Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Бензодиазепины: особенности молекулярного и кристаллического строения 8
1.1. Бензодиазепины: свойства и строение по литературным данным 8
1.2. Анализ кристаллической структуры производных бензодиазепинов по литературным данным 24
1.3. Рентгеноструктурные исследования новых производных бензодиазепинов: влияние типа и положения заместителя в бензодиазепиновом фрагменте на супрамолекулярную структуру в кристалле 40
1.4. Супрамолекулярная структура в кристаллах полиморфных модификаций бензодиазепинов 62
1.4.1 Полиморфные модификации производных бензодиазепинов по литературным данным 1.4.2. Индуцированные растворителем селективные обратимые полиморфные превращения кристаллов этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопрoпилиден)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты 66
1.4.3. Новые кристаллические модификации 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-2(3H)-она и их взаимопревращения 77
ГЛАВА 2. Взаимосвязь параметров элементарной ячейки и ориентации супрамолекуляр ных структур в кристаллах производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина 94
2.1 Ориентация супрамолекулярных структур в кристаллах бензодиазепинов по данным Кембриджской базы кристаллоструктурных данных 98
2.2. Супрамолекулярная структура новых производных терминальных эфиров глицерина и ее ориентация в кристаллах 106
2.3. Обсуждение результатов 124
ГЛАВА3. Экспериментальная часть 128
Основные результаты и выводы 139
Список литературы
- Рентгеноструктурные исследования новых производных бензодиазепинов: влияние типа и положения заместителя в бензодиазепиновом фрагменте на супрамолекулярную структуру в кристалле
- Полиморфные модификации производных бензодиазепинов по литературным данным
- Супрамолекулярная структура новых производных терминальных эфиров глицерина и ее ориентация в кристаллах
- Обсуждение результатов
Введение к работе
Актуальность работы. Стремление выявить взаимосвязь между молекулой и кристаллическим строением соединения послужило толчком к развитию в кристаллохимии новой области - инженерии молекулярных кристаллов, главной целью которой стал дизайн новых соединений с желаемыми физическими и химическими свойствами. Постепенное ее развитие и установление ряда критериев формирования кристаллической структуры, таких как принцип плотной упаковки молекул в кристалле, принцип реализации максимального числа водородных связей и переход к супрамолекулярной химии и супрамолекулярным системам позволило вплотную подойти к возможности дизайна и даже прогнозирования кристаллических структур. Однако и на сегодняшний день большое внимание уделяется поиску корреляций между молекулярным строением, межмолекулярными взаимодействиями и супрамолекулярной структурой в кристаллах органических соединений. При этом значительно меньше внимания уделено поиску взаимосвязи между супрамолекулярными структурами, кристаллографическими параметрами и кристаллом в целом, что является актуальной задачей. Следует отметить тот факт, что в литературе нами не были найдены сведения об установленных корреляциях между межмолекулярными взаимодействиями и кристаллографическими параметрами, что показывает научную новизну данной работы.
Полагая очевидным, что для разных классов соединений существуют свои определенные закономерности кристаллизации, зависящие от особенностей молекулярного строения, мы в то же время можем предположить, что для органических соединений в целом, и в частности, для различных кристаллических полиморфных и псевдополиморфных модификаций, могут быть и общие закономерности кристаллизации, которые не зависят от класса соединений. С этой целью нами подробно исследовано строение соединений нескольких типов.
В качестве объектов исследования выбраны два класса соединений -терминальные эфиры глицерина и бициклические бензодиазепины, среди которых значительное количество занимают биологически активные соединения и реально использующиеся лекарственные препараты. Интерес к этим двум классам соединений вызван их малой изученностью с кристаллохимической точки зрения, отсутствием обобщающей информации о молекулярном и кристаллическом строении и особенностях их кристаллизации. На их примере можно показать общность формирования супрамолекулярных структур в кристалле и ее взаимосвязь с кристаллографическими параметрами. Обнаруженные различные кристаллические модификации (полиморфы/псевдополиморфы) для обоих классов соединений, а также способность к спонтанному расщеплению рацематов на энантиомеры среди терминальных эфиров глицерина позволили проследить выполнение эмпирической закономерности между супрамолекулярной структурой и кристаллографическими параметрами на примере кристаллов рацемических и энантиочистых образцов, и для различных полиморфных модификаций.
Цель работы заключается в установлении закономерностей кристаллизации и формирования супрамолекулярных структур в кристаллах производных
бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина. В задачи исследования входили:
-
Анализ молекулярной и кристаллической структуры бензодиазепинов, межмолекулярных взаимодействий и их реализации в кристаллах. Изучение влияния различных типов взаимодействий на формирование супрамолекулярной структуры, поиск корреляций с кристаллографическими параметрами.
