Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Клинико-патофизиологические аспекты анестезии при оперативном лечении больных с новообразованиями лёгких (обзор литературы) 13
1.1 Медико-социальные аспекты новообразований органов дыхания 13
1.2 Патогенез боли при злокачественных новообразованиях 16
1.3 Патофизиологические аспекты обезболивания при злокачественных новообразованиях 23
1.4 Принципы анестезиологического пособия 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика клинического материала 40
2.2. Дизайн исследования 49
2.3. Методы исследования 49
2.4. Методы статистической обработки 52
ГЛАВA 3. Функционально-метаболические нарушения в дооперационном, интраоперационном и послеоперационном периодах у пациентов, оперированных по поводу новообразований лёгких 54
3.1. Изменения параметров центральной гемодинамики у пациентов, оперированных у пациентов, оперированных в условиях мультимодальной анестезии и ингаляционно-внутривенной анестезии с искусственной вентиляцией легких 54
3.2. Изменение уровня стрессовых гормонов у пациентов, оперированных в условиях мультимодальной анестезии и ингаляционно-внутривенной анестезии с ИВЛ 60
3.3. Изменения основных лабораторных показателей гомеостаза у пациентов, оперированных в условиях мультимодальной анестезии и ингаляционно-внутривенной анестезии с ИВЛ 66
3.4. Корреляционный анализ между параметрами исследуемых групп 76
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов и заключение 79
Выводы 93
Список сокращений и условных обозначений 94
Список литературы 95
Список иллюстративного материала
- Патогенез боли при злокачественных новообразованиях
- Методы исследования
- Изменение уровня стрессовых гормонов у пациентов, оперированных в условиях мультимодальной анестезии и ингаляционно-внутривенной анестезии с ИВЛ
- Корреляционный анализ между параметрами исследуемых групп
Патогенез боли при злокачественных новообразованиях
Боль - это сложное психоэмоциональное неприятное ощущение, реализующееся системой болевой чувствительности и высшими отделами головного мозга. Она сигнализирует о воздействиях, вызывающих повреждение ткани, или об уже существующих повреждениях [28; 76]. Систему восприятия и передачи болевого сигнала называют ноцицептивной системой [110; 89]. Боль -это не просто симптом заболевания, это сложный психофизиологический феномен, вовлекающий механизмы регуляции и формирования эмоций, моторные, гуморальные и гемодинамические проявления [20]. Для понимания механизма формирования боли, а также разработки способов предотвращения её возникновения следует рассмотреть основные положения формирования ноцицепции:
1. Трансдукция - процесс восприятия, трансформации и кодирования ноцицептивной информации рецепторным аппаратом нервной системы [52; 20]. Ноцицепторы представляют собой свободные нервные окончания, имеющие безмиелиновое строение. Выделяют специфические и неспецифические ноцицепторы [70; 154]. Специфические рецепторы представляют собой хеморецептори, их возбуждение происходит при контакте с алгогенными химическими веществами, высвобождающимися при повреждении тканей. Существуют следующие типы алгогенов [70; 105]: - тканевые, играющие ведущую роль в активации концевых разветвлений безмиелиновых волокон в мышечных, кожных, а также висцеральных нервных окончаниях; данная группа алгогенов представлена простагландинами, цитокинами, лейкотриенами, ацетилхолином, гистамином и серотонином, а также ионами К+ и Н+; - плазменные, увеличивающие проницаемость сосудистой стенки и приводящие к тканевому отёку, а также способные непосредственно вызывать чувство боли; представителями данной группы являются брадикинин и каллидин; - нейрогенные, представленные субстанцией Р; при выделении из нервных окончаний субстанция Р вызывает генерацию импульсов ноцицептивного потока путём деполяризации их мембраны. Неспецифические ноцицепторы способны генерировать нервные импульсы при сверхпороговом раздражении и представлены термо- и механорецепторами, расположенными в коже и внутренних органах [95; 193].
