Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Нейрофизиологические механизмы церебро-васкулярных нарушений функций головного мозга и их патогенетическая нейропротекция Гурская Олеся Евгеньевна

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Гурская Олеся Евгеньевна. Нейрофизиологические механизмы церебро-васкулярных нарушений функций головного мозга и их патогенетическая нейропротекция: диссертация ... доктора Медицинских наук: 14.03.03 / Гурская Олеся Евгеньевна;[Место защиты: ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации], 2018

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Цереброваскулярная патология занимает ведущее место среди причин нарушений жизнедеятельности и инвалидизации не только взрослого, но и детского населения (Скоромец А.А., 1987; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Линьков В.В., 2006; Клочева Е.Г. с соавт., 2015; Николаев В.И. с соавт., 2017). Энцефалопатия (ЭП) или страдание головного мозга может развиться в процессе онтогенеза в результате воздействия на головной мозг различных патогенных факторов: ишемически-гипоксической, травматической, инфекционной природы. Ежегодно в России заболевают инсультом свыше 450 тысяч человек (Виленский Б.С., 2002; Клочева Е.Г. с соавт., 2015). Среди больных, страдающих заболеваниями нервной системы, контингент больных, перенесших ишемический инсульт и нуждающийся в реабилитационном восстановительном лечении, составляет 40-50% от общего числа амбулаторных больных (Королев А.А., 2009). В структуре сосудистых заболеваний нервной системы у лиц трудоспособного возраста дисциркуляторная ЭП или хроническая недостаточность мозгового кровообращения составляет от 20 до 30% (Королев А.А., 2009). Известно, что сосудистые и нейродегенеративные когнитивные нарушения имеют общие факторы риска и тесную патогенетическую взаимосвязь, а наличие двух патологических процессов одновременно оказывает взаимоотягощающий клинический эффект (Левин О.С., 2014; Лобзин В.Ю., 2016).

Патология сосудистой системы головного мозга выявляется в
отдаленном периоде черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у 80% больных
(Помников В.Г.. 1996; Макаров А.Ю. и соавт., 1998). За последние 10-15 лет
частота ЧМТ возрастает в среднем на 2% в год по данным ВОЗ (цит. по С.М.
Карпову, 2004). За 2015 год частота ЧМТ в России составила 289 случая на 100
000 населения (Холодков И.В., Линьков В.В. с соавт., 2017). Удельный вес
ЧМТ в структуре общего травматизма в настоящее время составляет от 30% до
50% (Одинак М.М., Емельянов А.Ю., 1998; Одинак М.М. с соавт., 2004, 2007).
Выявлено, что даже повторные сотрясения головного мозга повышают риск
развития нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой

амиотрофический склероз (Chen H. et al., 2007), паркинсонизм (Goldman S.M. et al., 2006; Kenborg L. et al., 2015), деменции альцгеймеровского типа (Mortimer J.A. et al., 1991; Fleminger S. et al., 2003; May S. et al., 2011) в несколько раз.

Число людей, живущих с установленным диагнозом ВИЧ-инфекция, к
2017 году в Российской Федерации превысило один миллион человек

(Борисова О.В. с соавт., 2017). Патоморфологические исследования показывают, что поражение нервной системы выявляется у 90% больных СПИДом. Клинически неврологические осложнения могут встречаться на всех стадиях ВИЧ-инфекции и отмечаются у 50–70% больных. ВИЧ-деменция в структуре клинических проявлений ВИЧ-энцефалопатии составляет около 10% (Яхно Н.Н. с соавт., 2011). Вирогенная и иммуногенная токсичность включают различные нейродегенеративные механизмы у ВИЧ-инфицированных (Хабиб О., 1997; Зайцев И.А., 2010), что приводит к широкому спектру

неврологических осложнений с вовлечением практически всех отделов нервной
системы (Евтушенко С.К., Деревянко И.Н., 2003; Макаров А.Ю. с соавт., 2004;
Manji H., Miller R., 2004; Яхно Н.Н. с соавт., 2011). Различные

неврологические осложнения ВИЧ-инфекции могут быть вызваны как самим ретровирусом, так и цереброваскулярной патологией, оппортунистическими инфекциями, опухолями, токсическим воздействием антиретровирусных препаратов, в зависимости от ведущего звена патогенеза: нарушения медиаторного обмена, поражения эндотелиальных клеток сосудистых сплетений и вторичной демиелинизации, депрессии клеточного звена иммунитета (Зайцев И.А., 2010).

