Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Патологическая физиология мочеиспускания и современные подходы к консервативному лечению доброкачественной гиперплазии предстательной железы (обзор литературы)
1.1. Общие сведения о доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомах нижних мочевых путей (терминология, эпидемиология и классификация) 13
1.2. Ночное мочеиспускание (определение, социально-экономические аспекты и качество жизни) 16
1.3. Патологическая физиология мочеиспускания и принципы
патогенетической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы .22
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика групп пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы .33
2.2. Исследования диуреза и мочеиспускания, методы обследования и наблюдения больных 36
2.3. Характеристика десмопрессина и современных лекарственных средств, применяемых для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы 45
2.4. Критерии эффективности и безопасности антидиуретической фармакотерапии 50
2.5. Статистический анализ результатов исследования 50
Глава 3. Общепринятая патогенетическая терапия симптомов нижних мочевых путей у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: эффективность и недостатки 53
3.1. Результаты альфа-адренолитической терапии СНМП/ДГПЖ 55
3.2. Эффективность комбинированной фармакотерапии у лиц с аденомой предстательной железы 58
3.3. Результаты использования М-холиноблокаторов у пациентов с СНМП/ДГПЖ .63
Глава 4. Патогенетическая характеристика мочеиспускания и диуреза при доброкачественной гиперплазии предстательной железы .68
4.1. Характеристика учащнного ночного мочеиспускания у больных с СНМП/ДГПЖ 69
4.2. Патогенетическая характеристика диуреза у лиц с аденомой предстательной железы .71
4.3. Характеристика учащнного ночного мочеиспускания и диуреза у больных с рефрактерной ноктурией 76
Глава 5. Обоснование эффективности и безопасности антидиуретической терапии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы
5.1. Результаты лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы альфа-адреноблокаторами и десмопрессином 82
5.2. Эффективность комбинированной терапии альфа-адреноблокаторами, ингибиторами 5 альфа-редуктазы и антидиуретическим препаратом 86
5.3. Результаты М-холинолитической и антидиуретической терапии у больных СНМП/ДГПЖ .90
5.4. Побочные эффекты и нежелательные явления при использовании антидиуретического препарата 93
5.5. Сравненительная характеристика применения различных суточных дозировок десмопрессина .97
Выводы .100
Практические рекомендации .102
Список литературы
- Ночное мочеиспускание (определение, социально-экономические аспекты и качество жизни)
- Характеристика десмопрессина и современных лекарственных средств, применяемых для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы
- Эффективность комбинированной фармакотерапии у лиц с аденомой предстательной железы
- Характеристика учащнного ночного мочеиспускания и диуреза у больных с рефрактерной ноктурией
Введение к работе
Актуальность проблемы
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и
симптомы заболеваний нижних мочевых путей (СНМП) встречаются у 40-
80% мужчин в возрасте от 50 до 85 лет и выражено влияют на качество
жизни, вызывая вынужденное ограничение двигательной и социальной
активности, «привязанность» к туалету, тревожность, бессонницу и
депрессию (Лопаткин Н.А., 2009; Kujubu D., Weiss J.P. et al., 2011).
Наблюдаемые дизурические явления и, в частности, симптомы накопления
формируют значительную часть жалоб, а потребность прерывания сна с
целью опорожнения мочевого пузыря является основной жалобой и в разной
степени беспокоит более половины пациентов (Кривобородов Г.Г. и соавт.,
2013; Abrams P., 2005; Tikkinen K.A. et al., 2010). Современные методы
обследования подразумевают подробную оценку уродинамических
показателей, в то время как процесс образования мочи, выраженность его влияния на клиническую симптоматику и осложнений при ДГПЖ остаётся мало изученным.
К традиционным консервативным методам лечения аденомы простаты и
её осложнений относят применение альфа-адреноблокаторов, ингибиторов 5
альфа-редуктазы, М-холинолитиков, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и
растительных средств (Мазо Е.Б. и соавт., 2007; Gavas S. et al., 2014).
Фармакологическое действие указанных лекарственных препаратов
направлено на уменьшение объёма предстательной железы, снижение частоты
учащённого мочеиспускания и увеличение ёмкости мочевого пузыря. Однако
у 30-40% пациентов назначенная терапия, а также аппаратные и
хирургические вмешательства полностью не ликвидируют симптомы
заболевания и сохраняющуюся при этом ноктурию (Школьников М.Е. и
Якушкин В.Р., 2008; Shiri R. et al., 2008). Исследованиями последних лет
показано, что патофизиологическую основу учащённого ночного
мочеиспускания формируют не только органические и функциональные расстройства нижних мочевых путей, но и повышенный диурез (Велиев Е.И., 2006). Суточная и ночная полиурия (никтурия) встречаются при хронической болезни почек, сердечной недостаточности, сахарном диабете, синдроме обструктивного апноэ и зачастую наблюдаются по отдельности или в совокупности в одной возрастной группе пациентов с ДГПЖ (Куренков А.В. и Петров С.Б., 2010; Shyh-Chyi C.H. et al., 2006; Romero E. et al., 2010). Указанные причины обусловливают мультифакториальный генез ноктурии, а существующие схемы её лечения характеризуются низкой клинической эффективностью, рефрактерностью и непереносимостью.
