Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. О роли нейро-гуморальных и хронобиоло гических механизмов в патогенезе артериальной гипертензии (обзор литературы) 15
1.1. Современные представления об особенностях патогенетических механизмов первичной артериальной гипертензии на разных стадиях е развития 15
1.2. О соотношении нейрогенных и гуморальных факторов в развитии различных видов артериальной гипертензии 21
1.3. Биологические ритмы в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы 28 1.4. Хроноструктура системы управления сосудистым тонусом в условиях
первичной и вторичной артериальной гипертензии 34
Глава 2. Материал и методы исследования. 41
2.1. Общая характеристика исследования. 41
2.2. Методика телеметрического мониторирования 41
2.3. Методика анализа полученных данных.. 50
Глава 3. Анализ некоторых показателей функционального состояния сердечно-сосудистой системы при длительном развитии генетически обусловленной артериальной гипертензии 53
3.1. Состояние системной гемодинамики спонтанно-гипертензивных крыс на различных сроках развития артериальной гипертензии 55
3.2. Особенности хронотропной функции сердца в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии . 61
3.3. Характеристика сократительной способности миокарда и двигательной активности крыс линии SHR при длительном развитии артериальной гипертензии 65
3.4. Анализ корреляционных взаимосвязей некоторых показателей сердечнососудистой системы при длительном развитии генетически обусловленной артериальной гипертензии 68
Глава 4. Особенности временной организации сердеч но-сосудистой системы в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии .77
4.1. Анализ структуры ритма артериального давления у крыс линии SHR на различных сроках развития артериальной гипертензии 78
4.2. Особенности циркадианного профиля частоты сердечных сокращений при длительном развитии артериальной гипертензии . 83
4.3. Особенности временной организации сократительной способности миокарда и двигательной активности спонтанно-гипертензивных крыс .85
4.4. Качественный анализ циркадианного профиля артериального давления у крыс линии SHR на различных сроках развития артериальной гипертензии .88
4.5. Качественный анализ околосуточного профиля частоты сердечных сокращений при длительном развитии артериальной гипертензии .108
Глава 5. О динамике изменений некоторых показателей сердечно-сосудистой системы и реорганизации её хроноструктуры на фоне длительно существующей артериальной гипертензии (обсуждение полученных результатов) 117
Заключение 129
Список литературы
- О соотношении нейрогенных и гуморальных факторов в развитии различных видов артериальной гипертензии
- Методика телеметрического мониторирования
- Особенности хронотропной функции сердца в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии
- Особенности циркадианного профиля частоты сердечных сокращений при длительном развитии артериальной гипертензии
Введение к работе
Актуальность темы. Артериальная гипертензия в современном мире
приобретает характер пандемии и зачастую становится ведущим фактором в
развитии тяжелых осложнений, приводящих к летальному исходу. Несмотря на
достигнутые успехи в лечении гипертонической болезни, доля пациентов,
страдающих повышенным кровяным давлением, в нашей стране за последние
десятилетие осталась неизменной на уровне ~ 39,5% [Ю.Н. Беленков, 2012].
Подавляющее большинство исследований в этой области направлены, в первую
очередь, на изучение фармакотерапии артериальной гипертонии и в меньшей
степени на фундаментальные основы патогенеза данной патологии, включая
хрономедицинские аспекты [Н.Н. Никитина и др., 2007]. Согласно данным
крупных рандомизированных исследований, такие важнейшие показатели как
систолическое, диастолическое и пульсовое давление имеют независимый
прогностический характер риска развития сердечно-сосудистых катастроф и
смерти [S. Lewington, 2002]. Клинические исследования влияния хронотропной
функции сердца на повышенное кровяное давление демонстрируют
устойчивую связь данного показателя с прогрессированием и исходом
гипертонической болезни [P. Palatini et al., 2002; 2006; D.E. King et al., 2006].
Однако для правильной оценки степени тяжести состояния пациента,
страдающего артериальной гипертензией, офисное измерение артериального
давления является недостаточным, что требует использования дополнительных
методик, в частности, суточного мониторирования артериального давления
[G. Mancia et al., 2007]. Крупные проспективные исследования выявили важные
преимущества 24-часового мониторинга [G. Mancia et al., 2000], который
позволяет обнаружить колебания артериального давления, взаимосвязанные с
субклиническими поражениями органов-мишеней [G. Mancia et al., 2001;
R.H. Fagard et al., 1997], предвестники сосудистых катастроф [T.G. Robinson et
al., 2001] и более точно определить прогноз заболевания [G. Mancia et al., 1994].