-
Установление структуры ряда новых производных терминальных эфиров глицерина и проведение сравнительного анализа супрамолекулярной структуры в кристаллах энантиочистых и рацемических производных.
3. Изучение полиморфных модификаций, полиморфных превращений и
закономерностей формирования супрамолекулярных структур в их кристаллах.
Научная новизна. Проведен систематический анализ строения и межмолекулярных взаимодействий в кристаллах бензодиазепинов по собственным и литературным данным. Выявлен ряд факторов, оказывающих влияние на конформацию бензодиазепинов и образующиеся в кристаллах супрамолекулярные структуры.
Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура 15 новых производных 1,5-бензодиазепинов, в том числе двух полиморфных модификаций. Показано влияние положения заместителя в семичленном цикле и сопряженном бензольном кольце на тип образующегося синтона и упаковку молекул в кристалле.
Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура 16 новых производных терминальных эфиров глицерина и показаны особенности формирования супрамолекулярных структур на примере кристаллов рацемических и энантиочистых соединений.
Впервые установлены закономерности, связывающие параметры элементарных ячеек кристаллов и расположение в них 1D- и 2D-супрамолекулярных структур. На примере двух классов соединений показана общность выявленной эмпирической закономерности.
Впервые получены и охарактеризованы рядом физико-химических методов две полиморфные модификации этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопропилиден)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты, предложен метод селективного получения определенной модификации, выявлены условия обратимости полиморфного превращения, предложен механизм влияния растворителя на тип образующейся супрамолекулярной структуры в процессе роста кристаллов этих полиморфов.
Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура новой полиморфной модификации 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-2(3H)-она, являющегося основой известного лекарственного препарата, получены и охарактеризованы две новые сольватные формы соединения. Предложен механизм образования новой полиморфной модификации. Установлена полная схема полиморфных превращений в кристаллах, включающая основную форму, две сольватные формы и новую полиморфную модификацию.
Практическая значимость работы. Полученные в работе результаты исследования ориентации супрамолекулярных структур носят фундаментальный
характер и могут быть использованы в качестве оценки первостепенных супрамолекулярных мотивов и межмолекулярных взаимодействий, реализуемых в кристалле. На примере двух классов соединений показана общность взаимосвязи между супрамолекулярными структурами в кристаллах органических соединений и кристаллографическими параметрами. Установленные закономерности, полученные на основе статистического анализа молекулярного строения бензодиазепинов в кристаллическом состоянии, могут быть использованы для прогнозирования типа конформации семичленного цикла в кристалле.
На защиту выносятся:
Молекулярная и кристаллическая структура 34 новых производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина.
Селективные обратимые индуцированные растворителем полиморфные превращения этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопропилиден)-4,5-дигидро-1//-бензо[6][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты.
Полиморфные и псевдополиморфные формы 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1//-бензо[е][1,4]диазепин-2(3//)-она и схема их взаимопревращений.
Формирование супрамолекулярной структуры в кристаллах производных терминальных эфиров глицерина за счет классических водородных связей.
Взаимосвязь супрамолекулярной структуры и кристаллографических параметров в кристаллах производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина, и их полиморфных и псевдополиморфных форм. Личный вклад автора заключается в изучении и обобщении литературы по
теме диссертации, в участии в постановке задач и разработке плана исследований, анализе полученных данных и формулировании выводов, подготовке публикаций по теме диссертационной работы. Автором выполнены монокристальные рентгеноструктурные эксперименты для бензодиазепинов и ряда производных эфиров глицерина, весь объем работ по расшифровке и уточнению структур, анализу геометрии молекул, упаковки и межмолекулярных взаимодействий. Автором проведена перекристаллизация бензодиазепинов из различных растворителей, получение и идентификация образующихся фаз. Рентгенодифракционные порошковые эксперименты выполнены самостоятельно, расшифровка и уточнение структур выполнены при непосредственном участии диссертанта.
