Введение к работе
Актуальность темы диссертации. Монокарбоксилцеллюлоза (МКЦ) - одна из немногих структурно и химически модифицированных природных полимерных форм целлюлозы, наилучшим образом удовлетворяющих в качестве носителя лекарственных веществ (ЛВ) строгим требованиям медицины и фармакологии. Она обладает низкой токсичностью, высокой способностью к биодеградагши и к длительпой циркуляции в кровотоке (20 и более суток), что создает благоприятные условия для получения на ее основе лекарственных форм пролонгированного действия. МКЦ способна к формированию с молекулами ЛВ сорбционных связей ионообменной, молекулярной или гидрофобной природы. Преобладание сорбционных связей той или иной природы может оказать решающее влияние па кинетику релиза (высвобождения) ЛВ из фазы МКЦ и на создание его оптимальной локальной концентрации вблизи органа-мишени.
Беларусь - единственная республика из стран СНГ, в которой МКЦ выпускается в промышленном масштабе (г. Борисов, завод мед. препаратов). Поэтому широкое изучение возможностей применения МКЦ для создания лекарственных форм пролонгированного действия имеет научное и практическое значение.
Работа выполнена в рамках программы фундаментальных исследований и республиканской научно-технической программы "Лекарственные препараты". Она является продолжением исследований по применению МКЦ в качестве носителя и пролонгатора действия ЛВ, выполняемых в НИИ физико-химических проблем Белгосуннверситета под руководством академика НАН Республики Беларусь Ф.Н.Капуцкого.
Цель и задачи исследования. Основная цель исследования - изучить природу сорбционных взаимодействий (ионообменные, молекулярные, гидрофобные) МКЦ -противоопухолевые электролиты (ПЭ) (хлориды спиробромина и просппдина и гидробромида окситиаминбромида) и ее влияние на скорость релиза ПЭ из фазы носителя, обеспечивающей создание достаточно высокой этих ЛВ вблизи пораженного органа.
Для достижения этой цели:
- изучить сорбцию ПЭ (хлоридов спиробромина и проспидина и гидробромида
окситиаминбромида ) на МКЦ из водных и бипарных водно-органических растворов;
- путем количественного описания изотерм сорбции рассчитать константы
сорбционного процесса: констапты сорбционного равновесия, константы предельной
сорбционной емкости, константы межфазпого распределения веществ и свободную энергию
сорбции Гиббса;
- для оценки вклада свободной энергии формирования гидрофобных и сольвофобных
взаимодействий и вклада ОН-групп целлюлозы в свободную энергию сорбции, изучить
сорбцию алифатических а-амщгокислот (АК) на МКЦ и на карбоксильном катеоните КБ-4п2(11*), а также сорбцию ПЭ на этом катиопите из водных и бинарных водно-этанольных сред;
изучить кинетику релиза ПЭ из фазы МКЦ физиологическим раствором;
после обобщения экспериментальных данных получить возможность прогнозировать сорбционные связи МКЦ-ПЭ, наиболее благоприятные для создания эффективной локальной концентрации ЛВ в зоне пораженного органа при циркуляции кровотока.
Научная новизна полученных результатов. Установлено, что уравнение теории стехиометрической локализованной сорбции описывает молекулярную сорбцию цвиттерионных форм алифатических АК из водных и бинарных водно-этанольных сред двумя карбоксильными катионитами - МКЦ и КБ^ійЩ1) (КБ), а также ионообменную и молекулярную сорбцию ПЭ из водных и шести бинарных систем вода - органический растворитель различной химической природы. Для всех систем рассчитаны значения констант сорбциошюго равновесия К, констант предельной сорбционной емкости Ко, констант межфазиого распределения веществ Ка, значения свободной эпергии сорбции AG,0 и вклады гидрофобных (AG" )^, сольвофобных (AG,0)^ и полярных взаимодействий ( AG )Пол в величину AG.
Установлено, что изотермы AG,"-N2 аминокислот пересекают ось составов в одной точке, причем это пересечение сопровождается обращением правила Траубе, которое объяснено на основе принципа аддитивности свободной энергии и теории гидрофобных (сольвофобных) взаимодействий. Установлена количественная зависимость между снижением величины lgKd и поверхпостным натяжением бинарных растворов, которая объяснена на основе представлений о микрорасслоении и формировании молекулярной полости в органической псевдофазе бинарного раствора для размещения молекулы ПЭ.