Анализ циркадианного профиля показателей, отражающих функции сердечно
сосудистой системы, является важным слагаемым в изучении механизмов
развития артериальной гипертензии различного генеза. В прогнозе развития
гипертонической болезни имеет значение не только уровень артериального
давления, но также циркадианная структура показателей деятельности
сердечно-сосудистой системы. Так, на сегодняшний день считается доказанным, что сглаживание разницы между уровнем дневного и ночного артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью приводит к развитию осложнений со стороны органов-мишеней [С.И. Рапопорт и др., 2012]. Исследование временной организации функций сердечно-сосудистой
системы необходимо и с точки зрения профилактики возникновения и развития
гипертонической болезни. Ярким примером может служить «амплитудная
гипертония», практически не имеющая симптомов и выявляемая
исключительно при мониторировании артериального давления в течение нескольких суток [G. Cornlissen et al., 2005; A.K. Gupta at al., 2008]. Таким образом, прогрессирование артериальной гипертонии сказывается на изменении хронологического профиля сердечно-сосудистой системы. Тем не менее, длительное мониторирование артериального давления и частоты сердечных сокращений в клинических условиях представляется довольно затруднительным. Отсутствие возможности получения данных, на основании которых можно было бы судить об изменении циркадианного профиля у пациентов на длительных промежутках времени, привело к созданию методики телеметрического мониторирования, при которой проводится круглосуточная регистрация различных показателей деятельности органов и систем на лабораторных животных в течение нескольких месяцев подряд [D.A. Huetteman et al., 2009; K. Kramer et al., 2005; J.A. Potkay, 2008]. Данная методика позволяет, в частности, исследовать функциональные характеристики хронструктуры сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии, чему и посвящена настоящая диссертационная работа.
Степень разработанности темы. К настоящему времени накоплено значительное количество данных о ритмической организации сердечнососудистой системы как в норме, так и при различных видах патологии. Разработаны отдельные принципы хронодиагностики и хронотерапии некоторых заболеваний кардиологического профиля. Вместе с тем, используемые в клинических условиях методы регистрации различных физиологических показателей (СМАД, мониторирование ЭКГ по Холтеру) дают возможность получения информации лишь в определнных ограниченных временных пределах (как правило, от 1 до 7 суток).
Не вызывает сомнения, что для выяснения хронобиологических
механизмов, участвующих в патогенезе артериальной гипертензии, имеющей
хроническое прогрессирующее течение, необходимо использовать
высокотехнологичные методы исследования, позволяющие анализировать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на гораздо более длительных отрезках времени. На сегодняшний день количество подобных работ невелико.
Цель исследования. Изучить в эксперименте особенности временной организации некоторых функций, отражающих деятельность сердечнососудистой системы, на различных сроках генетически обусловленной артериальной гипертензии.
Задачи исследования:
-
Провести анализ показателей среднесуточного, среднедневного и средненочного артериального давления на различных сроках эссенциальной артериальной гипертензии;
-
Исследовать хронотропную функцию сердца в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии;
-
Провести сравнительный количественный анализ хроноструктуры АД и ЧСС у нормотензивных крыс линии Wister и спонтанно-гипертензивных крыс линии SHR различных возрастов;
-
Провести качественный анализ суточного профиля АД и ЧСС у животных контрольной и опытной групп на различных сроках эксперимента;
-
Изучить сократительную активность миокарда левого желудочка сердца в динамике первичной артериальной гипертензии на основании оценки длительности интервала QA;
-
Проанализировать временную организацию двигательной активности нормотензивных и гипертензивных крыс и е взаимосвязь с основными показателями, отражающими функциональное состояние сердечнососудистой системы.
Научная новизна.
Впервые получены результаты, свидетельствующие о появлении прогностически неблагоприятных особенностей в суточном профиле артериального давления и хронотропной функции сердца на поздних сроках стадии стабильной гипертонии.
Получены принципиально новые данные о временной организации функциональной активности сердечно-сосудистой системы при генетически обусловленной артериальной гипертензии. Впервые показан прогрессирующий характер угнетения циркадианной и ультрадианной ритмики показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений и сократительной активности миокарда при длительном развитии первичной артериальной гипертензии.
Впервые установлено отсутствие связи между двигательной активностью и функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы при длительном развитии артериальной гипертонии.
Теоретическая и практическая значимость.
Изучение суточного профиля основных показателей, отражающих функцию сердечно-сосудистой системы в динамике развития артериальной гипертензии раскрывает некоторые ранее неизвестные механизмы патогенеза данной формы патологии. Анализ хроноструктуры сердечно-сосудистой
системы при длительно существующем стойком повышении артериального давления позволил выявить ряд новых закономерностей в прогрессировании эссенциальной артериальной гипертензии, что расширяет теоретическую базу, необходимую для оценки риска сердечно-сосудистых катастроф. Полученные данные могут быть использованы для совершенствования методов медикаментозного и немедикаментозного лечения артериальной гипертензии, включая хронотерапию.