Апробация работы и публикации. Материалы работы докладывались и обсуждались на: V Национальной кристаллохимической конференции (Казань, 2009); XXII Conference on Applied Crystallography (Targanice, 2012, устный доклад); VII международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» (Иваново, 2012); 13th European Powder Diffraction Conference (Grenoble, 2012); VII Национальной кристаллохимической конференции (Суздаль, 2013) и на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (2010, 2012, 2014 гг., Казань). По материалам работы опубликовано 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах, содержит 41 таблицу, 111 рисунков и состоит из введения, 3 глав, выводов и приложения. Список цитируемой литературы содержит 268 библиографических
Рентгеноструктурные исследования новых производных бензодиазепинов: влияние типа и положения заместителя в бензодиазепиновом фрагменте на супрамолекулярную структуру в кристалле
На сегодняшний день в литературе содержится небольшое число обзорных статей, посвященных синтезу бензодиазепинов [4-10], в которых приводится история открытия и дальнейшего развития данного класса соединений, описываются методы синтеза и модификации различных производных. При этом наибольшее внимание авторы уделяют именно производным бензодиазепинов с положениями атомов азота 1,4- и 1,5-, что связано с уже известными представителями, используемыми в фармацевтической промышленности. Накопленный материал позволил установить определенные взаимосвязи между строением соединений, природой заместителей, их расположением в молекуле и биологической активностью, что также показывается авторами в ряде статей и монографий [8, 11-13].
На примере соединений, общая структурная формула которых приведена на рис.1а, было установлено, что наиболее важными положениями, оказывающими влияние на биологическую активность соединений, являются положения при атомах N1, С3, С5 и С7. Введение метильной группы при атоме N1 чаще всего приводит к увеличению фармакологической активности, в то же самое время введение в это же положение более объемных заместителей или атома водорода сопровождается снижением уровня активности. Природа заместителей у атома С3 оказывает существенное влияние на ряд свойств. Так, алкилзамещенные бензодиазепины обладают меньшей биологической активностью по сравнению с незамещенными у атома С3 соединениями. Также отмечается зависимость фармакологии вещества от конфигурации хирального центра. Введение гидроксильной группы в это положение приводит к неоднозначному изменению активности, но в целом отмечается снижение токсических свойств вещества [5].
Оптимальной фармакологической активностью обладают соединения, содержащие при атоме С5 ароматическую систему, чаще всего бензольный цикл. При этом введение в орто-положение (R3, рис 1,а) бензольного цикла атомов галогена или других электроакцепторных групп приводит к существенному повышению активности соединения. Заместители в положении С7 (R2, рис 1, а) оказывают первостепенную важность на проявляемые фармакологические свойства.
Электроакцепторные заместители в этом положении, чаще всего атомы галогена, приводят к повышению активности соединения, в то время как электродонорные группы уменьшают биологическую активность соединения. Также достаточно редко можно наблюдать производные с группой N4О, что связано со снижением фармакологической активности соединения.
При исследовании биологической активности производных бензодиазепинов авторы отмечают, что фармакологическая динамика и кинетика действия лекарственных препаратов, как например, продолжительность действия лекарственного препарата, период полувыведения, биодоступность, будут зависеть от расположения атомов азота, от типа заместителей как в семичленном цикле, так и в сопряженном бензольном кольце [11,12,14].
Но между тем фармацевтическая промышленность является не единственной областью применения производных бензодиазепинов. Наличие атомов азота и их способность к протонированию предполагает их использование в качестве индикаторов при кислотно-основном титровании [15]. Авторы отмечают, что для солей 1,5-безодиазепинов, замещенных по положению 2 и 4, интервал кислотности рН лежит в пределах 5-9. Меняя заместитель в положении С4 можно менять интервал рН. Другим не менее важным направлением применения различных производных бензодиазепинов является использование их в качестве прекурсоров в синтезе других классов соединений, как например бензимидазолов [14,16]. Так, для ряда производных бензодиазепинов показана их способность к образованию биметаллических комплексов и возможность их использования в качестве катализаторов в реакциях полимеризации [17].
Следует отметить тот факт, что, несмотря на уже достаточно большой массив синтезированных производных бензодиазепинов, на различные области их применения и информации, связанной с исследованием взаимосвязи строения соединений этого ряда и их фармакологической активности, не проводилось систематических исследований особенностей строения данного класса соединений в кристаллическом состоянии, о чем свидетельствует отсутствие литературных данных. Установление особенностей молекулярного строения, конформации гетероцикла, взаимосвязи молекулярного и кристаллического строения позволяет выполнить поиск корреляций между структурными характеристиками и соответствующими физико-химическими свойствами данного класса соединений, что составляет одну из фундаментальных проблем современной химии.