Степень разработанности темы исследования
Недостаточное освещение в российской и иностранной литературе, а
также отсутствие единого понимания, необходимости выделения
комбинированного лечения и наблюдения пациентов с ДГПЖ и ночной полиурией послужили основанием для проведения настоящего исследования на собственном материале.
Цель исследования
Путём патофизиологического и клинического обоснования
возможности проведения антидиуретической фармакотерапии улучшить результаты консервативного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Задачи исследования
-
Исследовать механизмы и клиническую эффективность антидиуретической терапии у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, ночной полиурией и гиперактивностью мочевого пузыря.
-
Определить механизмы ноктурии и ночной полиурии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
-
Определить показания/противопоказания, разработать оптимальную схему назначения антидиуретической фармакотерапии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
-
Оценить частоту, структуру, тяжесть побочных и нежелательных реакций, проанализировать безопасность применения антидиуретической терапии.
-
Оценить качество жизни, особенности клинической симптоматики, характеристики диуреза и результаты традиционного консервативного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Научная новизна
В работе впервые на обширном материале исследованы и сопоставлены
процессы мочеобразования и мочевыделения у пациентов с симптомами
нижних мочевых путей, установлена частота встречаемости ноктурии и
ночной полиурии при доброкачественной гиперплазии предстательной
железы. Выявлено, что более чем у четверти больных с аденомой простаты
причинной учащённого ночного мочеиспускания является повышенный
суточный и/или ночной диурез, а также снижение ёмкости мочевого пузыря и
несоответствие её объёму образуемой за ночь мочи. Проведён критический
сравнительный анализ номенклатуры и терминологии расстройств выделения
и образования мочи, используемой в отечественной и зарубежной
медицинской литературе. Изучены качество жизни пациентов с
ДГПЖ/СНМП, ночной полиурией и ночным нарушением мочеиспускания с помощью Международной шкалы суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (I-PSS). Показано, что существующая стандартная фармакологическая терапия является неадекватной, в четверти
случаев не избавляет больного от ноктурии, и преопределяет рассмотрение нового патогенетического подхода к ликвидации ночной полиурии у пациентов с симптомами мочевых путей. Доказана необходимость обязательного использования дневника мочеиспускания на этапе первичного обследования пациентов с ДГПЖ/СНМП с целью расчёта индексов дизурии и дифференциального диагноза причин ночного мочеиспускания.
С помощью лабораторных, инструментальных методов и клинических наблюдений обоснована высокая эффективность и безопасность применения антидиуретического препарата в качестве монотерапии, а также комбинированного консервативного лечения ДГПЖ, ноктурии и ночной полиурии.
Теоретическая и практическая значимость
Доказан мультифакториальный генез учащённого ночного
мочеиспускания у пациентов с аденомой предстательной железы.
Предложен модифицированный способ анкетирования пациентов с
ДГПЖ/СНМП, имеющий большую диагностическую ценность и
позволяющий дифференцировать симптомы опорожнения, накопления и
повышенный диурез среди причин учащённого ночного мочеиспускания.
Доказано значительное уменьшение продукции мочи в ночное время суток у
пациентов с аденомой простаты и ночной полиурией при использовании
аналога вазопрессина, и как следствие, снижение количества эпизодов
ноктурии и длительности сна до первого пробуждения. Подтверждено, что
предложенная антидиуретическая терапия по спектру и выраженности
проявления побочных реакций сопоставима с нежелательными явлениями,
наблюдаемыми при назначении традиционных препаратов, и проявляется
головной болью, головокружением, периферическими отёками и диспепсией,
связанными с преходящей гипонатриемией. Разработаны
показания/противопоказания, определены оптимальные схемы
комбинированной фармакотерапии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Медико-социальный и экономический эффект от внедрения нового вида консервативного лечения заключается в улучшении качества жизни и продолжительности сна пациентов, снижения количества дорогостоящих оперативных вмешательств по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы, профилактики острой задержки мочи и др. осложнений.
Методология и методы исследования В работе применены современные традиционные диагностические клинические методики: анкетирование, дневник мочеиспускания, методы объективного обследования, лабораторные клинические и биохимические исследования крови и мочи, инструментальные методы диагностики (ультразвуковое, уродинамическое, радиоизотопное, эндоскопическое и
рентгеновские исследования), медикаментозная терапия антидиуретическим средством, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами 5 альфа-редуктазы, М-холинолитиками и растительными препаратами.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ноктурия и
ночная полиурия являются отдельными взаимосвязанными и одинаково
прогрессирующими с возрастом патологическими состояниями, существенно
ухудшающими качество жизни пациентов. Более чем у четверти больных с
ДГПЖ причиной ночного мочеиспускания служит изолированная или
сочетающаяся с симптомами нижних мочевых путей никтурия.
