Введение к работе
Актуальность проблемы
Близорукость в детском и подростковом возрасте, являющаяся наиболее распространенной причиной нарушения зрения, представляет серьезную проблему во всем мире (Аветисов Э.С., 1999; Онуфрийчук О.Н., 2006; Logan NS et al., 2011; Pan CW et al., 2012; Guggenheim JA et al., 2012; Jones-Jordan LA et al., 2012; French AN et al., 2013; Wen G et al., 2013; Foster PJ et al., 2014; Катаргина Л.А., 2015). Прогрессирующая близорукость снижает профессиональную адаптацию подростков и качество жизни (Нефедовская Л. В., 2009). Дегенеративная близорукость – одна из основных причин инвалидности вследствие заболеваний глаз (Либман, Е. С., 2003; Тарутта Е.П., 2004; Тарутта Е.П., 2006; Spaide, R. F., 2014).
Следует отметить, что близорукость часто рассматривается в отрыве от сопутствующей патологии, несмотря на то, что последняя значительно преобладает при миопии (Четыз Р.Р., 2007; Обрубов С.А. и др., 2008; Демидова М.Ю., 2009; Свирчевский И.В., 2011; Хоконова Е.А., 2013; Иванова А.О., 2014). Сопутствующая хроническая патология у детей не редко ассоциируется с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (Обрубов С. А. и др., 2008; Демидова М.Ю., 2009; Богинская О.А., 2014; Иванова А.О., 2014).
Растущее бремя хронических заболеваний является одной из самых
больших проблем систем здравоохранения всего мира в XXI в. (Fortin, M. et al.
2005; Van den Akker M. et al., 1998; Полунина Н.В., 2014). Однако, наибольшее
беспокойство в мире вызывает быстрый рост с 1960-х годов 20 века числа детей
и подростков с хроническими заболеваниями (Perrin, J. et al., 2008). Рост
распространенности хронических заболеваний у детей предполагает
последующее увеличение показателей распространенности соответствующих заболеваний у взрослых (Van der Lee, J. et al., 2007).
Одновременное наличие нескольких заболеваний у одного человека определяется как полиморбидность (Fortin, M. et al. 2005). Однако эпидемиологических данных, как в отечественной, так и зарубежной литературе очень мало, что затрудняет всестороннюю оценку размаха проблемы. Масштабы полиморбидности у детей недостаточно исследованы (Van den Akker M. et al., 1998; Fortin, M. et al. 2005).
Неблагоприятным прогностическим фоном прогрессирующей
близорукости, особенно у детей, является вторичное иммунодефицитное состояние (ВИДС). Клинические признаки ВИДС отмечены у пациентов с близорукостью в 58,5-70,0% случаев, а в 75% случаев выявлению близорукости предшествовало наличие заболеваний, ассоциированных с ВИДС (Рабаданова М.Г., 2001; Сахарова С.В., 2006; Петров С.А., 2009). Близорукость в сочетании с
ВИДС является патологическим союзом, усугубляющим течение миопии (Петров С.А., 2009).
Значимая патогенетическая роль иммунодефицита обосновывает
проведение дальнейших иммунологических исследований у детей с
прогрессирующей близорукостью в условиях полиморбидности, что
представляется исключительно важным с точки зрения клинической практики.
В настоящее время интерес исследователей все больше привлекает вероятный посредник процесса рефрактогенеза - хороидальная полностью-транс-ретиноевая кислота (Rada JA et al., 2012; Harper AR. et al., 2016). Установлено, что ретиноевая кислота является одним из мощных агентов, регулирующих процессы морфогенеза в нервной системе (Sickel W., 1972; Wang T. W. et al., 2005; Kornyei Z. et al., 2007). Под контролем ретиноидов находится экспрессия значительного количества генов в клетках нейрональной и глиальной природы (Zhao F. et al., 2014; Mu MW.et al., 2015; Yin XP et al., 2015). В связи с этим, ее роль в изменении пролиферативной активности и дифференцировке фибробластов склеры приобретает особую научно-практическую значимость.
Все вышеизложенное указывает на необходимость комплексного междисциплинарного подхода к проблеме близорукости в условиях полиморбидности у детей.
Цель исследования: установить закономерности формирования осевой близорукости в условиях полиморбидности у детей для обоснования патогенетического подхода к ее лечению.
Задачи исследования:
-
Определить ультраструктурные особенности склеры при моделировании в эксперименте осевой близорукости.
-
Изучить закономерности реакции фибробластов склеры к различным концентрациям полностью-транс-ретиноевой кислоты.
-
Провести анализ распространенности и изучить структуру полиморбидной патологии у детей с приобретенной близорукостью.
-
Исследовать закономерности изменений популяций Т- и В-лимфоцитов, NK- клеток и активационных маркеров у детей с приобретенной близорукостью в условиях полиморбидности.
-
Установить патогенетическое значение уровня ретинола и малонового диальдегида в сыворотке крови у детей с приобретенной близорукостью в условиях полиморбидности.
-
Оценить в клинике эффективность применение комбинированной технологии в лечении прогрессирующей близорукости в условиях полиморбидности у детей.
Научная новизна работы
Впервые на основании комплексного экспериментально-клинического исследования сформулирована патогенетически обоснованная концепция формирования близорукости в условиях полиморбидности у детей.