Значения К<| при сорбции одного и того же вещества на МКЦ во всех случаях приблизительно на порядок выше, чем при его сорбции на КБ.
В подавляющем большинстве изученных систем молекулы сорбата локализованы на сорбционных центрах и латеральные взаимодействия между ними отсутствуют.
Анализ величин AG," и их слагаемых (AG)r$6 и (AG,")^, а также кривых скорости релиза позволил сделать вывод, что МКЦ, модифицированная окситиамипом, - наиболее оптимальная лекарственная форма для создания высокой концентрации ПЭ в зоне пораженного органа.
Практическая значимость полученных результатов. Полученные лекарственные формы МКЦ-спиробромин (МКЦ-СП) и МКЦ-окситиамин (МКЦ-ОТ) были переданы в
Институт генетики и цитологии и Институт биохимии НАН Республики Беларусь с целью их испытания на животных-опухоленосителях. Сделанный прогноз об оптимальных фармакологических свойствах препарата МКЦ-ОТ оправдался. Применение его в 2.5 раза увеличивает продолжительность жизни животных-опухоленосителей по сравпению с контролем.
Основные положения диссертации, выпоспмые на защиту. Закономерности молекулярной сорбции цвиттериопных форм АК катеонитами МКЦ и КБ из водных и бинарных водно-этанольных сред. Описапие сорбционпого процесса на основе уравнения стехиометрической локализованной сорбции. Обращение правила Траубе при сорбции АК и объяснение этого явления.
Анализ изотерм сорбции ПЭ из водных и из бинарных водно-органических сред. Константы сорбциопного процесса - К, Ко, Kj и их характерные особенности. Свободная энергия сорбции Гиббса AG," и вклад гидрофобных (AG," )^6, сольвофобных (AG)C({,6 и полярных (AG )пол слагаемых в ее величипу. Зависимость величипы IgKj от концентрации и поверхностной активности органического сорастворителя. Корреляция между значениями lglQ при сорбции одних и тех же ЛВ на катеонитах МКЦ и КБ. Локализация молекул сорбатов на сорбциопных центрах и ее описание на основе теории Лэнгмюра.
Влияние величин (AG,)^6 и (ДС?)іюя на кинетику релиза ПЭ из фазы носителя и на создапие их эффективной локальпой концентрации вблизи пораженного органа.
Личный вклад соискателя. Автором лично выполнен достаточно полный анализ литературных данпых по теме диссертации и основная часть экспериментальной работы. Им выполнена большая программа расчетов по экспериментальной части работы. Совместно с научными руководителями проведено теоретическое обсуждение полученных данных. Основные результаты исследований опубликованы в совместных статьях.
Апробация результатов диссертапии. Материалы диссертации были доложены па следующих научно-теоретических конференциях: научной конференции молодых ученых БГУ, посвященной 50-летию со дня освобождения Беларуси от пемецко-фашистских захватчиков (Минск, 1994г.); конференции, посвященной 75-летию БГУ "Актуальные проблемы социально-гуманитарных и естественных наук" (Минск, 1996г.); Международном симпозиуме, посвященпом 70-летию со дня рождения академика Ю.М. Островского и 25-летию основапия Института биохимии ПАН Республики Беларусь, "Витамины и здоровье населения Беларуси и смежных регионов" (Гродно, 1995г.); Международном симпозиуме "Аминокислоты и их производные" (Гродно, 1996г.); IV съезде детских онко-гематологов Республики Беларусь (Минск, 1996г.); Международной конференции "Природные вещества
для здоровья и красоты" (Рига, 1997г.); Международной конференции "Некоторые проблемы химии и физики полисахаридов" (Ташкент, 1997).
По результатам работы опубликовано 7 статей, 15 тезисов докладов, получено положительное решение (12.08.97 г.) по заявке № 950151 от 21.03.95 г. на изобретение Республики Беларусь.
Структура и объем работы. Диссертационная работа содержит 215 страниц машинописного текста, включая 63 рисунка, 31 таблицу, 266 наименований литературных источников и приложение. Диссертация состоит из введения, четырех глав, в которых представлены: обзор литературы, методика эксперимента, экспериментальные результаты, их обсуждение и выводы.