Методология и методы диссертационного исследования. Особенности хроноструктуры сердечно-сосудистой системы при длительном развитии генетически обусловленной артериальной гипертензии изучались методом телеметрического мониторирования артериального давления, биопотенциалов сердца и двигательной активности на лабораторных крысах линий Wistar и SHR с использованием оборудования фирмы Data Sciences international (США). Хронобиологический анализ данных проводился с помощью программ DataquestA.R.T.4.2 Gold (США) и ChronosFit (Германия).
Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре общей патологии и патологической физиологии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ.
Положения, выносимые на защиту:
-
На стадии стабильной артериальной гипертонии, имеющей наследственно обусловленный характер, происходит изменение функционального состояния сердечно-сосудистой системы, проявляющееся, в частности, в повышении размаха колебаний систолического артериального давления за счт увеличения максимально достижимого уровня данного показателя; при этом на поздних сроках стадии стабильной гипертонии наблюдается угнетение хронотропной функции сердца, преимущественно в период сна и ослабление сократительной активности миокарда.
-
При длительно существующей артериальной гипертензии происходит прогрессирующие нарушение временной организации функциональной активности сердечно-сосудистой системы, проявляющееся в виде угнетения околосуточных и ультрадианных ритмов систолического и диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений, а также изменения основных хронобиологических показателей, таких как мощность ритма, магнитуда и размах колебаний.
3. Изменение временной организации основных показателей сердечно
сосудистой системы при длительном развитии первичной артериальной
гипертензии не влияет на объм и суточный профиль двигательной
активности, которая носит стабильный характер на всех сроках исследования.
Степень достоверности. Данное экспериментальное исследование
выполнено на животных с генетически обусловленной артериальной
гипертензией, полученных из Питомника лабораторных животных «Пущино»
(филиал Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и
Ю.А. Овчинникова РАН), при достаточном объме выборки. Качество
животных подтверждено сертификатом качества и сертификатом здоровья,
выданными поставщиком. Нормотензивные животные, составившие
контрольную группу, были разведены и выращены в виварии РУДН.
Телеметрическое мониторирование проводили на оборудовании,
сертифицированном для данного вида работ, прошедшем поверку и заводскую калибровку. Также применялись методы статистической обработки, полностью соответствующие поставленным задачам.
Апробация результатов работы. Результаты работы доложены и
обсуждены на II Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с
международным участием (г. Москва, 2012 г.), научно-практической
конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и
перспективы», посвящнной 50-летию Тюменской государственной
медицинской академии (г. Тюмень, 2013 г.), совместной конференции кафедры общей патологии и патологической физиологии и кафедры нормальной физиологии РУДН (2015 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 статьи в журналах, входящих в перечень, утвержднный ВАК РФ.
Структура и объм диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 2 глав, в которых изложены результаты собственного исследования, главы с обсуждением полученных результатов, заключения и списка литературы. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, содержит 22 таблицы и 41 рисунок. Библиография содержит 237 источников российской и зарубежной литературы.
О соотношении нейрогенных и гуморальных факторов в развитии различных видов артериальной гипертензии
Первичная артериальная гипертензия представляет собой стабильное повышение артериального давления вследствие нарушения деятельности регуляторных систем, контролирующих уровень АД при отсутствии чтко установленной причины для его повышения [Ж.Д. Кобалава, и др., 2008]. Изучение механизмов возникновения и последующего развития эссенциальной артериальной гипертонии по-прежнему входит в число наиболее актуальных проблем экспериментальной и клинической кардиологии.
Нейрогенная теория, предложенная в середине XX в. Г.Ф. Лангом и А.Л. Мясниковым, определила основные направления дальнейших исследований этиологии и патогенеза первичной артериальной гипертонии. Согласно данной теории, ведущим патогенетическим механизмом эссенциальной артериальной гипертонии, является нарушение высшей нервной деятельности в виде хронического психо-эмоционального стресса в результате воздействия экзогенных раздражителей окружающей среды и, как следствие, к длительному доминантному возбуждению центров регуляции кровообращения, что и приводит к стойкой элевации АД.
Достижения науки и техники последних лет позволили найти новые подходы к изучению молекулярных и клеточных механизмов патогенеза эссенциальной артериальной гипертонии. Результаты современных исследований свидетельствуют об участии латентного воспалительного процесса в комплексе функциональных и морфологических изменений сосудистой стенки, в частности, в эндотелии, у лиц с высоким нормальным уровнем артериального давления и пациентов, страдающих гипертонической болезнью. Также отмечается роль иммунопатологических механизмов в прогрессировании идиопатической артериальной гипертензии [А.П. Шаврин, 2006; А.П. Шаврин и др., 2014]. Согласно данным различных исследований, существует зависимость между иммунорегуляторным и эффекторным компонентами иммунитета и стадийностью гипертонической болезни. Изменения иммунных процессов наиболее заметно выражается в функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов. Так, было показано, что на I стадии первичной артериальной гипертензии происходит увеличение экспрессии Е-рецепторов на клетках нейтрофильных гранулоцитов, что, по мнению авторов, свидетельствует о напряженности метаболических процессов. У пациентов с диагностированной II стадией гипертонической болезни выявляются противоположные изменения, что, в свою очередь, трактуется, как снижение активности обмена веществ. Также изучалась фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов. Отмечается снижение абсолютной фагоцитарной активности на I стадии первичной артериальной гипертензии и напротив е увеличение на II стадии, что дат основание говорить о возможной связи изменения фагоцитарной активности с прогрессированием эссенциальной гипертонии и поражением органов-мишеней. [О.А. Радаева, 2008].
