Введение к работе
Актуальность проблемы
В России в конце ХХ - начале XXI вв. проблема острых отравлений этанолом приобрела общегосударственные масштабы. Первое место среди острых и смертельных отравлений химической этиологии занимают отравления алкогольными напитками. Практически по всем своим параметрам - уровню потребления алкоголя, смертности от отравлений им, преступности на почве злоупотребления алкогольными напитками, степени подверженности алкоголизации подростковой и женской части населения - проблема достигла значения серьезно влияющего фактора при оценке духовно-нравственных, социально-экономических основ жизнедеятельности общества (Заиграев Г.Г., 2001).
Ежегодно в мире регистрируется примерно 80000 случаев острого отравления этанолом (Васильева Е.В. с соавт., 2004; Акимов П.А. с соавт., 2010). Значительные величины смертности от них обусловлены большими масштабами алкоголизации населения, а также количеством употребляемых недоброкачественных алкогольных напитков и технических спиртосодержащих жидкостей. Острые отравления этанолом являются серьезной медико-биологической проблемой (Говорин Н.В., Сахаров А.В., 2012).
Тяжесть острой алкогольной интоксикации определяется степенью повреждения внутренних органов, что связано как с неспецифическими физико-химическими свойствами и мембранотропным эффектом спирта, так и со специфическим воздействием на структуры центральной нервной системы, к которым этанол проявляет повышенную афинность (нейротропность, нейротоксичность, наркотическое действие) (Прасмыц- кий О.Т., Ялонецкий И.З., 2006; Лужников Е.А. с соавт., 2007; Zhang C. et al., 2011).
В последние годы достигнуты известные успехи в исследовании патогенеза острой алкогольной интоксикации (Курпякова А.Ф. с соавт., 2012). Однако по-прежнему высокая летальность предполагает необходимость более углубленного изучения патогенетических механизмов и дальнейший поиск способов лечения этой опаснейшей социальной болезни, тем более что терапия последней не предполагает применения специфических процедур и проводится по общим правилам лечения отравлений (Бо- нитенко Е.Ю., Куценко С.А., 2004).
При значительном количестве исследований, посвященных отдельным аспектам экспериментальной и клинической терапии алкоголизма, отсутствуют работы, отражающие вопросы саногенеза острого отравления этанолом при действии протективных препаратов, в частности, цинксодержащих. Актуальным направлением представляется разработка и экспериментальное (доклиническое) исследование соединений, способных с определенной степенью избирательности действовать на этап образования ацеталь- дегида при остром отравлении этанолом, т.е. на активность алкогольдегидрогеназы (АДГ). Большой интерес представляет новый хелатный комплекс цинка с триэтано- ламином (2,8,9-тригидроцинкатран, 2,8,9-ТГЦА), в котором цинк, как и в природных соединениях, связан координационными связями с лигандами (триэтаноламин и два аниона уксусной кислоты).
Цель исследования: выяснение морфо-метаболических аспектов острого алкогольного отравления для его патогенетически обоснованной коррекции хелатным соединением цинка 2,8,9-ТГЦА.
Задачи исследования:
-
Исследовать у животных гепатотропный и нейротропный эффекты этанола в дозе 12 г/кг.
-
Оценить состояние параметров системы «ПОЛ - АОЗ» у крыс при введении токсической дозы этанола.
-
Выявить эффекты этанола в дозе 12 г/кг на энергетический и липидный обмен в организме животных.
-
Исследовать влияние 2,8,9-ТГЦА на выживаемость животных в условиях тяжелой алкогольной интоксикации.
-
Определить способность 2,8,9-ТГЦА модифицировать активность АДГ в печени крыс.
-
Установить саногенетические эффекты 2,8,9-ТГЦА в острой фазе отравления этанолом на морфологическую структуру печени и головного мозга крыс, систему «ПОЛ - АОЗ», энергетический и липидный обмен.
Научная новизна исследования
Установлено, что этанол в выбранной нами дозе 12 г/кг у всех экспериментальных животных оказывает выраженное повреждающее действие на печень, что проявляется в статистически значимом повышении активности печеночных ферментов (аланинами- нотрансфераза, щелочная фосфатаза), гипогликемии, а морфологически - в развитии белковой и гидропической дистрофии. Выявленные изменения протекают на фоне развития перицеллюлярного и периваскулярного отека коры головного мозга.