Основы цереброваскулярной патологии закладываются в раннем детстве,
чаще за счет перинатального поражения мозга (Лобанова Л.В. 2000; Жданова
Л.А., 2002; Чухловина М.Л. с соавт., 2004; Линьков В.В., 2006; Миролюбов
А.В. с соавт., 2015). Поражения нервной системы составляют около 50% в
структуре детской инвалидности, при этом заболевания нервной системы,
приводящие к инвалидизации и дезадаптации детей, в 70-80% случаев
обусловлены перинатальными факторами. В структуре детской инвалидизации
перинатальные повреждения центральной нервной системы (ЦНС) занимают
35-40%. Анализ исходов перинатального гипоксически-ишемического

поражения ЦНС показал, что из 80% детей, выживших после гипоксически-
ишемической ЭП тяжелой степени, 30-50% могут иметь впоследствии тяжелые
неврологические расстройства (Блинов Д.В., 2016). Реализация

цереброваскулярных расстройств в детском и молодом возрасте после перинатального поражения ЦНС тесно сопряжена с особенностями индивидуальной органически измененной церебро-васкулярной реактивности и нейродинамики мозга (Линьков В.В., 2006).

Совершенствование терапевтических подходов к восстановлению утраченных функций и улучшению качества жизни взрослых и детей с заболеваниями и травмами нервной системы способствовало пересмотру имевшихся ранее представлений о «статичности» структурно-функциональных изменений в ЦНС у больных с повреждением ткани мозга. Понимание патофизиологических механизмов повреждения мозга в результате воздействия как первичных, так и вторичных патологических процессов требует улучшения качества диагностики функционального состояния ЦНС в процессе лечения и реабилитации больных с ЭП различного генеза.

Электрофизиологические исследования являются надежными методами для оценки функционального состояния головного мозга, степени повреждения мозговой ткани и эффективности проводимой терапии. В настоящее время принято оценивать функциональное состояние головного мозга и наблюдать за эффектами различных лекарственных препаратов центрального действия не только с помощью стандартной методики электроэнцефалографии, но и с применением количественного анализа электроэнцефалограммы (Гнездицкий В.В., 2004; Цыган В.В., Богословский М.М., Миролюбов А.В., 2008; Кропотов Ю.Д., 2010; Ганцгорн Е.В. с соавт., 2015; Thatcher R.W., 1998, 1999; Duff J.,

2004). Однако, в литературе мало освещена проблема стандартизации количественных показателей электроэнцефалограммы (ЭЭГ), которые могли бы быть использованы в рутинной клинической практике в функциональной диагностике нервных болезней у взрослых и детей. Не разработаны универсальные количественные ЭЭГ-показатели как электрофизиологические маркеры степени тяжести ЭП у взрослых и детей. Не представлены в литературе детальные особенности динамики количественных показателей ЭЭГ в зависимости от этиопатогенеза ЭП. Продолжается поиск наиболее информативных количественных показателей ЭЭГ для оценки эффективности проводимой терапии.

Под воздействием различных этиологических факторов, эпизоды
гипоксии, ишемии и метаболического ацидоза приводят к сверхактивации
микроглии, которая запускает процессы нейродегенерации и апоптоза (Цыган
В.Н. c соавт., 2014; Трофимов А.О. с соавт., 2010). В настоящее время одним из
ведущих направлений в лечении заболеваний нервной системы является
нейропротекция. Под нейропротекцией понимают терапию, направленную на
замедление или остановку окислительных, биохимических и молекулярных
процессов, которые имеют место при развитии необратимого ишемического
повреждения (Пирадов М.А. с соавт., 2015). Препараты пептидной структуры
получили широкое распространение в терапии различных заболеваний ЦНС,
сопровождающихся процессами нейродегенерации и апоптоза (Скороходов
А.П., 2004, 2006, 2007; Левин О.С., 2004; Скоромец А.А. с соавт., 2007, 2014).
Нейропептидные препараты способны модулировать нейрональную

пластичность и нормализовать метаболизм поврежденных тканей, прерывать
отсроченную гибель нейронов (Скоромец А.А. с соавт., 2005, 2014; Цыган В.Н.
с соавт., 2005; Кабанов А.А., 2011; Клюшников С.А., 2012). В литературе
недостаточно освещен вопрос электрофизиологического контроля

