Введение к работе
Актуальность работы заключается в потребности углубления знаний о молекулярных механизмах действия местных анестетиков. На сегодняшний день не существует целостной физической теории местной анестезии. Все существующие модели фрагментарны и описывают одну из множества лимитирующих стадий результирующего местноанестезирующего действия. Кроме того, исключение дорогостоящего тотального скрининга при поиске новых высокоэффективных местноанестезирующих препаратов предполагает установление и физико-химический анализ корреляционных уравнений "структура-активность"". Поскольку все перечисленные аспекты связаны с установлением количественных соотношений "структура-активность", проблема доказательного получения корреляций и адекватного воспроизведения структурных молекулярных характеристик является первоочередной.
Дель работы. Моделирование лимитирующих стадий действия местных анестетиков. Установление эффективных дескрипторов рецепторов ионных каналов биомембран и статистически значимых корреляционных уравнений связывающих местноанестезирующую активность исследуемых соединений с различными молекулярными характеристиками, по данным квантовохимических расчетов электронной структуры, "расчетов эмпирическими аддитивными методами и методами молекулярной механики. Теоретическое обоснование полученных корреляционных и регрессионных зависимостей. Сравнительный анализ влияния физико-химических характеристик на биологическую активность производных ацетанилида и феништропиофенона.
Научная новизпа. Построена математическая модель электростатических межмолекулярных взаимодействий в дшголъном приближении в системах анестетик - биомембрана и анестетик -клеточная жидкость, исходя из основных положений механики твердого тела. В рамках данной модели показано, что биологически эффективное взаимодействие имеет место при вращении молекул анестетиков ряда ацетанилида около оси максимального момента инерции, с учетом эффектов запаздывания распространения электростатического поля мембраны нервного волокна. Проведено исследование взаимодействий анестетиков с модельньши грамицидиновьм и мелитгиновым каналами биомембраны. Показано различие в молекулярных механизмах действия анестетиков ряда ацетанилида содержащих углеводородную боковую цепь и ке содержащих таковой. Установлены статистически значимые корреляционные уравнения, связывающие местноанестезируюшую активность с различными физико-химическими характеристиками молекул: дипольныи момент, главные моменты инерции, заряды на атомах, температура кипения, температура плавления, критический объем, критическое давление, критическая температура, коэффициент распределения в системе н-октаыол/вода, молекулярная рефракция, поляризуемость, молекулярная и оптическая анизотропия. Для обоснования зависимостей "структура-активность" предложен метод анализа исследуемых молекул по определяющим структурным фрагментам с последующим расчетом и сопоставлением с экспериментальными данными методами линейного регрессионного анализа и исследованиям остатков по статистике Дарбина-Уотсона, расстояниям Махаланобиса и Кука, удаленным остаткам.
Результаты работы дополняют теорию молекулярных механизмов действия местных анестетиков, теорию построения и обоснования корреляционных уравнений "структура-активность",
расширяют представления о корреляциях "структура -местноанестезирующая активность".
Практическое значение работы заключается в установлении статистически значимых корреляционных уравнений "структура -местноанестезирующая активность", открывающих путь к молекулярному дизайну новых местноанестезирующих препаратов ряда ациламинопроизводных замещенных ароматических аминов и фенилпропиофенона с заданной местноанестезирующей активностью. Априорная оценка активности гипотетических соединений по данным структурных характеристик может служить основанием для экспертного решения о целесообразности синтеза, порой трудоемкого, длительного, требующего жестких условий и дорогих реактивов. В ходе проведенных исследований оценены практически важные физико-химические характеристики исследуемых молекул.
На зашиту выносятся;
математическая модель электростатических межмолекулярных
взаимодействий, в дипольном приближении, в системе анестетик -
биомембрана и анестетик - клеточная жидкость, с учетом эффектов
запаздывания распостранения поля мембраны;
результаты исследования взаимодействий молекул местных
анестетиков с модельными грамицидиновым и мелитгановым
каналами биомембраны;
статистически значимые корреляционные уравнения, связывающие
местноанестезирующую активность с физико-химическими
характеристиками молекул;
метод аналгоа исследуемых молекул по определяющим
структурным фрагментам с последующим расчетом и
сопоставлением с экспериментальными данными методами
линейного регрессионного анализа и исследованиям остатков по
статистике Дарбина-Уотсона, расстояниям Махаланобиса и Кука, удаленным остаткам;
результаты сравнительного анализа влияния физико-химических характеристик на биологическую активность соединений ряда ацетанилида и фенилпропиофевона.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на следующих конференциях, симпозиумах и конгрессах: 3-м Сибирском конгрессе по прикладной и индустриальной математике - ИНПРИМ-98 (Новосибирск, 1998), 10-м Симпозиуме по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул (Казань, 1999), 3-м Всероссийском симпозиуме "Математическое моделирование и компьютерные технологии" (Кисловодск, 1999), 3-й Региональной научно-технической конференции "Проблемы экологии и экологической безопасности ЦЧ РФ" (Липецк, 1999), 5-й Международной конференции "Физика в системе современного образования" - ФССО-99 (Санкт-Петербург, 1999), 7-й Международной конференции "Математика. Компьютер. Образование" (Москва-Дубна, 2000), 3-м Всероссийском медицинском конгрессе (Ижевск, 2000), 4-м Сибирском конгрессе по прикладной и индустриальной математике -ИНПРИМ-2000 (Новосибирск, 2000), Научно-методической конференции "Новые технологи в преподавании физики: школа и ВУЗ" (Москва, 2000), 5-й Республиканской электронной научной конференции "Современные проблемы информатизации" (Воронеж, 2000), Международной конференции "Математика. Образование. Экология. Тендерные проблемы" (Воронеж, 2000), Международной конференции "Биохимическая физика на рубеже столетий" (Москва, 2000), 4-й Международной научно-технической конференции "Физика и радиофизика в медицине и экологии" (Владимир, 2000).
На международной конференции «Биохимическая физика на рубеже столетий» работа была удостоена Диплома 3-й степени Международного фонда развития науки им. Н.Н. Семенова.
Публикации. Содержание диссертации опубликовано в 7 статьях и 10 тезисах докладов. Две статьи приняты к опубликованию в центральной печати: журнал «Биофизика» и журнал «Известия вузов. Сер. Химия и химическая технология».
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, списка литературы из 130 наименований, 43 таблиц и 2 рисунка.