Не менее важным представляется и изучение особенностей кристаллического строения полиморфных и псевдополиморфных модификаций бензодиазепинов, учитывая и тот факт, что для производных бензодиазепинов литературные данные ограничивается лишь единичными примерами. В силу этого трудно сделать выводы о распространенности этого явления среди производных бензодиазепинов, хотя следует еще раз отметить, что бензодиазепины относятся к важному классу лекарственных препаратов. Но даже среди приведенных в литературе примеров можно отметить, что не во всех случаях наблюдается возможность получения полиморфной модификации в индивидуальной форме, что является важным для соединений, обладающих фармакологическими свойствами. А в случаях получения полиморфных модификаций путем кристаллизации из растворителей, авторы не исследуют обратимость полиморфных переходов. Поиск сведений о стабильности кристаллосольватов, их поведении на воздухе и взаимодействии с растворителями, этапах разрушения, изучении возможных твердофазных переходов, которые могут наблюдаться в процессе разрушения при переходе от сольватированных в несольватированые формы, также могут пролить свет на полиморфное поведение бензодиазепинов.
И, прежде чем приступить к рентгеноструктурному анализу новых синтезированных соединений, мы обратились к имеющимся литературным данным о строении производных бензодиазепинов с целью систематического анализа возможных конформаций молекул, особенностей кристаллизации бензодиазепинов и выявления закономерностей в строении молекулярной и кристаллической структур соединений этого класса.
В Кембриджской базе кристаллоструктурных данных [18] содержатся сведения о 837 соединениях, содержащих в своем составе бензодиазепиновый фрагмент. Для значительно числа соединений бензодиазепиновый фрагмент входит в состав полициклических соединений, чаще всего трициклических, которые не рассматриваются в рамках данной работы. Также из рассмотрения были исключены комплексы соединений с различными металлами. Таким образом, для систематического анализа нами были отобраны 289 соединений, кристаллографические параметры и коды данных соединений приведены в таблицах Приложения.
Для выбранных соединений были проанализированы молекулярное и кристаллическое строение, особое внимание было уделено рассмотрению различных типов конформаций бензодиазепинового фрагмента, а также поиску возможных корреляционных зависимостей между различными параметрами, как например параметры элементарной ячейки, типы реализующихся взаимодействий в кристаллах и образующихся за счет них супрамолекулярных структур.
Полиморфные модификации производных бензодиазепинов по литературным данным
В кристалле две независимые молекулы связаны между собой водородной связью С-Н…N типа. Таким образом, независимой частью элементарной ячейки является не молекула, как это было в рассмотренных ранее соединениях, а Н-димер. При этом можно отметить, что в других межмолекулярных взаимодействиях принимает участие только молекула А, в то время как в молекуле В разворот фенильной группы препятствует реализации С-Н… контактов. Параметры взаимодействия С16-Н16Cg7 для соединения 6: d(Н16Cg7) 2.89, Z (С16-Н16Cg7) 130, операция симметрии 1+x,y,z. Стопки молекул, образуемых за счет совокупного влияния рассмотренных взаимодействий, распространяются вдоль параметра а (а=5.8508(17), b=14.792(4), c=19.668(6)). При рассмотрении упаковки молекул в кристалле можно отметить, что она близка к таковой для соединений 2-4. Коэффициент упаковки молекул в кристалле равен 67.8%. Соединение 7 (рис. 44, а), близкое по структуре к соединению 6, но модифицированное в конденсированном бензольном фрагменте, кристаллизуется в моноклинной сингонии с одной молекулой в независимой части элементарной ячейки. Атом хлора С17 в конденсированном бензольном фрагменте разупорядочен по двум положениям при атомах углерода С7 и С8 с относительной заселенностью 0.78:0.22. Конформация бензодиазепинового фрагмента - ванна со значениями диэдральных углов а и /?, равными 54.1 и 34.7. Разворот фенильного заместителя относительно бензольного цикла — 51.5. На рис. 44, б представлено условное наложение молекул соединений 6 и 7. Сравнительный анализ показал, что геометрия молекулы, а именно расположение фенильного цикла и положение метильной группы, близка к молекуле 6А.