По данным ряда авторов, на поздних стадиях первичной артериальной гипертонии происходит снижение относительного количества Т-лимфоцитов и увеличение абсолютного, что приводит к переключению на Th2 иммунный ответ, ведущий, в свою очередь, к изменениям иммуноглобулинового статуса. Так, наряду с увеличением уровня IgG и IgM определяется значимое нарастание Ig E, который усиливает выделение цитокинов макрофагами и тучными клетками и, вероятно, приводит усилению респираторного взрыва нейтрофилов [Н.М. Бережная и др., 2005; N. Arase et al., 2003]. Увеличение уровня IgG и IgM при эскалации гипертонической болезни приводит к уменьшению крупнодисперсных циркулирующих иммунных комплексов и нарастанию количества мелких ЦИК, накапливающихся в эндотелии кровеносных сосудов, что является отрицательным прогностическим признаком. Эндотелиальные клетки становятся компонентом патологического процесса, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов, супероксидных радикалов, приводящих к вторичному повреждению эндотелия [Е.И. Амчиславский и др., 2003; А.С. Симбирцев, 2004]. В результате складывается ситуация, при которой провоспалительные цитокины могут вызвать своего рода «перепрограммирование» эндотелиальных клеток на избыточную продукцию вазоконстрикторов, замыкая таким образом «порочный круг» [И.С. Фрейдлин, Ю.И. Шейкин, 2001].
Существенный интерес представляют данные о роли цитокиновой системы в патогенезе первичной артериальной гипертензии. Исследования разных авторов подтверждают преобладание провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) над противовоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10), а также нарастающий разрыв между уровнем первых и вторых, соответственно, при прогрессировании гипертонической болезни. Наиболее значимым среди провоспалительных цитокинов оказался ФНО-, уровень которого имел положительную корреляцию с массой миокарда левого желудочка, а также взаимосвязь со степенью риска развития сердечнососудистых осложнений [О.А. Радаева, 2008].
ИЛ-1 принимает участие в активации NO-синтетазы 2 типа, которая, как известно, экспрессируется в клетках эндотелия и макрофагах, только при патологических процессах и, как следствие, приводит к стойкому снижению эндотелиального релаксирующего фактора [J. Loscalzo, 2001]. Повышение концентрации ИЛ-8 является скорее маркером снижения уровня NO, а также выполняет роль хемоаттрактанта для нейтрофилов и лимфоцитов [Ю.В. Чалый, К.В. Котлинский и др., 2005; W.A. Wuyts et al., 2005].
В некоторых работах проводился анализ взаимосвязи С-реактивного белка (СРБ) и стадии эссенциальной артериальной гипертонии, а также поражения органов-мишене. Были получены данные, подтверждающие эту зависимость, что подтверждает гипотезу о роли неспецифического воспаления в общем патогенезе гипертонической болезни [Л.М. Василец и др., 2012].
Многочисленные исследования в области генетики убедительно доказывают участие наследственных факторов в развитии гипертонической болезни. Хотя на данный момент не удалось выявить гены, непосредственно ответственные за развитие эссенциальной артериальной гипертонии, многие авторы считают, что природа гипертонической болезни ассоциирована с генетическим полиморфизмом нескольких систем: ренин-ангиотензиновой, альдостероновой, адренегической, кинин-брадикининовой и гомоцистеиновой [О.В. Шевченко и др., 2011]. Изучение полиморфизма гена MTHFR (5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы) по 677-му нуклеотиду, ответственного за метаболизм гомоцистеина, выявило частую встречаемость мутантного аллеля генотипа (ТТ) у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией, проявляющегося в виде снижения энзиматической активности соответствующего фермента, что, как следствие, сопровождается увеличением на 25% гомоцистеина крови, в дальнейшем повреждающего эндотелий сосудов. Пациенты, имеющие такую мутацию, подвержены развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [В.Б. Бородулин и др., 2012].