Особенностью возникновения онкологической боли является способность ноцицептивных рецепторов возбуждаться не только в ответ на действие алгогенов, но и под влиянием опухолевых факторов, к которым относятся продукты метаболизма опухолевых клеток, медиаторы воспаления и повреждения тканей; в результате наблюдается усиленная и зачастую непредсказуемая болевая импульсация. В возникновении и поддержании онкологической боли ведущую роль играют следующие медиаторы воспаления: субстанция Р, простагландини, эндотелины, И , цитокины [2; 124J.
В экспериментах на мышах [157] установлено, что субстанция Р выделялась в ответ на обычную безболезненную пальпацию зоны, поражённой опухолью, что вызывало усиление болевых ощущений. У здоровых мышей субстанция Р выделялась только при очень сильном болевом раздражении.
Простагландины образуются из арахидоновой кислоты под действием циклоксигеназы-1 и циклоксигеназы-2 и являются пусковыми медиаторами воспаления за счёт повышения сенситизации и прямого возбуждения ноцицепторов.
Эндотелины - это полипептиды, представленные в виде трёх изомеров (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3). Экспериментальными исследованиями установлено повышение уровня отдельных видов эндотелинов при злокачественных новообразованиях [148].
Внеклеточные ионы водорода выделяются в процессе апоптоза опухолевых клеток (как известно, в процессе роста опухоли возникает дефицит кровоснабжения её центральной части, ишемия и апоптоз), поэтому в зоне роста опухоли возникает ацидоз. Было показано существование сенсорных нейронов, имеющих на поверхности кислотно-чувствительные ионные каналы [2; 135]. Доказано, что выделение недоокисленных метаболитов и ионов водорода приводит к возбуждению сенсорных нейронов в зоне воспаления путём воздействия на так называемые потенциалзависимые ионные каналы, имеющие рецепторы. Их активация происходит при изменении рН, что вызывает усиление болевой чувствительности [1; 144].
В последние годы большое внимание уделялось изучению роли цитокинов в патогенезе боли [52; 187]. Цитокины делятся на провоспалительные (интерлейкины 1, 2, 6, 8 и другие, фактор некроза опухоли) и противовоспалительные (интерлейкины 4, 10 и другие). Результаты исследований ряда авторов указывают на участие провоспалительных интерлейкинов в возникновении и поддержании боли [183; 184]. При опухолевом процессе происходит увеличение продукции отдельных цитокинов, что приводит к системному воспалительному процессу.
2. Трансмиссия - процесс передачи ноцицептивной информации по афферентным нервным волокнам от рецепторов в центральную нервную систему. Выделяют несколько видов проводящих путей, отличающихся по структуре и скорости передачи нервных импульсов [52; 70]: - миелиновые А-Ь волокна, передающие сигналы от механорецепторов со скоростью 30-70 м/с; - миелиновые A-d волокна, передающие информацию от рецепторов температурной и болевой чувствительности со скоростью 12-30 м/с; - безмиелиновые С-волокна, имеющие самую низкую скорость проведения 0,25-1 м/с.
Первичная (эпикритическая) боль связана с проведением импульсов по волокнам первых двух групп и характеризуется быстротой возникновения, точной локализацией, качественной детерминацией (острая, режущая). Вторичная (протопатическая) связана с проведением импульсов по С-волокнам и, как правило, носит характер тупой, длительной боли [52; 70; 136]. Для онкологических пациентов характерна как первичная боль, возникающая при неадекватной антиноцицептивной защите во время хирургического лечения, так и протопатическая, возникающая в результате роста опухоли, сдавлении соседних органов и систем [1 3; 41; 154].
3. Модуляция - процесс передачи и преобразования сигнала с периферических волокон на спинномозговые нейроны [70; 94; 191]. После входа в спинной мозг афферентные волокна в составе тракта Лиссауэра попадают в дорсальную часть заднего рога спинного мозга, где расположены три группы нейронов. Первые две группы активируются ноцицептивными стимулами, передаваемыми по А- и С-волокнам. Третья группа представлена нейронами желатинозной субстанции, здесь происходит «контроль» афферентного входа в спинной мозг и формируется восходящий ноцицептивный поток импульсов в головной мозг. Желатинозная субстанция модулирует эффективность синаптического воздействия афферентных импульсов на нейроны задних рогов спинного мозга [49; 61].