2. Применение альфа-адреноблокаторов, ингибиторов 5 альфа-
редуктазы, М-холинолитиков и их сочетания для лечения ДГПЖ в 25%
случаев не избавляет пациентов от ноктурии и предопределяет разработку и
внедрение терапии, направленной на коррекцию ночного диуреза.
3. Усиление обратной реабсорбции первичной мочи почками при
помощи синтетического аналога АДГ приводит к снижению объёма ночного
мочеобразования и уменьшению выраженности ноктурии, обусловленной
ночной полиурией.
4. Назначение антидиуретической терапии при ДГПЖ и учащённом
ночном мочеиспускании из-за избыточного мочеобразования, является
патогенетически обоснованным, клинически эффективным и безопасным
видом комбинированного лечения по сравнению с традиционно
рекомендуемыми лекарственными препаратами.
Степень достоверности Степень достоверности полученных результатов и выводов обоснована применением традиционных подходов к статистической обработке полученного массива данных с применением методов параметрической и непараметрической статистики.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 8-й междисциплинарной научно-
практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии»
(Санкт-Петербург, 2013), XI Дальневосточной конференции урологов
«Актуальные вопросы в урологии» (Благовещенск-на-Амуре, 2013),
Федеральном конгрессе «Сексуальное здоровье мужчины. Текущие интересы
науки и здравоохранения» (Ростов-на-Дону, 2013), Съезде ассоциации
урологов Украины (Трускавец, 2013), конференции, посвященной 20-летию
Государственного бюджетного учреждения Республики Дагестан
«Республиканский урологический центр» (Махачкала, 2013), XIII Конгрессе Российского общества урологов (Москва, 2013), 1-ом Российско-Азиатском Уро-Андрологическом конгрессе (Санкт-Петербург, 2014), IX Всероссийской
научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия в урологии» (Москва, 2015).
Внедрение результатов в практику
Теоретические положения и клинические рекомендации,
разработанные в исследовании антидиуретической фармакотерапии, успешно
применены в клинической практике урологического отделения Областной
клинической больницы Калининградской области, клиники урологии (СПб,
пр. Старо-Петергофский, д. 2) и урологического отделения Центральной
клинико-диагностической поликлиники (СПб, ул. Ак. Лебедева, 6) Военно-
медицинской академии им. С.М. Кирова, клиники урологии Северо
Западного Государственного медицинского университета им. И.И.
Мечникова (СПб, ул. Кирочная, 41) при лечении больных с
доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Результаты, которые получены в исследовании, используются в рамках учебных программ при преподавании патологической физиологии и урологии курсантам и студентам, а также при подготовке врачей-урологов и врачей-нефрологов по программам факультета дополнительного и последипломного образования на кафедрах патологической физиологии и урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.
Публикации По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Личный вклад соискателя
Все разделы работы выполнены с участием автора. Исследователем
проведён анализ литературных данных, самостоятельно выполнена
клиническая часть исследования, оценка полученных результатов с
последующей статистической обработкой, подготовлены научные
публикации.
Объём и структура и диссертации В диссертационную работу включены: введение, обзор литературы, четыре главы с описанием собственных результатов исследования, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы. Последний состоит из 210 источников, в том числе 61 отечественного и 149 зарубежных. Работа представлена на 126 страницах машинописного текста, включает 23 рисунка и 17 таблиц.
Ночное мочеиспускание (определение, социально-экономические аспекты и качество жизни)
На сегодняшний день существует большое количество дефиниций ноктурии, но самым актуальным является определение, сформулированное Международным комитетом по проблемам удержания мочи (International Continence Society – ICS) в 2002 году. Термин ноктурия определяется как процесс прерывания сна с последующей микцией один и более раз за ночь [191]. Также данное общество сформулировало определение объма ночного диуреза. Nocturnal urine volume (NUV) - это общее количество мочи в промежуток между засыпанием и физиологическим подъмом (не для ночного мочеиспускания). Отмечено, что в понятие «NUV» не входят эпизоды мочеиспускания как перед сном, так и в момент первого опорожнения после физиологического пробуждения. В норме количество мочи, образованной в ночное время, составляет до 20-30% от суточного диуреза в зависимости от возраста [191].