Методика телеметрического мониторирования
У крыс контрольной группы в возрасте 22 недели и опытной группы в возрасте 22, 26, 30, 34 и 36 недель в течение 2 минут с интервалом 15 минут за период 24 часа определяли следующие показатели: систолическое артериальное давление (АДс), диастолическое артериальное давление (АДд), пульсовое артериальное давление (АДп), частота сердечных сокращений (ЧСС), двигательная активность (ДА) и интервал QA. Последний представляет собой показатель, отражающий сократительную способность миокарда, определяемый наложением кривых ЭКГ и АД: от начала зубца Q до начала подъема давления в аорте [K. Norton et al., 2009; O. Adeyemi et al., 2009]. Значения QA интервала достаточно точно демонстрируют изменения сократительной способности миокарда, однако, при анализе результатов необходимо учитывать условия механической работы сердца в пространственной ориентации животного [В.В.Ермишкин и др., 2013]. В ходе нашего исследования все животные находились в свободном двигательном режиме и физиологических для них условиях.
Далее полученные результаты обрабатывались с помощью программы «Chronos-Fit» методом линейного и нелинейного анализа ритма [P. Zuther, S. Gorbey and B. Lemmer, 2009].
Для всех показателей методом линейного анализа определялись: среднесуточное значения (АДс сут, АДд сут, АДп сут, ЧСС сут, ДА сут, QA сут), среднедневные значения (АДс днев, АДд днев, АДп днев, ЧСС днев, ДА днев, QA днев), средненочные значения (АДс ночн, АДд ночн, АДп ночн, ЧСС ночн, ДА ночн, QA ночн), циркадианный индекс, представляющий собой отношение средненочных значений показателей АДс, АДд и ЧСС к среднедневным значениям тех же показателей (ЦИ по АДс, ЦИ по АДд и ЦИ по ЧСС).
Для АДс, АДд и ЧСС также определялся суточный индекс, отражающий разницу среднедневного и средненочного уровня указанных показателей, выраженную в % (формула привдена в главе 3).
Нелинейный анализ представляет собой комбинацию частичного Фурье-анализа с использованием пошаговой регрессии. При использовании нелинейного анализа для АДс, АДд, АДп, ЧСС, ДА и QA вычислялись такие показатели, как: мезор (Мезор) - средний уровень показателя на протяжении 24 часов, максимальное и минимальное значения за сутки (Макс., Мин.), размах колебаний (Размах) – разница между максимальным и минимальным значением показателя, мощность колебаний (% ритма) – хронобиологический показатель, который отражает долю колебательных процессов (доля значений исследуемого показателя, имеющих колебательный характер распределения в течение суток), магнитуда (Магн.) – максимальное за период 24 часа отклонение соответствующего показателя от мезора.
Далее вычислялись среднее значение, ошибка среднего. Использовался t-критерий Стьюдента. За достоверную принималась разность средних при p0.05.
Анализ корреляционных взаимоотношений выполнялся между всеми изучаемыми показателями (АДсАДд, АДсАДп, АДдАДп, АДсЧСС, АДдЧСС, АДпЧСС, АДсQA, АДдQA, АДпQA, АДсДА, АДдДА, АДпДА, ЧССДА, ЧССQA, QAДА). Расчет коэффициента корреляции был выполнен по методу квадратов (метод Пирсона) с использованием программы Microsoft Excel 2010, сила и характер корреляционной связи оценивались согласно методическому пособию «Медицинская статистика» Лукьянова Е.А. 2002 г.
Основополагающими критериями оценки течения гипертонической болезни являются показатели систолического, диастолического и пульсового давления. Продолжительное время считалось, что наиболее важным критерием в оценке сердечно-сосудистого риска и прогноза заболевания является уровень диастолического артериального давления [S. MacMahon et al., 1990]. Но ряд масштабных клинических исследований продемонстрировал значимость как диастолического, так и систолического артериального давления в развитии и исходах артериальной гипертензии, а также ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваниях [S. Lewington, 2002; W.B. Kannel, 1996; G. Mancia et al., 2007]. Так у пациентов пожилого возраста обнаружена прямая зависимость между уровнем систолического артериального давления и риском различных осложнений, в свою очередь, значение диастолического артериального давления находится в обратной корреляционной зависимости с неблагоприятным прогнозом [S.S. Franklin et al., 1999; A. Benetos et al., 2000; J.A. Staessen et al., 2000]. Пульсовое артериальное давление взаимосвязано с возрастом и является важной детерминантой в развитии сердечно-сосудистых катастроф у пациентов старше 55 лет [A. Benetos et al., 1997; J. Gasowski et al., 2002; J. Blacher et al., 2000]. Повышенное пульсовое давление служит признаком значительной жесткости крупных артерий и поражения органов-мишеней [S. Laurent et al., 2006]. Частота сердечных сокращений является базовой величиной, определяющей состояние системной гемодинамики, обладая широкой вариабельностью и адаптивностью к воздействию различных стрессовых факторов [F. Lombardi, 1999; R. Sa Cunha et al., 1997]. Многочисленные исследования влияния частоты сердечных сокращений на течение гипертонической болезни подтверждают взаимосвязь между повышением значений этого показателя и развитием артериальной гипертензии, метаболическими нарушениями, риском сердечно-сосудистой смертности [A. Benetos et al., 1999; P. Palatini et al., 2002; 2006; D.E. King et al., 2006].
