропильных групп на поверхность диоксида кремния приводит к уменьшению величины к2, что может быть объяснено увеличением гетерогенности поверхности и стерическими затруднениями, которые создают введенные органические группы адсорбции молсидомина на поверхности адсорбентов (во-первых, образование водородных связей, а также 7Г-7Г взаимодействие требует определенной ориентации молекул молсидомина относительно поверхностных функциональных групп; во-вторых, органические группы экранируют поверхностные гидроксильные группы модифицированных диоксидов кремния от взаимодействия с молсидомином) [238, 240-242]. Как показывают результаты, не только сам факт введения органических групп на поверхность диоксида кремния, но и способ модифицирования оказывает значительное влияние на константу скорости адсорбции молсидомина [240, 241]. При синтезе материалов методом «прививки» органические группы «прививаются» на поверхность предварительно полученной основы - чисто неорганического материала диоксида кремния (НМДК), и основное количество «привитых» групп сосредоточено на входах в поры. Эти группы более доступны для взаимодействий, чем в образце, полученном методом соконденсации, в котором основная часть органических групп располагается на стенках пор [32, 49, 244, 245] (Рисунок 8).
Кинетические параметры адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния, полученные с применением кинетических моделей адсорбционных реакций
Второе различие между композитами, приготовленными методом адсорбции и золь-гель методом, заключается в стабильности их структур. Как уже обсуждалось выше, молсидомин адсорбируется на заранее синтезированную основу - пористые частицы диоксида кремния, обладающие достаточно высокой механической, термической и гидролитической устойчивостью, и устойчивость структуры композита, приготовленного методом адсорбции, определяется главным образом стабильностью структуры этой основы. В случае композитов, приготовленных по золь-гель технологии, матрица диоксида кремния формируется в присутствии молсидомина, и взаимодействия молсидомин-диоксид кремния играют важную роль в этом процессе. Кроме того, как свидетельствуют литературные данные [62, 63], сильное влияние на высвобождение вещества из матрицы диоксида кремния и на ее стабильность оказывает количество вещества в композите.
В данной работе были синтезированы два типа композитов: с малым содержанием молсидомина (1.06-1.54 мг/г) и с большим содержанием молсидомина (2.10-2.89 мг/г). На рисунке 18 представлены кинетические кривые высвобождения молсидомина из композитов, полученных золь-гель методом, в растворы с рН 1.6 и 7.4. Как видно из рисунков, вид кривых в основном зависит от рН раствора, поэтому по своему виду они могут быть разделены на две группы. К I группе относятся кинетические кривые высвобождения молсидомина из всех композитов в среду с рН 7.4, а также из композита с НМДК с маленьким содержанием молсидомина при высвобождении в среду с рН 1.6.
Они похожи по виду на кривые переноса из композитов, полученных методом адсорбции. Для них также характерен относительно быстрый перенос большого количества молсидомина (до 86 % , таблица 11) из композитов в раствор на первой стадии, который замедляется и переходит в плато (вторая стадия).
Зависимости концентрации молсидомина, высвободившегося из золь-гель композитов, от времени при рН 1.6 и рН 7.4 и 310 К
Ко II группе относятся кривые высвобождения молсидомина из композитов в среду с рН 1.6 (за исключением композита молсидомина с НМДК с маленьким содержанием молсидомина). Кинетические кривые высвобождения для композитов этой группы имеют особый вид: на первой стадии из композита удаляется меньшее количество молсидомина (до 41%), а затем молсидомин до 36 часов поступает в раствор по закону, близкому к прямолинейному, с определенным наклоном.
Для описания кинетики процесса массопереноса молсидомина из приготовленных золь-гель методом композитов применялись те же самые модели, что и для композитов, полученных адсорбцией. Граница между первой и второй стадией, как и в случае массопереноса из композитов, полученных адсорбцией, определялась из зависимостей концентрации молсидомина в растворе от времени (Рисунок 19).
В таблице 11 приведены содержания молсидомина в золь-гель композитах, величины ta, Мг, и Мт, необходимые для описания кинетических кривых массопереноса указанными моделями. Коэффициенты корреляции описания кинетических кривых массопереноса молсидомина из золь-гель полученных композитов в раствор различными моделями, а также кинетические параметры этого процесса представлены в таблице 12.
Как уже отмечалось выше, кинетические кривые I группы похожи по виду на кривые высвобождения из композитов, полученных методом адсорбции. Однако, как следует из данных таблицы 12, высвобождение молсидомина из золь-гель композитов на первой стадии происходит значительно медленнее (kj= 2.70-5.81 ч"п), чем из композитов, полученных адсорбцией (7= 9.97-38 ч"п) (Таблица 9). Величина диффузионной экспоненты первой стадии высвобождения в нейтральную среду не превышает 0.43, что указывает на замедленную (затрудненную) диффузию Фика
Как и в случае удаления адсорбированного молсидомина, вероятно, на первой стадии удаляется молсидомин, расположенный в периферийных слоях частиц композита. Замедленное высвобождение инкапсулированного в матрицу диоксида кремния лекарственного вещества обусловлено соизмеримостью диаметров пористых каналов и его молекул. Но в отличие от композитов, полученных адсорбцией, в золь-гель композитах молсидомин распределен по матрице диоксида кремния гомогенно. Поэтому процесс высвобождения молсидомина на первой стадии за счет замедленной диффузии длится не несколько минут, а час и более (Таблица 11). Коэффициенты корреляции, приведенные в таблице 12, свидетельствуют о хорошем описании процесса высвобождения молсидомина на первой стадии из большинства композитов моделью нулевого порядка (R =0.9133-0.9631). Подобные результаты были получены в работах [54,150] при изучении высвобождения лизозима и метопролола из мезопористых матриц диоксида кремния.
В процессе высвобождения молсидомина из периферийных слоев частиц композитов происходит удаление молсидомина из более глубоких слоев. Процесс замедляется в связи с трудностями поступления растворителя в извилистые каналы пор вглубь частиц и диффузии молекул лекарственного