Ноктурия включает в себя все эпизоды мочеиспускания в течение ночного времени, при условии прерывании сна. Если опорожнение мочевого пузыря возникает во время сна (без пробуждения), это явление будет определяться как ночной энурез. Ноктурия и ночной энурез имеют различие в факте нарушения сна и объединяются в термин «ночное мочеиспускание». Следует отметить, что первое мочеиспускание утром не является ночным, даже при учете того, что выделяется моча, которая была образована ночью. Понятие «ночное учащнное мочеиспускание», в отличие от ноктории, означает мочеиспускание, после того, как пациент лег в кровать, но до того, как он уснул. Пациенты, у которых имеются пробуждение сна с последующим актом мочеиспускания один раз за ночь, данный факт не расценивают как патологию, тем не менее, они включены в группу лиц, страдающих ноктурией. К данной когорте относятся больные, которые пробуждаются ночью от иных причин, но при этом осуществляют мочеиспускание. Единое понятие терминологии имеет значительное влияние при осуществлении эпидемиологических исследований и оценке распространенности ноктурии. В течение длительного времени этиопатофизиологические механизмы ночного мочеиспускания не подвергались детальному изучению. В российской урологической литературе опорожнение мочевого пузыря ночью имело два определения: «никтурия» и «ноктурия», при этом, данные термины трактовались по-разному [31, 48, 49]. Никтурия наблюдалась тогда, когда больной производил мочеиспускание вследствие повышения ночного диуреза, который возникал из-за сердечно-сосудистой недостаточности, либо имелась ранняя стадия хронической почечной недостаточности. Ноктурия возникала тогда, когда больной опорожнял мочевой пузырь в ночное время из-за симптомов накопления, при этом объм мочеиспускания за один раз был значительно меньше, чем при ночной полиурии, этот факт и явился дифференциально-диагностическим тестом, используемым с целью различия вышеуказанных симптомов [31]. В конце прошлого века ноктурия, по мнению многих врачей-урологов, возникала исключительно вследствие ДГПЖ [49]. Таким образом, отсутствие на тот момент доказательных работ относительно ноктурии привело к низкой информативности о данной проблеме, и, как следствие, нехватке знаний о методах лечения. Большое количество исследований по теме учащнного ночного мочеиспускания появилось в конце 90-х годов XX века, когда в обследование пациентов были включены комплексное уродинамическое исследование (КУДИ) и суточный уродинамический мониторинг. Данные методы диагностики продемонстрировали клиническую неоднородность указанной когорты с позиции гендерного этиопатогенеза ночного мочеиспускания [63, 126, 146, 198, 202]. В результата возникала потребность полного пересмотра существующей дизурической терминологии. Международным обществом по проблеме удержания мочи (2002) для определения симптома ночного мочеиспускания было сформулировано единое понятие – ноктурия, которое является необходимостью прерывания сна один и более раз для опорожнения мочевого пузыря [191]. Появление нового определения способствовало возникновению диссонанса в понимании дизурии у большинства отечественных урологов, большинство из которых стали понимать под этими дефинициями совершенно иные процессы [12, 13, 190, 199]. Ноктурия и никтурия являются равнозначными понятиями: noctu (от латинского «ночь») и nyctos (от греческого «ночь»). По данным Е.Л. Вишневского и соавт. (2007) определение «ноктурия» необходимо применять для обозначения ночного мочеиспускания, а термин «никтурия» - для обозначения избыточного ночного мочеобразования. Однако, согласно принятой большинством урологов классификации расстройств мочеиспускания, для обозначения повышенной ночной продукции мочи предпочтительней применять понятие «ночная полиурия», которая, согласно последним результатам исследований, является одной из причин ночного мочеиспускания, т.е., ноктурии [13]. Несмотря на то, что в урологической среде сегодня применяются термины «ноктурия» и «никтурия» как равнозначные, смысл их един – потребность в прекращении сна с целью опорожнения мочевого пузыря один раз и более. Вследствие этого, для стандартизации лабораторных и клинических данных, диагностических и терапевтических манипуляций рационально использовать термин «ноктурия», как наиболее предпочтительный исходя из изученных патофизиологических механизмов [13, 191].
В отличие от общепринятых представлений, ноктурия, как самое частое проявление СНМП, встречается в любой возрастной группе [13]. Тем не менее, процент распространнности коррелирует с возрастом. У детей в возрасте от 7 до 15 лет ноктурия наблюдалась в 4% случаев, среди лиц мужского пола в возрасте 50-59 лет ноктурия встречалась до 58%, а у пожилых старше 80 лет - до 91% [149, 151]. По результатам самой крупной работы относительно СНМП (опрошено 19 165 человек старше 18 лет из 5 стран), ноктурия явилась самым часто встречающимся проявлением этой группы (у 48,6% мужчин), при этом 2 и более опорожнения за ночь наблюдалось у 20,9% пациентов [66]. По данным множества современных эпидемиологических исследований с возрастом у лиц мужского пола имеется тенденция к увеличению распространнности ноктурии [93, 147, 205]. S. Jackson (1999) определил, что ночное мочеиспускание наблюдается у 10% больных в возрастной группе до 40 лет и более, а также у 80% пожилых людей старше 80 лет [26].
Характеристика десмопрессина и современных лекарственных средств, применяемых для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы
Для устранения ночной полиурии использовали десмопрессин синтетический аналог антидиуретического гормона вазопрессина. Данный полипептид обладает выраженным периферическим действием, а также, в меньшей степени, оказывает и центральные эффекты.