Вместе с тем, некоторые исследования с применением бета-блокаторов показывают, что урежение частоты сердечных сокращений при артериальной гипертензии ассоциировано с нарастанием сердечной недостаточности, возникновением инсультов и, как следствие, с уменьшением продолжительности жизни [N.M. Kaplan, 2008]. Отдельную сложность и интерес вызывает оценка сократительной способности миокарда при эссенциальной артериальной гипертензии. В экспериментальных исследованиях с использованием прямого измерения кровяного давления в просвете аорты и параллельной синхронной записи ЭКГ сократительную активность можно оценивать по интервалу QA. Расчет данного показателя производится как регистрация временного интервала при синхроной записи ЭКГ и АД, от начала зубца Q на ЭКГ до начала подъема давления в аорте.
Резюмируя выше изложенное, можно отметить, что, несмотря на многочисленные исследования фундаментальных показателей сердечнососудистой системы, значительные вопросы взаимосвязи и взаимовлияния этих показателей остаются малоизученными. Результаты, полученные экспериментальным путем с помощью методики телеметрического мониторирования, позволяют осуществить подход в изучении артериальной гипертензии, пока недоступный в клинической практике. 3.1. Состояние системной гемодинамики спонтанно гипертензивных крыс на различных сроках развития артериальной гипертензии
Данные, представленные в табл. 1 [М.Л. Благонравов и др., 2013; В.А. Горячев и др., 2013], отражают динамику систолического артериального давления у крыс линии SHR на сроках 22, 26, 30, 34 и 38 недель в сравнении с контрольной группой крыс линии Wistar. АДс сут, АДс дневн, АДс ночн спонтанно гипертензивных крыс на всех сроках эксперимента достоверно превышают уровень аналогичных показателей контрольной группы.
Особенности хронотропной функции сердца в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии
Относительно уровня 22 недель статистически значимых отличий на последующих сроках исследования выявлено не было. Разность максимального и минимального значений (размах колебаний) к 38 неделе достоверно уменьшается как относительно нормотензивных животных, так и исходного уровня крыс линии SHR. При сравнении значений мощности ритма с группой контроля статистически значимых отличий выявлено не было. На сроках 26-34 недели процент ритмической организации не имел существенных отличий от 22 недели, однако, к 38 неделе эксперимента выявлено достоверное уменьшение этого показателя. Магнитуда спонтанно гипертензивных животных на сроках 22-34 недели не имела отличий от контроля, однако к заключительному сроку исследования (38 неделя) значение данного показателя статистически значимо уменьшилось. Относительно исходного уровня достоверное уменьшение максимального отклонения от мезора также наблюдалось на 38 неделе. Таким образом, ритмическая организация диастолического артериального давления обладает значительной устойчивостью как на стадии становления, так и в стадии стабильной гипертонии. Тем не менее, к 38 неделе наблюдаются признаки нарушения стабильности ритмических показателей (таких как размах ритма, мощность ритма и магнитуда), что может быть связано с истощением компенсаторных механизмов. Значения мощности ритма для диастолического артериального давления, выраженно снижаются, приводя к десинхронизации в этот период. Существенное уменьшение размаха колебаний и магнитуды может свидетельствовать о снижение адаптивных возможностей сердечно-сосудистой системы на данном сроке исследования.
Для пульсового артериального давления (табл. 19) показатели мезора, максимального и минимального значений у крыс линии SHR достоверно превышали таковые для нормотензивных животных на всех сроках исследования, при этом относительно исходного уровня значения на всем протяжении исследования не имели статистически значимых отличий. Размах колебаний у спонтанно-гипертензивных животных не отличался от группы контроля и имел стабильные значения как в начале исследования, так и на последующих сроках. При сравнении значений процента ритма исследуемой группы с группой крыс линии Wistar было выявлено достоверное уменьшение этого показателя на сроках 22, 30 и 34 недели. Однако относительно исходного уровня (22 недели) статистически значимых изменений в стадию стабильной гипертонии выявлено не было. Показатель
Магн. 4,04± 1,19 2,74± 0,59 4,36±0,73 2,65± 0,71 3,17± 0,91 4,06± 0,44 магнитуды, так же, как и размах колебаний, достоверных отличий в сравнении с группой контроля не имел, а значения отличались высокой стабильностью на всм протяжении эксперимента. Оценивая результаты по пульсовому артериальному давлению, можно сказать, что, несмотря на относительное постоянство данного показателя в целом, доля значений, образующих его ритмическую структуру, существенно снижается уже в стадию становления гипертензии. Затем, в первый месяц стабилизации повышенного кровяного давления наступает некоторая компенсация и срыв ее на более поздних сроках. Однако к заключительному этапу, по-видимому, наступает адаптация и мощность ритма становится сопоставимой с уровнем данного показателя, определяемого у нормотензивных животных.
