Введение к работе
Мтуальнрть_темы. Природные соединения, как животного,так к растительного происхождения, всегда привлекали внимание химиков, биологов и Фармацевтов, прежде всего благодаря своей биологической активности. Общеизвестны многочисленные факты применения растений в народной медицине. Многие алкалоиды, гликозидн, кумарины, флава-ноиды, стероиды и терпены, выделяемые из растительного сырья, проявляют широкий спектр биологической активности. Интересными в этом отношении являются и сесквитерпеновые т/-лактони (СТЛ), выделяемые, в основном, из растений семейства сложноцветных и проявляющие выраженную антифидантную, аттрактантную, противоопухолевую, бактерицидную и фунгицидную активность, а также росторегулирующие свойства. Сантонин, один кз СТЛ, еще в древности применялся в качестве антигельминтного средства, входя в состав экстракта нераспустившихся цветочных корзинок полыни. Сегодня в медицинской практике широко применяются и другие соединения этого класса - геленин, эрементин, тауремезин, матрицин и другие. Особый интерес к СТЛ обусловлен их малой токсичностью по сравнению с гналогичными по действию синтетическими препаратами. В последнее время выделение и химико-биологические исследования СТЛ активно ведутся во многих странах мира. Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, вопросы строения (стереохимии) этого класса соединений нигде систематически не рассматривались, а существующие данные имеют разрозненный характер. Между тем, углубленное изучение пространственного строения СТЛ имеет важное значение для установления корреляций "структура - биоактивность", понимания механизмов их действия нз человеческий организм и решения задач направленного синтеза биологически активных препаратов из промышленно доступного сырья.
Цель работы, в связи с вышеизложенным, состояла -в рентгено-структурнои исследовании строения ранее не изученных СТЛ с наиболее распространенными типами скелетов (гваянолиды, псевдогваяноли-ды и гермакранолиды), в систематизации собственных и литературных структурных данных в плане изучения возможности реализации тех или иных конформеров СТЛ, и, наконец, в определении (с использованием расчетов методом молекулярной механики) относительной устойчивости конформеров и влияния на конформацию молекул СТЛ различных стерео-химических факторов: типа я места сочленения циклов, ориентацпп заместителей в основном скелете.
Научная.. новизча_и_пра_ктиче^:кая_ц^нностЬ- В работе рентгеко-стуктурнык методом определено строение is сесквитерпеновых 7-лак-
- г -
тонов (рисі). Систематизированы данные по строению СТЛ гваяноьо-го, псевдогваянового и гермакранового типов, экспериментально исследованных ранее другими авторами. При этом особое внимание уделено -конформации фармакофорного центра - r-лактонного цикла. Детально проанализированы вопросы конформации к конформационной гибкости сесквитерпеновых каркасов на примере наиболее распространенных транс.транс- и цис,транс-сочлеяенных гваянолидов и транс,транс-сочленению: псевдогваянолидов, а также Е.Е-гермакранолидов. На основе собственных и литературных рентгеноструктурных данных, а также с использованием метода молекулярной механики (МММ) на примере простейших молекул гваянового, псевдогваянового и гермакранового рядов (рис.2) исследованы возможности реализации различных конформации 7- и ю-членных циклов в зависимости от места и способа их сочленения с лактонным, а также вопросы влияния заместителей на устойчивость конформеров. На основании взаимосвязи конформации а-метилеи-к-лактонного цикла со знаком эффекта Коттона хирального хромофора с=С-С=о установлены абсолютные конфигурации ряда исследованных молекул. Полученные результаты могут быть применены для установления корреляции "строение-биоактивность", предбиологичес-кого "машинного" скрининга, решеиия задач направленного синтеза аналогов биологически активных СТЛ, а также служить основой-для дальнейших квантохимических и конформационных расчетов.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на xii и хш Европейских кристаллографических конференциях (Москва,
-
г., Триест, 1991 г.), VIII Всесоюзном совещании по межмолеку-ллрным взаимодействиям и конформациям молекул (Новосибирск,
-
г.), VI Всесоюзном совещаний по органической кристаллохимии (Киев, 1991 г.), vi Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов по физической химии (Москва, 1990 г.), і и II Областных
Конференциях МОЛОДЫХ УЧенЫХ-ХИМИКОВ (Донецк, "1989,1990 г.) и на
конкурсах молодых ученых ИНЭОС АН СССР (Москва, 1388, 1990 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано ю статей, тезисы б докладов и получено одно авторское свидетельство.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из 144 машинописных страниц основного текста (включая введение, з главы, основные результаты работы, зо таблиц, 5 3 рисунка, список использованной литературы (-153 наименования)) и приложения (ю таблиц). Общий объем диссертации 160 страсиц.