Центральное действие заключается в регуляции поведенческих реакций и когнитивных функций человека. Кроме того, описывается стимулирующее действие на секрецию адренокортикотропного гормона в кортикотрофах гипофиза за счет активации V3-рецеторов, что опосредует физиологический ритм секреции глюко- и минералокортикоидов [98].
К периферическим эффектам относят гемостатическое, гемодинамическое и антидиуретическое действие. Стимулирования V1-рецепторов тромбоцитов за счт кальций-фосфолипидного механизма приводит к усилению их адгезивных свойств. По такому же принципу происходит экспрессия VIII фактора свртывания крови (Фактора Фон Виллебранда) клетками эндотелия сосудов [132, 167]. Гемодинамические эффекты опосредованы способностью АДГ повышать чувствительность механорецепторов, локализованных в каротидных синусах, к динамическим изменениям артериального давления [180]. Однако, вышеописанные «сосудистые» эффекты в большей степени характерны для вазопрессина, нежели для его фармакологического прототипа.
В нашей работе произведена оценка периферического эффекта десмопрессина, который заключается в выраженном антидиуретическом действии. Связывание полипептида с V2-рецепторами собирательных трубочек почки приводит к встраиванию в апикальную мембрану интегрального белка аквапорина-2, вследствие чего увеличивается проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев и собирательной трубки нефрона для молекулы воды (рис. 4).
Результатом каскада вышеуказанных реакций является увеличение реабсорбции с одновременным повышением осмотической плотности мочи, что способствует уменьшению частоты мочеиспускания и устранению повышенной потребности в жидкости [110]. Несмотря на то, что T1/2 составляет 75 мин, он сохраняется в течение 8–20 часов, дневная и ночная полиурия исчезает после 2–3-кратного приема.
В настоящее время десмопрессин показан в качестве диагностического средства для определения концентрационной способности почек, в лечении несахарного диабета, терапии временной полиурии и полидипсии после операций в области гипофиза и ночного недержания мочи. Несмотря на использование синтетического аналога АДГ в клинической практике, существует целый ряд вопросов относительно его применения у лиц с СНМП/ДГПЖ, что подтверждается дефицитом научных исследований по данной проблематике. В нашей работе мы использовали таблетированный десмопрессин в суточной дозировке 100 и 200 мкг за 1-1,5 часа до сна. 2.4. Критерии эффективности и безопасности антидиуретической фармакотерапии
Клиническая эффективность применения аналога вазопрессина в комплексной терапии ДГПЖ и симптомов мочевых путей исследовалась с помощью динамического определения показателей диуреза, накопительной и эвакуаторной функции мочевого пузыря. До лечения, через три и шесть месяцев производилась оценка баллов международной системы симптомов заболеваний предстательной железы и качества жизни, числа мочеиспусканий и императивных позывов, индекса ночной мкости мочевого пузыря, объма предстательной железы, максимальной скорости мочеиспускания, объма максимального мочеиспускания за сутки и объма остаточной мочи. Непосредственный эффект антидиуретической терапии определялся объмом ночного и дневного образования мочи, а также их соотношением – индексом ночной полиурии, индексом ноктурии, числом ночных мочеиспусканий и продолжительностью сна до первого пробуждения после засыпания.
Безопасность рассматриваемого способа лечения оценивалась самочувствием и удовлетворнностью пациентов, частотой и структурой побочных эффектов и нежелательных явлений, общими и специфическими осложнениями. Специфические побочные эффекты назначения десмопрессина определяли сбором жалоб, общим и местным осмотром, измерением пульса, артериального давления и веса тела, суточного объма мочи и сывороточного уровня натрия.
Исходя из основных задач работы в процессе медико-статистического исследования материала произведена сравнительная оценка объективных показателей (результатов обследования), а также частот клинических проявлений (признаков). Для непрерывных величин рассчитывались среднеарифметические значения переменных (хср). Оценка ошибок выборочных хср дополнялась расчтами среднеквадратических ошибок средних арифметических значений переменных (т ), а также вычислением 95% доверительного интервала истинного значения среднеарифметических значений ( xср±txmx ). Для проверки статистической гипотезы о наличии значимых различий выборочных средних нами использовался t-критерий Стьюдента для независимых выборок.
Для категорированных данных рассчитывались их частотные характеристики. С целью проверки статистической гипотезы о значимости различий среди категорированных (качественных) переменных в группах нами использовался аппарат непараметрической статистики, а именно критерий 2 Пирсона.
Различия, как для непрерывных, так и для категорированных величин, считались достоверными, если рассчитанные критерии (t- Стьюдента или Пирсона) были меньше табличных значений или равны им для уровня значимости 0,05. Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ STATISTICA v. 5.5 фирмы Statsoft [61].
Таким образом, в проведении работы принимало участие несколько кафедр и клиник научно-образовательных и лечебных учреждений, оснащение которых позволяло выполнять обследования с использованием лабораторных и стандартных инструментально-клинических методик, отвечающих современным требованиям.