Именно желатинозной субстанции отводится ведущая роль в теории «входных ворот» Р. Мельзака и П. Уолла (1965), которая объясняет формирование ноцицептивного потока импульсов на сегментарном уровне на основе центрального взаимодействия миелиновой и безмиелиновой систем на нейронах спинного мозга [20]. Это играет ключевую роль в механизме действия нейроаксиальной блокады. Желатинозная субстанция содержит большое количество опиатных рецепторов: д (мю-), 8 (дельта-), % (каппа-), их связывание приводит к подавлению модуляции ноцицептивного потока импульсов.
Этим объясняется торможение ноцицептивных импульсов на уровне нейронов дорсального рога спинного мозга при введении опиоидов на спинальном уровне. При системном введении опиоидов происходит связывание опиатных рецепторов вышележащих центров головного мозга, обезболивающий эффект развивается в результате увеличения нисходящего тормозного влияния [18]. Также в желатинозной субстанции, являющейся своего рода «релейной станцией» передачи ноцицептивных импульсов в центральную нервную систему, помимо опиатных рецепторов, содержатся а2-адренорецепторы.
Экспериментально установлено, что при интратекальном введении адренолитиков, имеющих разное сродство к 1- и 2-адренорецепторам, болевые реакции на сегментарном уровне нивелируются через (2-адренорецепторы [31; 96]. Изучение синергического взаимодействия адреномиметиков и опиоидных анальгетиков на спинальном уровне имеет огромное значение в развитии современной анестезиологии. Однако в литературе пока недостаточно данных по их применению в качестве анальгетического компонента анестезиологического пособия при выполнении высокотравматичных операций в торакальной онкохирургической практике.
Методы исследования
Аналогичная тенденция прослеживалась и со стороны диастолического давления. Уровень среднего артериального давления, как интегрального показателя артериального давления вообще, в основной группе был достоверно ниже в интраоперационном периоде на 6,4% и в послеоперационном периоде на 8,9% по отношению к исходному значению. В группе сравнения среднее АД увеличилось на 10,9% в интраоперационном и на 11,3% в послеоперационных периодах соответственно и статистически значимо различалось между группами. Снижение артериального давления в основной группе объясняется действием симпатической блокады на грудном уровне. Следует отметить, что артериальное давление, несмотря на некоторое снижение, находилось в диапазоне нормативных значений и это не потребовало инотропной поддержки.
Частота сердечных сокращений в группе сравнения в интраоперационном периоде было достоверно выше исходного уровня на 17,4%, а в послеоперационном периоде на 7,5%, это свидетельствует о напряжении симпатоадреналовой системы и о неадекватной антиноцицептивной защите на резекционном этапе операции, а также в раннем послеоперационном периоде. Анализируя ЧСС в группе пациентов, оперированных в условиях мультимодальной анестезии, следует отметить, что данный показатель в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах достоверно не отличался от исходного значения, имея незначительную тенденцию к урежению вследствие действия симпатического блока. ЧСС пациентов основной группы статистически значимо отличалась во 2-й и 3-й исследовательской точке от ЧСС пациентов группы сравнения (таблица 10).
Ударный объём сердца в группе сравнения в интраоперационном периоде оказался достоверно ниже на 14,8% по отношению к исходному значению. В послеоперационном периоде отмечалась некоторая стабилизация и значение ударного объема приближалось к исходному уровню. Ударный объем у пациентов основной группы не имел достоверных отличий от исходного значения, но выявлялась незначительная тенденция к снижению на 4% и 9% в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах соответственно. Однако, мы выявили статистически значимые отличия показателя УО между исследуемыми группами в обоих периодах.
При сравнении значении МОК у пациентов обеих групп не удалось выявить отличий как внутри групп по отношению к исходному значению, так и между группами. У пациентов группы сравнения можно отметить лишь тенденцию к снижению МОК в интраоперационном периоде, что, возможно, обусловлено «включением» компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой системы у пациентов группы сравнения в ответ на хирургический стресс. Благодаря компенсаторной тахикардии сердечный выброс поддерживался на должном уровне.