функционального состояния головного мозга при проведении

нейропротективной терапии нейропептидными препаратами. Не разработаны количественные ЭЭГ-показатели для оценки исходного церебрального резерва, и связанных с ним особенностей реактивности головного мозга как на нейропротективную терапию нейропептидными препаратами, так и других видов патогенетически обоснованной терапии. Недостаточно изучен вопрос влияния этиопатогенеза ЭП на церебральный резерв у больного и способы его оценки с помощью количественной ЭЭГ.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время результаты исследований в области пептидной терапии в лечении заболеваний нервной системы не оставляют сомнений в ее эффективности (Скоромец А.А. с соавт., 2005, 2014; Цыган В.Н. с соавт., 2005, 2008, 2012, 2014; Левин О.С. с соавт., 2005). Однако, по-прежнему остается много теоретических неясностей в нейрофизиологических механизмах пептидной регуляции, а также в объективизации регуляторных влияний нейропептидов на ЦНС (Дьяконов М.М., 2011). Имеется ограниченное число работ, посвященных объективизации эффективности нейропептидной терапии с помощью количественной ЭЭГ у

больных с заболеваниями и травмами ЦНС (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001;
Цыган В.Н. с соавт., 2008, 2014; Conant R., Schauss A.G., 2004). До сих пор
отсутствует стандартизация количественных электрофизиологических

показателей в оценке функционального состояния головного мозга у больных,
страдающих ЭП различного генеза, а также у детей с органическим
поражением ЦНС. Мало изучены возможности электрофизиологической
стандартизации в оценке эффективности терапии нейропептидами и
определения функциональных резервов головного мозга. Анализ

нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе церебро-васкулярных нарушений функций, и разработка характеризующих их количественных электрофизиологических показателей, позволит повысить эффективность патогенетически направленной терапии у взрослых и детей с заболеваниями и травмами ЦНС.

Цель исследования – изучить нейрофизиологические механизмы

церебро-васкулярных нарушений функций головного мозга с целью коррекции лечебно-диагностических мероприятий.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи исследования:

  1. Изучить характер и динамику электрофизиологических изменений и, характеризующих их количественных ЭЭГ-показателей, у больных с энцефалопатиями посттравматического, инфекционного, сосудистого, смешанного генеза с учетом особенностей патогенеза.

  2. Исследовать характер и динамику количественных электрофизиологических показателей, отражающих формирование биоэлектрической активности головного мозга у детей с органическими и функциональными расстройствами центральной нервно системы.

  3. Изучить особенности изменений количественных электрофизиологических показателей в зависимости от этиопатогенеза энцефалопатии; выявить универсальный электрофизиологический показатель, характеризующий структурно-функциональное состояние головного мозга у взрослых с энцефалопатиями различного генеза и детей с органическими и функциональными расстройствами центральной нервной системы.

  4. Сравнить электрофизиологическую динамику функционального состояния головного мозга у больных с энцефалопатиями, получающих стандартную базовую терапию и дополнительную курсовую терапию нейропептидными препаратами (Кортексин, Рекогнан).

  5. Разработать наиболее перспективный электрофизиологический показатель и определить возможность его использования как маркера нейродегенеративных изменений при энцефалопатии, дать обоснование возможности его применения для диагностики и оценки эффективности терапии нейропептидными препаратами.

Научная новизна исследования. Впервые, на основании комплексного исследования взрослых и детей с энцефалопатиями различного генеза были исследованы нейрофизиологические механизмы формирования энцефалопатии

на субклинических стадиях и разработаны характеризующие их

количественные электрофизиологические показатели с учетом различных
этиологических и патогенетических особенностей энцефалопатии. У взрослых
больных с посттравматической энцефалопатией раскрыты ранние и поздние,
специфические и неспецифические нейрофизиологические механизмы

формирования посттравматической энцефалопатии; показана информативность
разработанных количественных электрофизиологических показателей для их
диагностики. Раскрыты нейрофизиологические механизмы и определены
электрофизиологические показатели, характеризующие формирование

патологических функциональных систем у больных с посттравматической и
ВИЧ-ассоциированной энцефалопатией. Разработаны электрофизиологические
показатели, специфичные для ранней диагностики устойчивых патологических
функциональных систем у больных в затяжных бессознательных состояниях
посттравматического генеза. Данные показатели могут использоваться для
прогноза благоприятного или неблагоприятного течения травматической
болезни головного мозга. Установлена информативность количественного
ЭЭГ-показателя К / для диагностики степени выраженности

нейродегенеративных изменений головного мозга у больных с

энцефалопатиями различного генеза и контроля эффективности

патогенетически направленной терапии. Показано, что фармакотерапия
лекарственным препаратом рекогнан обеспечивает нейропротекцию за счет
вовлечения церебрального резерва, который составляют нейроны, находящиеся
в «пограничной зоне», в начальной стадии инициации апоптоза, что