Исследование было разделено на три этапа и включало пациентов нескольких клинических групп, в каждой из которых сравнивались показатели суточного и ночного диуреза, характеристики мочеиспускания, а также их динамика на фоне прима лекарственных препаратов с разным механизмом патогенетического и симптоматического действия на симптомы нижних мочевых путей.
Обследование больных выполнялось с учтом рекомендаций международных медицинских сообществ – ЕАU и ICS. Использованы методы субъективной оценки симптоматики заболеваний предстательной железы, физикальное обследование, а также широкий спектр лабораторных и инструментальных способов определения суммарной и раздельной функции почек (ультразвуковое и уродинамическое исследование, экскреторная урография и динамическая нефросцинтиграфия, цистоскопия и трансректальная биопсия). Это позволило исследовать клиническую эффективность, безопасность и переносимость антидиуретической фармакотерапии десмопрессином у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и учащнным ночным мочеиспусканием. Повторные обследования позволили изучить характер динамики различных патологических процессов на фоне проводимого лечения. Подробно результаты исследования представлены в соответствующих главах.
Эффективность комбинированной фармакотерапии у лиц с аденомой предстательной железы
Существующие опросники и анкеты оценки параметров мочеиспускания широко используются в клинической практике. Однако, их дизайн не позволяет в полной мере раскрыть доминирующие симптомы (накопления и опорожнения), выявить наличие ночной полиурии и оценить е вклад в генез ноктурии, а также рассчитать индексы расстройств ночного мочеиспускания. С этой целью нами был разработан и предложен альтернативный диагностический метод определения ведущей дизурической симптоматики и выявления нарушений диуреза - «опросник расстройств мочеобразования и мочеиспускания». По своей сути он представляет модифицированную анкету I-PSS, где чтко произведено разделение вопросов на 2 группы - накопления и опорожнения с элементами дневника мочеиспускания. Применение данного опросника позволяет определить наличие и степень выраженности симптомов наполнения и/или опорожнения, учащнного ночного мочеиспускания, ночной и суточной полиурии, снижение ночного объма мочевого пузыря, а также установить изолированный или смешанный генез ноктурии.
Сравнительная характеристика водного баланса больных с положительным эффектом от стандартной терапии и лиц с рефрактерным ночным мочеиспусканием представлена ниже (табл. 5).
Количественные показатели диуреза у больных с СНМП/ДГПЖ в зависимости от результатов стандартного лечения, п=442. Показатели «Положительный ответ» п=334 Рефрактернаяноктурияп=108 Р Объм потребляемой в сутки жидкости, мл 154Ш89 1615±217 0,05 Ночной диурез, мл 254±49 738±77 0,05 Суточный диурез, мл 1679±91 1720±270 0,05 – различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р 0,05). Ночная продукция мочи в обоих когортах больных достоверно различалась (254±49 мл против 738±77 мл). Преобладание ночного диуреза было отмечено в группе больных, где, несмотря на проведение традиционной терапии, сохранялось учащнное ночное мочеиспускание. Средний объм потребления жидкости и суточное выделение мочи в обоих случаях достоверно не отличались.
Распространнность ночной полиурии в общей когорте пациентов с СНМП/ДГПЖ составила 24,4%; в тоже время повышенное ночное мочеобразование отмечалось во всех случаях с рефрактерной формой ноктурии (рис. 13). Данное явление можно объяснить наличием у больных сопутствующей патологии, которая приводит к избыточному ночному мочеобразованию и ноктурии.
Мультифакторальный генез ноктурии у больных аденомой предстательной железы. Сравнительная характеристика распространнности сопутствующей патологии у больных обоих групп представлена ниже (табл. 6). Таблица 6. Наличие сопутствующей патологии у больных с аденомой предстательной железы, n=442. Сопутствующая патология «Положительный ответ» n=334 Рефрактернаяноктурияn=108 P ХСНІ-ІП ФК, абс. (%) 36 (10%) 30 (28%) 0,05 Синдром обструктивного апноэ, абс. (%) 93 (26%) 43 (40%) 0,05 Артериальная гипертензия, абс. (%) 161 (45%) 68 (63%) 0,05 Сахарный диабет II типа абс. (%) 125 (35%) 56 (52%) 0,05 – различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р 0,05).
В обоих когортах испутыемых наблюдались различия в частоте встречаемости сердечно-сосудистой патологии: хроническая сердечная недостаточность I-III ФК определялась у 36 (10%) лиц первой группы и 30 (28%) второй группы; для синдрома артериальной гипертензии данный показатель составил 161 (45%) и 68 (63%) соответственно. У 26% лиц, где наблюдался «положительный ответ» на терапию, имело место наличие синдрома обструктивного апноэ сна, во второй группе частота встречаемости данной патологии была существенно выше и составила 40%. Сахарный диабет II типа определялся практически у каждого третьего больного в первой группе и у каждого второго пациента с рефрактерной ноктурией. 4.3. Характеристика учащнного ночного мочеиспускания и диуреза у больных с рефрактерной ноктурией
Частота встречаемости ночной полиурии у больных с устойчивым ночным мочеиспусканием составила 100%. Кроме того данный показатель имел неуклонную тенденцию к росту в зависимости от возраста больных (рис. 15).