Статистическая срединная ритма (мезор) по частоте сердечных сокращений у спонтанно-гипертензивных животных не имела значимых отличий от группы контроля ни на одном из сроков исследования (табл. 20). При сравнении с исходным уровнем (22 нед) на 30 и 34 неделях было выявлено достоверное урежение сердечного ритма. Аналогичная динамика максимального значения ЧСС характеризовалась отсутствием отличий от нормотензивных животных и выраженным статистически значимым уменьшением этого показателя на 30 и 34 неделях относительно 22 недели. Минимальные значения ЧСС исследуемой группы достоверно превышали контрольную только на сроке 26 недель, таким образом, наблюдалась тенденция к нарастанию этого показателя в период стабилизации артериальной гипертензии. При этом на последующих сроках, соответствующих стадии стабильной гипертонии, значения становились сопоставимыми с группой нормотензивных животных. Размах колебаний спонтанно-гипертензивных животных был статистически значимо меньше в период 26-34 недели относительно контроля, однако, к заключительному сроку исследования значения теряли достоверные отличия. Относительно исходного уровня достоверных отличий выявлено не было. Схожие изменения характеризовали как магнитуду, так и мощность ритма, имеющих значимые уменьшение в сравнении с животными линии Wistar на сроках 26-34 недели [М.Л. Благонравов и др., 2014].
Снижение максимального отклонения от статистической срединной ритма на сроках, соответствующих стадии стабильной гипертензии, демонстрирует приобретение выраженной константности. Следствием подобной десинхронизации является значительное урежение сердечного ритма в период 30-34 недели, а также уменьшение максимально достижимых значений, не позволяющих адекватно компенсировать возросшую нагрузку на миокардиальные волокна. Однако к заключительному этапу исследования наступает некоторая лабилизация колебательных процессов с расширением возможностей хронотропного ответа.
Особенности временной организации сократительной способности миокарда и двигательной активности спонтанно гипертензивных крыс Результаты, представленные в табл. 21, отражают изменения ритмической структуры интервала QA. Мезор, максимальные и минимальные значения исследуемых животных на сроках 22 и 26 недель были достоверно ниже аналогичных показателей контрольной группы, однако, данное обстоятельство представляется нам отражением различий в морфофункциональных характеристиках сердца у крыс линий Wistar и SHR.
При сравнении значений мезора с исходным уровнем достоверное увеличение наблюдается на сроках 30-38 недель. Подобная динамика характеризует и минимальные значения, при этом максимальные значения приобретают статистически значимое превышение, начиная с 26 недели и сохраняется до заключительного срока исследования. Размах колебаний не имел достоверных отличий от группы контроля ни на одном из сроков исследования, относительно исходного срока значения оставались стабильными на всем протяжении эксперимента. Мощность ритма по интервалу QA у спонтанно-гипертензивных животных не имела статистически значимых отличий от нормотензивных животных. При сравнении с исходным уровнем (22 недель) процент ритма имел некоторую тенденцию к снижению и достоверно уменьшался к 38 неделе исследования. Значения магнитуды крыс линии SHR относительно группы контроля не
Особенности циркадианного профиля частоты сердечных сокращений при длительном развитии артериальной гипертензии
Результаты исследования длительности интервала QA, отражающего сократительную способность миокарда (глава 3, таблица 10), свидетельствуют о том, что в исследованный нами период АГ у крыс, несмотря на стабильный уровень повышенного АД, развивается глубокое нарушение функционального состояния сердечной мышцы. По всей видимости, нарушение ритмической организации интервала QA (глава 4, таблица 21), проявляющееся в увеличении статистической срединной ритма, максимальных и минимальных значений за сутки, а также выраженным ослаблением мощности ритма на поздних сроках, связано не только с гипертрофией миокардиальных волокон, но и с процессом поступления и аккумуляции ионов Ca2+ в саркоплазматический ретикулум. При этом необходимо отметить, что при корреляционном анализе связь между частотой сердечных сокращений и интервалом QA у спонтанно-гипертензивных животных, на раннем сроке наблюдения практически отсутствовала, а в период, соответствующей стадии стабильной гипертензии, связь становилась сопоставимой с аналогичным показателем группы контроля, однако, на более поздних сроках она вновь теряет силу (глава 3, таблица 16). Таким образом, можно предположить, что синхронизация частоты сердечных сокращений и сократительной способности миокарда зависит от колебаний концентрации ионов Ca2+ в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов в процессе ремоделирования сердечной мышцы при артериальной гипертензии.