Одним из важнейших патогенетических факторов нарушения реактивности организма на фоне острого отравления этанолом является активация процессов ПОЛ при выраженной недостаточности системы АОЗ и длительном повышении содержания хо- лестерола в сыворотке крови уже через 30 минут после введения этанола. Установлено также достоверное снижение уровня мочевины в сыворотке крови, являющееся одним из факторов, усугубляющих дисбаланс системы «ПОЛ - АОЗ».
Впервые установлено, что потенциальным фактором протективного действия 2,8,9-ТГЦА в дозе 4 мг/кг при остром отравлении этанолом является ингибирование активности АДГ. Доказано, что применение 2,8,9-ТГЦА в экспериментальной коррекции острого отравления этанолом способствует уменьшению метаболических и морфологических нарушений, вследствие чего достоверно повышается выживаемость подопытных животных. На основании анализа результатов собственных исследований и данных литературы разработана концептуальная схема протективного действия 2,8,9- ТГЦА при тяжелой интоксикации этанолом, важнейшим элементом которой является ингибирование активности АДГ.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в выявлении возможности хелатных соединений цинка участвовать в саногенетических механизмах в условиях токсического воздействия этанолом через регуляцию активности АДГ. Полученные экспериментальные данные являются доклиническим обоснованием перспективности использования изученного хелатного соединения цинка в практике комплексного лечения острого отравления этанолом.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
-
У всех экспериментальных животных введение этанола в дозе 12 г/кг сопровождается выраженным дисбалансом метаболизма белков, углеводов, системы «ПОЛ - АОЗ», активности печеночных ферментов, нарушением морфологической структуры печени и головного мозга. При этом уже через 30 минут после введения этанола происходит статистически значимое повышение содержания холестерола в сыворотке крови.
-
Хелатное соединение цинка 2,8,9-ТГЦА, вводимое после моделирования острого отравления этанолом, достоверно повышает выживаемость животных и снижает негативные эффекты алкоголя на исследуемые метаболические параметры, морфологическую структуру печени и головного мозга.
Апробация работы
Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на: XI Международной научной школе-конференции студентов и молодых ученых «Экология Южной Сибири и сопредельных территорий» (Абакан, 2007); VII Международной научно-практической конференции «Экология и безопасность жизнедеятельности» (Пенза, 2007); втором Санкт- Петербургском Международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008); XIII конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2008); 3-м съезде токсикологов России (Москва, 2008); IV Международной (XIII Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2009); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт- Петербург, 2009); Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы электрофизиологии и незаразной патологии животных», посвященной 70-летию заведующего кафедрой терапии и клинической диагностики профессора Ю.А. Тарнуева (Улан-Удэ, 2009); научно-практической конференции «Лабораторные животные как основа экспериментальной медицины», посвященной 25-летию создания службы экспериментального биомедицинского моделирования (Томск, 2009); научно-технических конференциях «Современные технологии и научно-технический прогресс» (Ангарск, 2007, 2010); 14-й Республиканской научно-практической конференции, посвященной 60-летию деятельности ГОУ ВПО РязГМУ (Рязань, 2010); второй научно-практической конференции молодых ученых Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Иркутск, 2010); Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010).
Внедрение в практику
Материалы по экспериментальному исследованию этанола и 2,8,9-ТГЦА внедрены в учебный процесс кафедры экологии и безопасности деятельности человека ФГБОУ ВПО «Ангарская государственная техническая академия» при изучении курсов «Основы токсикологии» и «Физиология человека» (акт внедрения от 01.03.2011 г.), а также в отделе токсикологии НИИ биофизики ФГБОУ ВПО «Ангарская государственная техническая академия» при экспериментальном изучении новых цинксодержащих соединений (акт внедрения от 08.03.2011 г.). Химическая формула 2,8,9-ТГЦА и способ лечения тяжелых и смертельных отравлений этанолом с его использованием защищены патентом РФ № 2418580 с приоритетом от 29 декабря 2009 г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 22 научных труда, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 1 патент на изобретение РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, главы с изложением результатов собственных исследований, главы с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 291 источник (из них отечественных - 173, иностранных - 118), приложений. Текст диссертации иллюстрирован 33 рисунками и 15 таблицами.
Похожие диссертации на Морфо-метаболические аспекты острого отравления этанолом и его патогенетически обоснованная коррекция хелатным соединением цинка 2,8,9-тригидроцинкатраном (экспериментальное исследование)
-
