Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время многие отечественные и международные источники информации констатируют прогрессивный рост распространённости заболеваний носа и околоносовых пазух (Гуров А.В., 2010; Крюков А.И., 2010; Радциг Е.Ю., 2011; Хан М.А., 2012; Bachert C., 2010; EPOS Primary Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and Management of Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007). Увеличение заболеваемости отмечается в большинстве стран и не зависит от возраста или этнической принадлежности. EPOS, редакция 2007 года, отмечает рост распространённости риносинусита, которая увеличилась среди населения планеты с 2% до 4% в течение последних десяти лет. В этом контексте одной из основных причин данной проблемы принято считать изменение условий окружающей среды со всем комплексом отрицательных факторов, воздействующих на человека: ухудшение экологической обстановки, условий быта, питания. Наряду со сказанным, в пятидесятые годы XX столетия врачи начали активно бороться с инфекционными заболеваниями путем применения антибиотиков. Стали проводиться профилактические прививки. Оториноларингологи, зачастую недостаточно обоснованно, начали проводить тонзиллэктомии. Однако с семидесятых годов появились данные об особой роли миндалин в формировании иммунитета, что заставило по-новому взглянуть на хирургические методы лечения тонзиллита. Но к этому времени во всём мире уже образовалась существенная прослойка населения без достаточно сформированного мукозного иммунитета – иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей. В это же время уже был замечен рост числа заболеваний носа и верхних дыхательных путей, что послужило стимулом изучения воспаления слизистой оболочки на более глубоком уровне: клеточном, молекулярном. За высокой частотой риносинуситов неизбежно увеличилась распространённость таких заболеваний, как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких, то есть болезней, в возникновении которых существенная роль принадлежит ослаблению местной резистентности слизистой оболочки дыхательных путей (Козлов В.С.,2003; Пискунов Г.З.,2009; Fokkens W., 2005).
В настоящее время в России пациенты с гайморитом составляют 20-30% среди всех госпитализированных в ЛОР-отделения. Еще более значительный удельный вес (до 40%) занимает синусит среди амбулаторных пациентов ЛОР-кабинетов больниц и поликлиник. По данным ряда зарубежных исследований, ухудшение качества жизни при этой патологии значительно более выраженно, чем при ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. Аналогичные результаты были получены и в России. (Лопатин А.С., 2011; Николаев М.П., 2000; Пальчун В.Т., 2002; Рязанцев С.В., 2005; Тулебаев Р.К., 2004).
В целом, динамика по болезни такова, что уровень заболеваемости не имеет тенденции к снижению, лечение проводится не всегда адекватно, растет число случаев острого риносинусита, который переходит в хроническую форму. Несмотря на все использующиеся методы лечения, до сих пор остаётся неблагополучная группа пациентов, страдающих постоянными обострениями ХГРС. Зачастую врачами применяются массивные и длительные курсы антибиотиков, способных вызвать множество осложнений, таких как дисфункция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени, развитие резистентности к патогенным микроорганизмам, аллергические реакции, нефротоксичность, фотосенсибилизацию, эмболию, ототоксичность [Плужников М.С., 2008; Kimura M. 1996]. В последние годы в литературе активно обсуждается иммунопатогенез данного заболевания и, в частности, роль про- и противовоспалительных цитокинов, несостоятельности факторов местной защиты в очаге воспаления [Тимчук Л. Э., 2005]. Развитие представлений об иммунопатогенезе риносинуситов имеет первостепенное значение для лечения и, главное, профилактики острых и хронических форм заболевания, ответы на многие иммунологические вопросы откроют перед врачами возможности максимально раннего выявления патологии, ее прогнозирования и профилактики [Лавренова Г.В., 2009]. Несмотря на обширную литературу по патогенезу гнойных риносинуситов, до сих пор остаются слабо освещенными вопросы, связанные с участием цитокинов, эндотелинов, интерферонов и аутоантител к ним в механизме развития этого заболевания. Наконец, представляется перспективной местная иммуномодулирующая терапия хронических риносинуситов. Решению этих вопросов посвящена данная работа.
Цель исследования: Изучить патофизиологические механизмы развития хронического гнойного риносинусита.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить содержание интерлейкина-1, 2, 4, 6, 8, 10, интерферона- в сыворотке крови и назальном секрете здоровых людей и больных хроническим гнойным риносинуситом.