Так, повышенное ночное образование мочи определялось у 5 (5%) больных возрасте от 40-50, у 10 (10%) пациентов в возрасте 50-60 лет, у 34 (31%) лиц определялась никтурия в возрастном интервале от 60 до 70 лет, после 70 лет данное расстройство мочеобразования наблюдалось у 59 (54%) больных. В когорте пациентов с устойчивым ночным мочеиспусканием проведн подробный анализ показателей, отвечающих за функцию мочеобразования и мочевыделения, кроме того для всех лиц дополнительно рассчитаны индексы расстройств мочеиспускания (табл. 7).
Различие I-PSS между всеми группами имело достоверный характер: 14,2±0,9, 17±1,4, 22,2±1,5 и 23,9±1,5 соответственно (р 0,05). В то же время качество жизни больные в возрастных категориях 61-70 и 71-80 лет одинаково часто оценивали как «плохое» - 5,0±1,1 и 5,0±1,2 баллов. Большинство мужчин (80,2%) с ноктурией указывали на плохой прерывистый сон, усталость и сонливость в течение дня, а также снижение работоспособности и раздражительность. Средняя продолжительность сна до первого пробуждения во всех группах имела тенденцию к уменьшению и составила от 127±16 до 88±20 минут. Общее количество мочеиспусканий за сутки было несколько повышенным, однако наибольшие значения диагностировались в третьей и четвертой группе - 8,3±1,7 и 8,8±0,8. Число ночных микций в данных когортах было равно 3,0±0,9 и 3,5±1,1, что оказалось достоверно выше по сравнению с мужчинами младше 60 лет (р 0,05).
Наиболее ценная информация была получена при сопоставлении показателей мочеобразования и мочевыделения с помощью расчёта индексов ноктурии, ночной полиурии и ночного объёма мочевого пузыря. Указанные значения позволяли объективизировать степень тяжести ноктурии и выраженность ночной полиурии, а также проводить дифференциальный диагноз причин учащённого ночного мочеиспускания между повышенным ночным диурезом, снижением функциональной ёмкости мочевого пузыря и несоответствием её объёму образуемой за ночь мочи, а также сочетанием приведённых факторов. Так, индекс ноктурии (ИН) при нормальном значении меньше 1 был повышен в во всех группах и составил 1,4±0,5, 1,7±0,8, 2,5±0,5 и 2,5±0,9 соответственно, причём разница имела существенное отличие (р 0,05). Полученное различие говорило о прогрессировании частоты учащённых ночных мочеиспусканий по мере старения мужчин. Индекс ночной ёмкости мочевого пузыря (ИНЁМП), определяющий соответствие объёма органа ночному диурезу, также оказался одинаково повышенным у лиц во всех возрастных категориях (1,4±0,5, 1,5±0,6, 1,6±0,6 и 1,7±0,8 соответственно), что подтверждало теорию «старения» детрузора и снижение его функциональных показателей. Полученные результаты позволили сделать вывод о доминировании смешанного генеза дизурии и важности использования дневника мочеиспускания на этапе первичного обследования пациентов с ДГПЖ/СНМП с целью выяснения причин ноктурии в каждой конкретной ситуации.
Характеристика учащнного ночного мочеиспускания и диуреза у больных с рефрактерной ноктурией
Вышеизложенные факты позволяют полагать, что проведение комбинированной терапии с дополнительным назначением десмопрессина у пациентов с СНМП/ДГПЖ и ноктурией, обусловленной ночной полиурией, позволяет добиться более выраженного клинического эффекта в сравнении с традиционным лечением.
С целью доказательства эффективности комплексной терапии в ликвидации ночного мочеиспускания у больных с ДГПЖ и ночной полиурией, демонстрируем следующий клинический пример.
Больной З., 73 года, поступил в клинику урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова предъявляя жалобы на частое мочеиспускание днм и ночью, прерывистую струю мочи, а также сохранения чувства наполненного мочевого пузыря после мочеиспускания.
Считает себя больным около 4 лет назад, когда появились впервые вышеуказанные симптомы. На протяжении последних двух лет проходил амбулаторное лечение с периодическим назначением альфа адреноблокаторов и растительных препаратов, однако безрезультативно. I PSS – 26 баллов, шкала QoL составила 5 баллов. Показатели дневника мочеиспускания: среднее число микций за сутки – 15 раз (из них в дневное время суток – 10 раз, в ночное – 5 раз), ИНП – 46,5%, ИН – 3,5. Отмечает единичные императивные позывы без эпизодов ургентного недержания мочи. Данные per rectum: наружный сфинктер прямой кишки в тонусе, предстательная железа умеренно увеличена, плотно-эластичной консистенции, срединная бороздка сглажена, слизистая прямой кишки над железой подвижна. Уровень ПСА в сыворотке крови - 3,2 нг/мл. По данным УЗИ: верхние мочевые пути без признаков патологии, объм предстательной железы 71 см3. Объм остаточной мочи около 66 мл. Qmax – 11,3 мл/сек.