Геометрия молекулы с нумерацией соединения 7. Неводородные атомы представлены вероятностными эллипсоидами тепловых колебаний (р = 30%); (б) Условное наложение молекул соединений 6 и 7. Синий- молекула А, красный - молекула В для соединения 6, оранжевый - молекула соединения 7
Для соединения 7 минимальный параметр элементарной ячейки остается прежним, что предполагает сохранение основного супрамолекулярного синто на — стопки молекул. Анализ межмолекулярных взаимодействий показал, что в кристалле данного соединения реализация взаимодействий C-H...N и С-Н...71 типа приводит к образованию центросимметричного Н-димера и стопок в направлении оси а, соответствующего минимальному параметру ячейки (а=5.780(4)А, Ь=10.704(7)А, с=26.726(17)А). Параметры взаимодействия С16-П16- -Cgl для соединения 7: d(H16-Cg7) 2.86А, Z (C16-H16-Cg7) 123, операция симметрии (l+x,y,z). Определенный разворот метильной группы приводит к возникновению дополнительного контакта С-Н...7Г типа между атомом водорода Н17С и ароматической системой фенильного заместителя Cg2 тех же соседних молекул. Параметры взаимодействия С17-Н17-"Cg2: d(H17C- "Cg2) 2.90, Z (С17-Н17С- Cg2) 134 операция симметрии (1+х у z). Таким образом молекулы в стопках для соединения 7 укладываются более плотно, приводя к закономерному уменьшению параметра а при сравнении с соединением 6. Также существенно изменяется расстояние между атомами хлора двух соседних дихлорметильных групп. Если в кристалле соединения 6 расстояния между атомами хлора равны 3.72 (между молекулами А) и 3.74 (между молекулами В), то в кристалле соединения 7 данное расстояние уменьшается до 3.70.
Но на этом схожесть между двумя соединениями заканчивается. И дальнейшее расположение стопок в кристалле соединения 7 существенно отличается от тех случаев, что были рассмотрены ранее. Одновременная модификация конденсированного бензольного фрагмента и фенильного заместителя привела к значительному изменению кристаллической структуры (рис. 45, а). Связывание стопок между собой и образование слоевой супрамолекулярной структуры происходит за счет участия атомов хлора в специфических контактах Hal…Hal типа. В литературе известны два типа образования таких контактов, схематическое изображение которых представлено на рис. 45, б [209; 210]. В кристаллах соединения 7 реализуется взаимодействие со вторым типом геометрии между атомами Cl2 и Cl7 и приводит к образованию слоевой структуры параллельно плоскости ab, соответствующей наименьшим осям элементарной ячейки. Параметры взаимодействия: d(Сl2…Сl7) 3.304(3) , угол в] (С7-Сl7…Cl3) 171.2(2) и угол 02 (С10-Сl3…Cl7) 104.7(1).
Упаковка стопок в кристалле соединения 7, водородные связи С-Н…N типа выделены синим цветом, контакты Cl… Cl типа выделены красным цветом; (б) Схемы предпочтительных контактов Hal…Hal типа. X: Cl, Br, I. I) 12; II) 1180 и 290 Соединение 8 (рис. 46, а) кристаллизуется в моноклинной сингонии с одной молекулой в независимой части элементарной ячейки. Атом хлора разупорядочен по двум положениям при атомах углерода С7 и С8 с относительной заселенностью 0.91:0.09. Конформация бензодиазепинового фрагмента ванна со значениями диэдральных углов а и Д равными 52.7 и 33.3. Диэдральный угол между плоскостями двух ароматических циклов равен 38.2. Сравнение параметров элементарной ячейки с предыдущими рассмотренными соединениями свидетельствует о сохранении минимального параметра, при этом два других параметра существенно меняются.
Базовый супрамолекулярный мотив в кристалле сохраняется – стопки Н-связанных молекул. Разворот фенильного заместителя приводит к тому, что димеры укладываются в стопки за счет реализации … контактов бензольных фрагментов Cg1 и Cg2, с расстоянием 3.46 и углом 38.2, связанных операцией симметрии -1+x,y,z (рис. 46, б). Стопки ориентированы вдоль минимального параметра элементарной ячейки (a=5.766(3), b=16.826(8), c=16.499(8)).
Дальнейшее связывание стопок с образованием трехмерной супрамолекулярной структуры происходит за счет реализации более слабых взаимодействий С-Н…Cl типа (рис. 46, в). Параметры взаимодействия С13-Н13…Cl7: d(Н13…Cl7) 2.93, Z(С13-Н13…Cl7) 126, операция симметрии 1-x,-1/2+y,3/2-z; параметры взаимодействия С16-Н16…Сl2: d(Н13…Cl7) 2.92, Z(С13-Н13…Cl7) 130, операция симметрии 1-x,1/2+y,3/2-z. Можно предположить, что участие атомов водорода Н13 и Н16 в межмолекулярных взаимодействиях привело к развороту ароматической системы, что явилось препятствием в реализации С-Н… контактов.
Соединение 9 (рис. 47, а) кристаллизуется с одной молекулой в независимой части моноклинной ячейки (пространственная группа Р21/с). Соединение является симметрично замещенным в конденсированном бензольном фрагменте и можно предположить, что такое симметричное замещение может привести к упаковке, наблюдаемой в кристаллах родственного незамещенного бензодиазепина 2. Но сравнение параметров элементарных ячеек показало существенное отличие. В то же самое время, сравнивая параметры элементарной ячейки для соединений 8 и 9 можно отметить, что они являются близкими, и можно предположить, что соединения будут изоструктурными. Близкие параметры могут свидетельствовать о близкой молекулярной и кристаллической структуре [208].