объективно доказывает положительная электрофизиологическая динамика.
Отсутствие благоприятной электрофизиологической динамики свидетельствует
о снижении церебрального резерва, позволяет выявить нейроны на поздних
стадиях апоптоза, что снижает их реактивность на нейропротективную
терапию. Модулирующий эффект нейропептидной терапии на корково-
подкорковые взаимоотношения устанавливает объем функциональных резервов
головного мозга у больных с ЭП. Выявлено, что различная реактивность
головного мозга на терапию миллиметровыми волнами (ММ-волнами) зависит
от исходного церебрального резерва, определены количественные

электрофизиологические критерии его оценки после первых 5 процедур КВЧ-терапии. Установлена универсальность количественного показателя К / для оценки степени нарушений электрогенеза у детей и взрослых под воздействием различных патогенных факторов. Показана его информативность для дифференциации органических и функциональных нарушений ЦНС у детей.

Теоретическая значимость исследования. На основе анализа данных литературы и результатов собственных исследований раскрыты ранние и поздние нейрофизиологические механизмы формирования посттравматической энцефалопатии и их электрофизиологические маркеры. Определены основные патофизиологические механизмы и их нейрофизиологические критерии при формировании затяжных бессознательных состояний посттравматического генеза. Установлены электрофизиологические показатели, характеризующие

формирование патологических функциональных систем при

посттравматической энцефалопатии и ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии,
разработаны основные принципы их ранней диагностики. Определены

основные нейрофизиологические механизмы и их электрофизиологические маркеры для оценки реактивности головного мозга на патогенетически направленную терапию нейропептидами и миллиметровыми волнами. Разработаны принципы диагностики объема функциональных резервов головного мозга у больных с ЭП при проведении патогенетической терапии нейропептидами и крайне высокочастотной терапии.

Практическая значимость исследования. Материалы диссертации используются для электрофизиологической оценки степени выраженности нейродегенеративных изменений головного мозга у больных с ЭП различного генеза с применением разработанных ЭЭГ-показателей. Разработаны и внедряются электрофизиологические комплексы для ранней диагностики формирования затяжных бессознательных состояний у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой; для ранней диагностики когнитивных нарушений на субклинической стадии ВИЧ-инфекции. Обоснованы новые диагностические подходы к оценке реактивности головного мозга на нейропептидную терапию и терапию ММ–волнами. Показана практическая возможность индивидуального количественного мониторинга электрогенеза в онтогенезе человека, начиная от периода детства и заканчивая пожилым и старческим возрастом. Полученные результаты позволяют стандартизировать количественный анализ ЭЭГ в клинической медицине, функциональной диагностике нервных болезней у взрослых и детей. Теоретические сведения материалов, имеющихся в диссертации использованы при подготовке учебно-методических разработок для студентов ВУЗов, а также для курсов лекций и практических занятий на кафедре патологической физиологии ВМедА им. С.М. Кирова, изложены в монографии «Электрофизиологический мониторинг центральной нервной системы».

Объекты исследования. Пациенты с энцефалопатиями

посттравматического, инфекционного (ВИЧ-инфицированные),

дисциркуляторного, смешанного генеза; пациенты (дети) с органическими и
функциональными расстройствами ЦНС; пациенты, получающие

нейропротективную терапию; пациенты, получающие физиотерапию ММ-волнами.

Предмет исследования. Функциональное состояние головного мозга в различные возрастные периоды у взрослых и детей при нарушениях церебральной гемодинамики, черепно-мозговой травме, инфекционном процессе; реактивность головного мозга на патогенетически направленную терапию.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование
выполнено в категориальном поле патологической физиологии,

функциональной диагностики, нервных болезней и детских болезней. Методология диссертационного исследования построена на изучении и анализе

научных трудов отечественных и зарубежных ученых, посвященных вопросам нейрофизиологической диагностики энцефалопатии различной этиологии на разных клинических стадиях, в том числе и на доклинической стадии, электрофизиологической оценке степени выраженности нейродегенеративных изменений и разработке количественных электрофизиологических показателей, характеризующих эффективность патогенетически направленной терапии. В диссертации использованы методологические подходы, соответствующие паспортам специальностей «14.03.03 – патологическая физиология», «14.01.11 – нервные болезни». Работа выполнена в дизайне междисциплинарного исследования по методике сравнения с формированием основных и контрольных групп, с интерпретацией полученных результатов с позиции «ведущей» дисциплины. В соответствии с поставленной целью и задачами исследования был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы, определены объекты и комплекс современных методов исследования: клинических, функциональных, статистических.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Разработан ряд количественных электрофизиологических показателей для оценки ранних и поздних нейрофизиологических механизмов формирования посттравматической энцефалопатии. Из них выделены показатели для прогноза характера течения травматической болезни головного мозга и характеристики степени нейродегенеративных изменений головного мозга.