Сочетание клинических, физикальных, лабораторно-инструментальных данных обследования позволили полагать, что в основе генеза ноктурии при ДГПЖ, помимо функциональной и органической обструкции нижних мочевых путей, лежит количественное нарушение ночной продукции мочи т.е. ночная полиурия. Пациенту был установлен диагноз ДГПЖ первой стадии, никтурия и была назначена традиционная схема лечения тамсулозином и дутастеридом в суточной дозировке 0,4 мг и 0,5 мг соответственно, а также антидиуретическая терапия десмопрессином в количестве 0,2 мг за 1-1,5 часа до сна. По истечению 6 месячного курса лечения больной отметил значимое ослабление как обструктивной (Qmax – 19,5 мл/сек; отсутствие чувства неполного опорожнения мочевого пузыря), так ирритативной симптоматики. ИНП составил 20%, ИН – 1,3, что клинически подтверждалось снижением частоты ночных мочеиспусканий не более чем 1 эпизод за ночь. 5.3. Результаты М-холинолитической и антидиуретической терапии у больных СНМП/ДГПЖ
Для определения эффективности применения М-холиноблокаторов и синтетического аналога антидиуретического гормона в терапии ноктурии, у мужчин с аденомой простаты был проведен анализ показателей, отвечающих за качество мочеиспускания, у 36 пациентов (табл. 12).
Объм ночного диуреза уменьшился с 665±100 до 305±75 мл. Средний объм потребления жидкости и суточное выделение мочи остались без достоверных различий. Как и в предыдущих группах исследуемых, индексы расстройств мочеиспускания после проведения лечения достоверно уменьшились (рис. 21).
Изменение индексов дизурии у больных с СНМП/ДГПЖ с рефрактерной ноктурией, п=36. ИНП снизился в два раза (с 48,4±9,8 против 27,1±6,5), ИНЁМП с 1,5±0,4 до 0,9±0,2, а индекс ноктурии с 3,9±0,4 до 1,2±0,2. Данные изменения привели к снижению количества мочеиспусканий. Вследствие этого, пациенты стали отмечать улучшение качества и длительности сна (с 100±25 до 260±40 мин), а также общего самочувствия (рис. 22). По аналогии с предыдущими главами приводим пример из клинической практики. Пациент К., 69 лет, обратился в урологическое отделение Областной клинической больницы Калининградской области с жалобами на учащенное дневное и ночное мочеиспускание. Установлен диагноз ДГПЖ первой стадии, гиперактивный мочевой пузырь, никтурия. Больной получал комплексную М-холинолитическую и антидиуретическую терапию в течении 6 месяцев. После проведенного курса лечения, было отмечено снижение выраженности симптомов накопления, количества эпизодов ночного мочеиспускания. Данные клинические эффекты подтвердились количественными изменениями со стороны диуреза – снижение индекса ночной полиурии с 46 до 26%.
Представленные схемы лечения больных комбинациями альфа-адреноблокаторов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, М-холинолитиков и десмопрессина продемонстрировали высокую эффективность в отношении как уродинамических показателей, так и количественных характеристик ночного диуреза.
Таким образом, было доказано, что у лиц с учащнным ночным мочеиспусканием на фоне ночной полиурии, использование десмопрессина в в составе комбинированной терапии являлось высоко результативным и патогенетически обоснованным методом лечения больных СНМП/ДГПЖ.
С целью дифференциальной диагностики побочных эффектов стандартной терапии и антидиуретического средства было предложено раздельное назначение данных препаратов в течении 20 дней. Пациенты всех групп принимали соответствующие лекарственные препараты первые 10 дней, а затем десмопрессин – с 11 по 20 день лечения. По истечению времени наблюдения пациенты переводились на плановую схему комбинированного лечения.
Переносимость лекарственных препаратов, задействованных в различных вариантах комбинированной терапии в целом была удовлетворительной. Вероятность развитий системных и специфических побочных явлений представлена в табл. 14 и 15. Наиболее частыми нежелательными реакциями явились снижение АД и заложенность носа у 9 (12,5%) и 14 (13%) соответственно. Весь предлагаемый срок лечения без прерывания курса получило 100 (92,6%) пациентов, получавших дессмопрессин, 70 (97,3%) – альфа-адреноблокаторы, 31 (86,2%) – холинолитики и 23 (76,7%) – ингибиторы 5 альфа-редуктазы. Восемь (7,4%) больных были вынуждены приостановить прим антидиуретического средства по причине возникновения головокружения, головной боли и умеренного повышения артериального давления.