Супрамолекулярная структура новых производных терминальных эфиров глицерина и ее ориентация в кристаллах
Появление новой кристаллической фазы (обозначим ее через X) поставило перед нами ряд задач: выяснить, что представляет собой кристаллическая фаза X, с чем связано ее появление, выяснить механизм ее получения, возможные превращения, наблюдаемые между кристаллическими фазами.
Исходя из полученных результатов, представленных в таблице 14, для проведения дальнейших экспериментов нами были выбраны два растворителя – хлороформ и толуол, перекристаллизация из которого приводила к существенным изменениям кристаллической структуры и появлению новой кристаллической фазы.
Для выбранных растворителей были проведены эксперименты по быстрой кристаллизации -полиморфа из данных растворителей: первоначально добивались полного растворения вещества, а затем на кремниевой или стеклянной пластинке в результате естественного испарения растворителя при комнатной температуре получали поликристаллические образцы. Порошковые дифрактограммы, полученные для таких образцов, сравнивали с экспериментальными дифрактограммами -полиморфа и неизвестной кристаллической фазы. Результаты представлены на рис. 78. Сопоставление четырех порошковых дифрактограмм показало, что все четыре образца являются различными кристаллическими фазами, с разным набором дифракционных пиков. То есть, перекристаллизация из толуола и хлороформа приводила к появлению дополнительных двух новых кристаллических фаз.
Сравнение экспериментальных порошковых дифрактограмм: (а) образца, полученного в результате перекристаллизации из толуола (б) образца, полученного в результате перекристаллизации из хлороформа; (в) чистого -полиморфа; (г) неизвестной кристаллической фазы Х
Повторное проведение порошковых дифракционных экспериментов через три дня для тех же образцов (полученных при перекристаллизации из хлороформа и толуола) показало, что произошло их разрушение с образованием одинаковой кристаллической фазы, которая идентична фазе X (рис. 79). При этом если для образца, полученного из хлороформа, наблюдалось полное превращение и переход в кристаллическую фазу Х, то в случае образца из толуола, выбранного времени оказалось недостаточно. Поэтому на дифракционной картине (рис. 79, б) сохранялись дифракционные пики от нескольких кристаллических фаз.
Это позволяет сделать некоторые промежуточные выводы: при перекристаллизации из хлороформа и толуола первоначально образуются различные кристаллические фазы, которые оказываются нестабильными и со временем разрушаются с образованием одинаковой кристаллической фазы X. Можно предположить, что конечная кристаллическая фаза X, является новой полиморфной модификацией 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-2(3H)-она. Для подтверждения или опровержения предположения нами были предприняты попытки получить монокристаллы при перекристаллизации из хлороформа и толуола.
Сравнение экспериментальных порошковых дифрактограмм: (а) образца, полученного в результате перекристаллизации из толуола, через три дня после приготовления; (б) образца, полученного в результате перекристаллизации из хлороформа, через три дня после приготовления; (в) чистого -полиморфа; (г) неизвестной кристаллической фазы Х
В результате медленной кристаллизации нами были получены два типа кристаллов, пригодных для проведения рентгеноструктурных экспериментов. Как оказалось, кристаллы представляют собой кристаллосольваты с включением соответствующих сольватных молекул. Рассмотрение молекулярной и кристаллической структур показало ряд особенностей, характерных для данных кристаллосольватов. Молекулярная и кристаллическая структуры двух псевдополиморфных модификаций 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1Л-бензо[ ][1,4]диазепин-2(ЗН)-она
Кристаллосольват с хлороформом (обозначим его как псевдополиморф I, соединение 16) кристаллизуется с сольватной молекулой в соотношении 1:1 в моноклинной сингонии (а=12.409(1). b=9.6889(9), c=15.913(1).=90.00, =98.109(1), =90.00пространственная группа Р21/с). Конформация бензодиазепинового фрагмента -ванна со значениями диэдральных углов а и /?, равными 57.8 и 31.8. Разворот фенильного заместителя относительно плоскости конденсированного бензольного кольца. Диэдральный угол между двумя фенильными заместителями равен 71.4.
Рассмотрение межмолекулярных взаимодействий показало, что в кристалле реализуются различные их типы. Так, за счет классической водородной связи N-H…O типа наблюдается образование центросимметричного Н-димера (рис. 80, а). Образование такого димера, как показал обзор литературных данных, является преимущественным в кристаллах производных бензодиазепинов, при отсутствии сольватных молекул с протонодонорными или протоноакцепторными группами.