Подтверждена роль транс-ретиноевой кислоты в пролиферативной активности фибробластов склеры in vitro и в возникновении осевой близорукости.
Установлены закономерности изменения ультраструктуры склеры в условиях экспериментального моделирования осевой близорукости.
Выявлена частота распространенности и изучена структура
полиморбидной патологии у детей с приобретенной близорукостью.
Определены факторы риска развития полиморбидных заболеваний у детей с близорукостью.
Доказано, что развитие близорукости в условиях полиморбидности у детей сопровождается изменением популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, а также изменением содержания в крови лимфоцитов, несущих маркеры ранней и поздней активации.
Установлено патогенетическое значение повышенного уровня малонового диальдегида и сниженного уровня ретинола в сыворотке крови у детей в формировании приобретенной близорукости в условиях полиморбидности.
Обосновано применение комбинированного метода в лечении у детей прогрессирующей близорукости в условиях полиморбидности.
Теоретическая и практическая значимость
Выявленные факторы риска развития и структура полиморбидных заболеваний, обосновывают необходимость комплексного обследования детей с прогрессирующей близорукостью на междисциплинарном уровне, включая педиатра, офтальмолога и иммунолога.
Закономерности изменений популяций Т- и В-лимфоцитов, NK- клеток и активационных маркеров у детей с приобретенной близорукостью в условиях полиморбидности углубляют и добавляют представления о патогенезе данного заболевания.
Уровень ретинола и малонового диальдегида в сыворотке крови может служить дополнительным лабораторным критерием активности клинически значимой хронической патологии ЛОР-органов и органов дыхания у детей с прогрессирующей миопией у детей.
Разработанную модель осевой миопии предпочтительно применять при разработке новых как медикаментозных, так и хирургических методов ее лечения.
Разработан новый научно обоснованный метод комбинированного лечения прогрессирующей близорукости в условиях полиморбидности у детей.
Комбинированный метод расширяет возможности лечения
прогрессирующей близорукости в условиях полиморбидности у детей на всех этапах медицинской реабилитации ((поликлиника (реабилитационный центр, санаторий), стационар, диспансер)).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Близорукость в условиях полиморбидности у детей сопровождается
изменениями иммунного статуса являющихся следствием как сопутствующей
патологии, так и наличием самой осевой близорукости. К факторам,
потенцирующим развитие депрессии иммунной системы следует отнести
снижение антиоксиданта – ретинола, увеличение малонового диальдегида, а
также отягощенный перинатальный анамнез.
2. Формирование осевой близорукости тесно связано с ремоделированием
склеры. Транс-ретиноевая кислота является фактором, влияющим на
пролиферативную активность фибробластов, гипертрофию и гиперплазию
клеток, увеличение объема аморфного вещества, истончение коллагеновых и
эластических волокон.
3. Технология комбинированного лечения детей с прогрессирующей
близорукостью в условиях полиморбидности позволяет устранить
недостаточность витамина А (ретинол), уменьшить частоту эпизодов
обострений ОРВИ и годовой градиент прогрессирования близорукости.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы внедрены в практику отделения офтальмологии ФГБУ «РДКБ» Минздрава России (г. Москва) и в офтальмологическом отделении ГАУЗ «РКБ им. Н.А. Семашко» Минздрава Республики Бурятия (г. Улан-Удэ).
Материалы проведенных исследований включены в программу лекций для студентов, используются при проведении практических занятий на кафедре патофизиологии и клинической патофизиологии лечебного факультета (зав. каф. - член-корр. РАН, профессор Г.В.Порядин) ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Результаты диссертационной работы используются в лекционных курсах для клинических ординаторов и аспирантов кафедры офтальмологии педиатрического факультета (зав. каф. – член-корр. РАН, профессор Е.И.Сидоренко) ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Методология и методы диссертационного исследования
Работа выполнена с использованием экспериментальных, клинических и статистических методов исследования.
Объектом экспериментального исследования явились кролики породы шиншилла. Предметом экспериментального исследования и анализа явились образцы склеры и культура фибробластов склеры кролика. В ходе экспериментальной работы создана модель осевой миопии и изучены ультраструктурные особенности склеры. Также была выращена культура фибробластов склеры и определена ее чувствительность к различным концентрациям all-trans-ретиноевой кислоты.
Объектом клинического исследования явились дети с близорукостью в
условиях полиморбидности. Предметом клинического исследования и анализа
явились приобретенная осевая средняя близорукость, данные
иммунологических и биохимических исследований. Определяли уровень популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов и активационных процессов периферической крови, продукта перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид) и ретинола.
Полученные данные были проанализированы и обработаны с помощью статистических расчетов.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Х съезде офтальмологов России (г. Москва, 2015), научной конференции офтальмологов Невские горизонты-2016 (г. Санкт-Петербург, 2016), XV конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2016), XII международной (XXI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (г. Москва, 2017), научно-практической конференции «Детская офтальмология. Итоги и перспективы» (г. Уфа, 2017).
Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры патофизиологии и клинической патофизиологии лечебного факультета и кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России совместно с сотрудниками отделения офтальмологии ФГБУ РДКБ Минздрава России от 14 февраля 2017 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них – 8 работ в изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ. Получен патент на изобретение №2541743 от 15.01.15 «Способ моделирования осевой близорукости».
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами, 22 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 289 источников, в том числе 138 отечественных и 151 иностранных.