  2. Определены количественные электрофизиологические показатели, специфичные для неблагоприятных исходов тяжелой черепно-мозговой травмы в затяжные бессознательные состояния.

  3. Разработан комплекс электрофизиологических функциональных маркеров для диагностики нарушения когнитивных функций на субклинической стадии ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии.

  4. Установлено, что фармакотерапия лекарственным препаратом Рекогнан позволяет уточнить патогенетические особенности энцефалопатии и оценить реактивность головного мозга на нейропротективную терапию. Определены количественные показатели ЭЭГ, характеризующие церебральный резерв при проведении нейропротективной терапии нейропептидами и терапии миллиметровыми волнами. Выявлено, что различная реактивность головного мозга на нейропротективную терапию и терапию миллиметровыми волнами зависит от исходного церебрального резерва.

  5. Доказана информативность количественного показателя К / для оценки нарушений электрогенеза у взрослых больных с энцефалопатиями различного генеза (посттравматического, дисциркуляторного, постинфекционного и смешанного) и детей с органическими и функциональными расстройствами ЦНС. Показаны возможности стандартизации и объективизации в функциональной диагностике с помощью количественной ЭЭГ на основе количественного показателя К /.

Представлены перспективы для индивидуального мониторинга

функционального состояния головного мозга с помощью данного показателя в онтогенезе.

Достоверность и обоснованность результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования являются достоверными и
обоснованными, что обеспечивается репрезентативными выборками,

использованием комплекса валидных методов исследования, соответствующих поставленной цели и задачам исследования, корректным применением современных математико-статистических методов обработки данных.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу ПНД №3 г. Санкт-Петербурга, частного медицинского центра «Мединеф» г. Кириши, клиники детских болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре патологической физиологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ. Материалы исследования нашли отражение в планах научно-исследовательской работы Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Апробация результатов исследования:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на
Всероссийских научно-практических конференциях «Поленовские чтения»
(Санкт-Петербург, 2005, 2006, 2009, 2011, 2012); на Всероссийских научно-
практических конференциях «Количественная ЭЭГ и нейротерапия» (Санкт-
Петербург, 2007; 2009); на конференции «Актуальные вопросы клинической и
экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2008); на международной
конференции «Восстановление сознания и психической деятельности после
травмы мозга: междисциплинарный подход» (Москва, 2008); на III

конференции Виноградовские чтения «ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии»
(Санкт-Петербург, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции
с международным участием «Современные технологии функциональной и
ультразвуковой диагностики с международным участием», (Санкт-Петербург,
2011); на VIII научно-практической конференции «Дни науки» (Прага, 2012); на
международной конференции "Женщина, ребенок и ВИЧ" (Санкт-Петербург,
2012); на научно-практической конференции с международным участием:
«Клиническая нейрофизиология и реабилитация - 2015», (Санкт-Петербург,
2015); на научно-практической конференции "Проблемы изучения

резистентности организма к действию экстремальных факторов внешней
среды" (Санкт-Петербург, 2016); на международном Петербургском

клиническом форуме: «Психосоматическая медицина и психотерапия в клинике внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2017); на I конгрессе с международным участием «Здоровые дети — будущее страны» (Санкт-Петербург, 2017); на XXIII юбилейном съезде Российского физиологического общества им. И.П. Павлова (Воронеж, 2017).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном
совещании кафедр патологической физиологии, нервных болезней, детских
болезней Федерального государственного бюджетного военного

образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (протокол № 2 от 20 сентября 2017 года).

Публикации. По материалам исследования опубликовано 42 научных
работы, в том числе 12 статей, опубликованных в отечественных журналах,
рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства

образования и науки Российской Федерации, 6 патентов на изобретение, одна монография, 4 статьи в иных рецензируемых журналах, 2 учебно-методических пособия.

Личный вклад автора составляет не менее 95%, заключается в получении, сборе и обработке первичных и архивных материалов исследования, написании обзора литературы, создании электронных баз данных, выполнении статистического анализа, изложении результатов исследования в диссертации и их обсуждении, а также в обосновании выводов и практических рекомендаций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 280
страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав (включающих
обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты
собственных исследований и их обсуждение), а также заключения, выводов и
практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 45
рисунками. Библиографический указатель литературы включает 359

источников, в том числе 124 отечественных и 235 зарубежных.