Совокупная реализация N-H…O и С-Н…О взаимодействий приводит к образованию гофрированного слоя (рис 83, б), распространяющего параллельно плоскости bc. Примерная толщина гофрированного слоя равна 9.69. Параметры взаимодействия приведены в таблице В кристаллической структуре сольвата молекулы растворителя располагаются в межслоевом пространстве (рис. 81). При этом можно отметить, что молекулы хлороформа располагаются в каналах вдоль оси b, связанных поперечными пустотами в двухмерную сетку. Можно предположить, что именно образование 2D пустот препятствует расположению супрамолекулярного мотива, построенного из молекул соединения, вдоль наименьших параметров.
Молекула хлороформа связывается с молекулой соединения за счет неклассического взаимодействия С-Н…N типа. Параметры взаимодействий представлены в таблице 15. Но данное взаимодействие не является достаточно сильным, чтобы удерживать сольватные молекулы внутри канала. Таким образом, причинами разрушения кристаллосольватов могут быть: отсутствие сильных межмолекулярных взаимодействий между молекулами соединения и растворителя; слоевое расположение пустот, в которых находятся сольватные молекулы.
Кристаллосольват с толуолом (обозначен нами как псевдополиморф II, соединение 17) кристаллизуется в соотношении 2:1 в моноклинной сингонии (а= 15.476(7), b=10.258(5), c=21.951(9), =90.00, =95.082(6) , =90.00, пространственная группа Р21/с). Нумерация второй независимой молекулы (молекула В) показана на рис. 82, а. Как видно из условного наложения двух независимых молекул, для них характерны минимальные геометрические различия. Так, конформация бензодиазепинового фрагмента - ванна, углы а и /? для двух независимых молекул равны 59.7и 32.3, 57.6 и 33.8. Значение диэдральных углов между плоскостями двух ароматических систем равны 78.2 и 80.5 для первой и второй молекул, соответственно.
Обсуждение результатов
Таким образом, проведенный нами анализ монокристальных данных позволил сделать выводы о кристаллическом строении представительной серии производных терминальных эфиров глицерина. Во-первых, показана общность взаимосвязи между супрамолекулярной структурой и параметрами элементарной ячейки. Во всех рассмотренных соединениях ориентация супрамолекулярных структур совпадала с одним или двумя наименьшими параметрами элементарной ячейки.
Также выявлена зависимость супрамолекулярной структуры от типа заместителя в ароматическом фрагменте. Показано, что введение линейного заместителя будет приводить к образованию в кристаллах скалемических соединений слоевой «гвайфенезиноподобной» структуры. В то же самое время, в кристаллах некоторых рацемических соединений также наблюдается образование слоевой структуры. При этом молекула чаще стремится к образованию именно «гвайфенезиноподобной» структуры, если такая возможность есть. Разветвленные заместители в молекуле приводят в образованию одномерных супрамолекулярных структур в кристаллах.
Выполненный нами анализ экспериментальных данных свидетельствует о том, что терминальный 1,2-диольный фрагмент образует в кристалле достаточно устойчивые, а в некоторых случаях повторяющиеся, системы межмолекулярных взаимодействий, которые приводят к реализации супрамолекулярных мотивов, ориентированных вдоль наименьших параметров элементарной ячейки. Но с другой стороны, ограничением выполненного анализа собственных данных является отсутствие в молекулах соединений других функциональных активных групп, которые могут вносить дополнительный вклад в систему межмолекулярных взаимодействий, или же конкурировать с гидроксильными группами в образовании кристаллоформирующего мотива. И в данном случае встает вопрос – будет ли сохраняться выявленная нами закономерность.
Поэтому нами был выполнен поиск соединений, содержащих в своем составе терминальный 1,2-диольный фрагмент с двумя активными протонодонорными группами (рис 111). Вторая часть молекулы, которая на схеме обозначена нами как R, представляет собой обширную группу заместителей, включающих разнообразные по природе протонодонорные и протоноакцепторные функциональные группы.
Общая структурная формула соединений, для которых был выполнен поиск соединений по Кембриджской базе кристаллоструктурных данных. R – заместитель, включает в себя достаточно разные группы соединений, с различными по природу функциональными группами.
Для 70 соединений, включая наши собственные экспериментальные данные, были проанализированы системы межмолекулярных взаимодействий, реализующихся в кристаллах за счет классических водородных связей. Анализ межмолекулярных взаимодействий проводился с использованием программ PLATON и Mercury. Из рассмотрения были исключены металлокомплексы и соединения, в которых 1,2-пропандиол присутствует в качестве растворителя и не является основной молекулой.