Значительный интерес представляют изменения собственно хроноструктурны сердечно-сосудистой системы при длительном развитии артериальной гипертензии. Индивидуальные циркадианные профили по систолическому артериальному давлению спонтанно-гипертензивных крыс имеют последовательную динамику. Так, на ранних сроках происходит постепенное исчезновение циркадианных колебаний, однако, при этом сохраняется выраженная ультадианная периодичность (глава 4, рисунки 6 и 7). Затем, на более поздних сроках, происходит полная утрата ультрадианных колебаний, но в некоторой степени прослеживается околосуточная периодичность (глава 4, рисунки 8 и 9). На заключительном этапе исследования циркадианный ритм практически полностью исчезает, а линия аппроксимации значений АДс приобретает наиболее пологий характер, что, по всей видимости, связано, с формированием колебаний на более продолжительных временных интервалах – инфрадианная периодика (глава 4, рисунок 10). Аналогичная тенденция характерна и для циркадианного профиля диастолического артериального давления крыс линии SHR (глава 4, рисунки 18-21), с той лишь разницей, что на заключительном сроке исследования линия аппроксимации имеет вид прямой линии, исключающей колебательные процессы, в том числе и инфрадианные ритмы (глава 4, рисунок 22). Данные особенностей колебательных процессов при артериальной гипертензии могут объясняться процессами воспаления и структурно-функциональной перестройки, происходящими в сосудистой стенке. Так, по данным P. Hamet et al. (1995), при артериальной гипертензии в процессе ремоделирования стенки сосудов, на ряду с происходящей гиперплазией и гипертрофией, наблюдается, в частности, активация процессов апоптоза клеток [P. Hamet et al., 1995]. В свою очередь гладкомышечные клетки, подвергшиеся апоптозу, выделяют митогены и провоспалительные цитокины, усиливая тем самым межклеточный фиброз [W. Gonzalez et al., 2000]. Таким образом, можно предположить, что апоптоз гладкомышечных клеток в сосудистой стенке не только усиливает воспаление, но и влияет на процесс экспрессии генов-регуляторов суточного ритма. Так, согласно A.M. Curtis et al. (2007), при делеции в гена Bmal1 наблюдается полное исчезновение циркадианной периодичности в профиле артериального давления, однако, сохраняются ультрадианные колебания. Мутация гена Clock значительно ослабляет периодику как ультрадианных, так и циркадианных колебаний [A.M. Curtis et al., 2007]. Следовательно, выраженность процесса апоптоза в сосудистой стенке, усиливающееся воспаление, а также дисфункция эндотелия способны оказывать влияние на экспрессию периферических циркадианных и ультрадианных генов, изменяя, таким образом, хроноструктуру колебательных процессов показателей сердечно-сосудистой системы.
Околосуточный профиль частоты сердечных сокращений отличался большей устойчивостью по сравнению с артериальным давлением. Так, по нашим данным, на ранних сроках наблюдения выраженных изменений структур циркадианного ритма не наблюдалось (глава 4, рисунок 30). Далее происходит стирание ультрадианных колебаний, однако, околосуточные ритмы сохраняются (глава 4, рисунок 31). При этом на последующем сроке исследования наблюдается восстановление и ультрадианной периодики (глава 4, рисунок 32). Значительные хроноструктурные изменения частоты сердечных сокращений отмечаются только на поздних сроках исследования, что проявляется в виде постепенного ослабления циркадианной периодичности и полного исчезновения ультрадианных колебаний (глава 4, рисунки 33 и 34). Вероятно, циркадианный профиль частоты сердечных сокращений является более устойчивым. Возможно также, что структурные и воспалительные изменения миокардиальных волокон менее существенны.
Известно, что по мере развития артериальной гипертензии нарастает и интенсивность апоптоза кардиомицитов, при этом у спонтанно гипертензивных крыс основным индуктором апоптоза кардиомиоцитов левого желудочка является энергодефицит [М.М. Азова, 2012]. Таким образом, при длительном существовании артериальной гипертензии развивается не только гипертрофия сердечной мышцы, но и энергетическийу дисбаланс, инициирующий процессы апоптоза. Кроме того, гипертрофия миокардиальных волокон, по мнению M.E. Young et al. (2001), приводит к нарушению экспрессии циркадианных генов [M.E. Young et al., 2001]. Следовательно, околосуточный профиль частоты сердечных сокращений является тем более устойчивым, чем выше уровень энергообеспечения кардиомиоцитов, достигаемый, в том числе, за счет урежения ЧСС. Подводя итог вышеизложенному, необходимо подчеркнуть, что вся последовательность процессов «латентного прогрессирования» АГ развивается на стадии стабильной гипертонии. Таким образом, устойчивость уровня артериального давления не отражают полноту происходящих динамических изменений как основных показателей сердечно-сосудистой системы, так и их временной организации.