-
Исследовать уровень эндотелина-1 в сыворотке крови и назальном секрете здоровых и больных хроническим гнойным риносинуситом.
-
Определить динамику концентрации аутоантител к цитокинам и эндотелину-1 в сыворотке крови и назальном секрете здоровых и больных хроническим гнойным риносинуситом.
-
Выявить сдвиги в содержании интерлейкина-1, 2, 4, 6, 8, 10, интерферона-, эндотелина-1 и аутоантител к ним на фоне проводимой иммунокорригирующей терапии.
Научная новизна.
Приоритетным в работе является установление патогенетического значения изменений показателей цитокинового профиля, уровня ЭТ-1 и аутоантител классов IgG и sIgA к ним в сыворотке крови и назальном секрете при хроническом гнойном риносинусите, а также сдвиги указанных параметров в ходе проведения оригинальной терапии, основанной на активации in vitro собственных иммунокомпетентных клеток. Установлено, что более выраженные отклонения в содержании цитокинов в сыворотке крови регистрировались в случае применения «оригинального» метода лечения, основанного на экстракорпоральной активации аутолейкоцитов и их введении в верхнечелюстные пазухи. Иной характер динамики уровня цитокинов регистрировался в назальном секрете: наблюдалось достоверное повышение уровня IL-4 и IL-10 (противовоспалительная группа), IL-2, IF-, а также резкое снижение содержания IL-1, IL-6 и IL-8 (провоспалительная группа).
Установлено, что при ХГРС содержание провоспалительных цитокинов резко возрастает, противовоспалительных - снижается, повышаются показатели ЭТ-1 и аутоантител к нему. На фоне лечения, напротив, наблюдается повышение концентрации противовоспалительных и уменьшение уровня провоспалительных цитокинов в назальном секрете.
Теоретическая и практическая значимость.
В работе расширены представления о патогенетической роли про- и противовоспалительных цитокинов, ЭТ-1 и аутоантител к ним в процессе развития местной воспалительной реакции, а также о влиянии локального воспалительного ответа на показатели системного иммунитета.
Полученные данные важны для понимания масштабов местной воспалительной реакции, ее влияния на системный иммунитет, некоторых механизмов регуляции местного и системного звеньев иммунного ответа.
Представлен метод лечения хронического гнойного риносинусита, основанный на экстракорпоральной активации аутолейкоцитов и их последующем введении в верхнечелюстные пазухи.
Внедрение результатов в практику.
Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс ГБОУ ВПО Читинская Государственная медицинская академия кафедр патологической физиологии.
Апробация работы
Основные результаты работы были представлены на IX Международной научно-практической конференции «Европейская наука XXI века – 2013» г. София, 2013 г., IX Международной научно-практической конференции «Эффективные инструменты современных наук – 2013» г. Прага, 2013 г., IX Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современных наук – 2013» г. Перемышль, 2013 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 3 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, иллюстрирована 3 рисунками, 13 таблицами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 185 отечественных и 87 зарубежных источников.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У больных ХГРС возрастает уровень IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IF- в назальном секрете, что свидетельствует о преимущественно местном синтезе указанных цитокинов и может указывать на выраженность воспалительной реакции. В сыворотке крови у больных ХГРС повышается содержание IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IF-, и снижается количество IL-10.
-
При ХГРС возрастает содержание ЭТ-1 как в сыворотке крови, так и в назальном секрете, что связано с развитием локальной дисфункции эндотелия сосудов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух и стимулирует воспаление, усиливая вазоконстрикцию.
-
На фоне лечения как «традиционным», так и «оригинальным» методами в сыворотке крови возрастает содержание всех исследуемых цитокинов, что обусловлено резорбцией инфекционных агентов из местного воспалительного очага в сосудистое русло, а в назальном секрете снижается уровень IL-1, IL-6, IL-8, что свидетельствует о купировании воспалительного процесса на местном уровне, увеличивается концентрация IL-2, IL-4, IL-10, IF-, указывая на переход к лимфоцитарному иммунному ответу и преобладание противовоспалительной активности на данном этапе заболевания.