Результаты выполненного анализа представлены в таблице 28. Анализируя полученные данные, нужно отметить, что выявленная нами эмпирическая закономерность между ориентацией супрамолекулярной структуры и кристаллографическими параметрами наблюдается не для всего массива рассматриваемых соединений. Но между тем, в преимущественном большинстве соединений, ориентация одномерных и двумерных супрамолекулярных структур в кристаллах производных терминальных 1,2-диолов происходит вдоль наименьших параметров элементарной ячейки. Учитывая незначительное количество структур с отклонением от данной закономерности, можно попытаться проанализировать причины.
В ряде случаев отклонение от выявленной нами эмпирической закономерности связано с близкими значениями параметров элементарной ячейки. Это более характерно для соединений с одномерными супрамолекулярными структурами в кристаллах. И в таком случае предпочтение в выборе ориентации супрамолекулярной структуры можно попасть на любой из двух минимальных параметров.
Переходя к соединениям с двумерными супрамолекулярными структурами в кристаллах, также можно отметить два типа расположения слоевых структур относительно осей элементарной ячейки.
В первом случае слоевые структуры располагаются параллельно плоскости с двумя наибольшими параметрами элементарной ячейки, что связано с реализацией неэквивалентных межмолекулярных взаимодействий: первоначально молекулы объединяются в димеры за счет участия диольного фрагмента молекулы, которые потом посредством других типов взаимодействий формируют двумерные слои.
Второй тип расположения слоевой структуры – параллельно плоскости с наименьшим и наибольшим параметрами элементарной ячейки. Но и здесь необходимо отметить: за счет участия гидроксильный групп диольного фрагмента образуются зигзагообразные цепочки вдоль винтовой оси в направлении наименьшего параметра элементарной ячейки, которые объединяются за счет реализации водородных связей. Рассматривая такие супрамолекулярные структуры и основываясь на выявленной нами эмпирической закономерности, можно предположить, что взаимодействия, участвующие в образовании первоначального одномерного мотива являются более значимыми в кристалле, так как ориентируют структуру вдоль наименьшей оси элементарной ячейки.
Обобщая полученный нами материал, следует еще раз отметить, что при рассмотрении межмолекулярных взаимодействий мы учитывали только наиболее сильные взаимодействия в кристаллах, опираясь на стандартные критерии образования Н-связей в кристаллах, используемые в кристаллохимии – расстояние и угол взаимодействия.
Таким образом, экспериментальная эмпирическая закономерность, связывающая параметры элементарной ячейки и ориентацию супрамолекулярной структуры в ней, первоначально установленная для ряда представителей эфиров глицерина, нашла свое подтверждение и на всей совокупности, хот и немногочисленной, известных данных для соединений подобного рода. Более того, сведения, приведенные в предыдущем разделе, указывают на справедливость этой закономерности и для всей группы производных бензодиазепинов. В целом, было проанализировано 359 соединений, включающих оба изученных класса, по литературным и собственным экспериментальным данным. Как оказалось, среди 163 соединений, в кристаллах которых реализуется одномерный супрамолекулярный мотив за счет кристаллоформирующих взаимодействий, в кристаллах 99 соединений этот мотив ориентирован вдоль наименьшего параметра элементарной ячейки. Для 100 соединений, в кристаллах которых реализуется двумерный слоевой супрамолекулярный мотив, в кристаллах 68 соединений слой располагается вдоль двух наименьших осей.
Учитывая, что в принципе расположение одномерных и двумерных мотивов в кристалле может иметь произвольную ориентацию, наличие выделенного направления или направлений в кристаллах более половины соединений уверенно показывает на закономерный характер наблюдаемого явления. Таким образом, можно предположить, что обнаруженная нами эмпирическая закономерность, связанная с ориентацией супрамолекулярной структуры в кристалле в направлении осей наименьших параметров элементарной ячейки, носит более общий характер, не ограничивающийся только двумя исследованными нами в данной работе классами соединений.
В своей работе при рассмотрении межмолекулярных взаимодействий и их градации мы опирались только на геометрические характеристики и литературные данные об энергиях межмолекулярных взаимодействий. Собственных расчетов энергии межмолекулярных взаимодействий в кристаллах рассматриваемых соединений мы не проводили. И для подтверждения или опровержения выявленной эмпирической взаимосвязи супрамолекулярной структуры и кристаллических параметров необходимо проводить анализ кристаллической структуры параллельно с расчетом энергии межмолекулярных взаимодействий на основе монокристальных данных, что может стать следующим этапом работы