Фракция выброса левого желудочка у пациентов группе сравнения, аналогично изменению ударного объема, была достоверно снижена на 7% по отношению к дооперационному значению и имела тенденцию к снижению на 3,5% в послеоперационном периоде. Фракция выброса левого желудочка пациентов основной группы в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах почти не отличалась от исходного значения (тенденция к снижению на 0,8% и 2,4% соответственно), а также достоверно отличалась от аналогичного показателя группы сравнения в интраоперационном периоде.
Индекс общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС) -показатель, отражающий степень периферической вазоконстрикции [63]. По его изменению можно косвенно судить о постнагрузке сердца [62; 11]. Он зависит от массы тела пациента, тонуса сосудов, вязкости крови и сердечного выброса [63]. По результатам наших исследований, пациенты обеих групп не имели достоверных различий по данному показателю ни в одном из исследуемых периодов, а также не было установлено статистически значимых изменений этого показателя внутри групп по отношению к исходному значению. Величины ИОПСС находились в пределах нормативных показателей (таблица 10). Учитывая, что пациенты не имели отличий по значению МОК, исходной массе тела, следовательно, отсутствие изменений показателя ИПСС свидетельствует о нормотонусе прекапиллярного русла. Это говорит о том, что высокая грудная эпидуральная блокада не вызывала выраженной и гемодинамически значимой периферической вазодилатации.
Анализируя значения индекса доставки кислорода (ИДК) в исследуемых группах (таблица 10), можно утверждать об общей тенденции к незначительному снижению в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах, что объясняется уменьшением дыхательной поверхности лёгких вследствие удаления опухоли и лёгочной паренхимы. При этом, значение показателя в основной группе снизилось на 8,6% в интраоперационном и на 10,2% в послеоперационном периоде по отношению к исходному значению, а в группе сравнения на 15,2% и на 0,2% соответственно. Характерно, что между группами достоверных отличий не выявлено.
Сердечный индекс также статистически значимо не отличался между группами во всех исследуемых периодах. Внутри групп в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах сердечный индекс находился в пределах нормативных значений и не имел достоверных отличий по отношению к исходному значению (таблица 10). Это объясняется отсутствием изменений сердечного выброса и исходной однородностью групп по массе тела.
Таким образом, при анализе обеих групп пациентов по основным показателям центральной гемодинамики нами были выявлены достоверные отличия по некоторым из исследуемых признаков. Гемодинамический профиль пациентов с грудной эпидуральной блокадой характеризуется большей стабильностью течения интраоперационного и послеоперационного периодов по отношению к дооперационному. Гемодинамический профиль пациентов, оперированных в условиях стандартной анестезии характеризуется наличием признаков напряжения симпатоадреналовой системы в интраоперационном и послеоперационном периодах.
Изменение уровня стрессовых гормонов у пациентов, оперированных в условиях мультимодальной анестезии и ингаляционно-внутривенной анестезии с ИВЛ
Этиологическим фактором развития метаболических нарушений в группе сравнения является снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови вследствие резкого уменьшения дыхательной поверхности лёгких. В результате гипоксемии органы и ткани испытывают гипоксию, что подтверждается и снижением парциального напряжения кислорода венозной крови вследствие повышенной экстракции кислорода в тканях [26; 32; 106; 107]. В условиях неадекватного обезболивания на этапе спонтанного дыхания пациента в послеоперационном периоде пациент не может обеспечивать адекватный газообмен путём глубокого и ровного дыхания. В данной ситуации требуется назначение дополнительной обезболивающей терапии, что может негативно отразиться и на работе других органов и систем, пролонгировать болевой синдрома и способствовать его хронизации, а также осложнять проведение ранней реабилитации [24; 96; 123].
В основной группе пациентов в связи с интраоперационным изменением тактики в сторону большего объёма операции по причине распространенности опухоли на смежные участки было выполнено большее количество пневмонэктомий. В частности, у пациентов было резецировано 2 или 3 доли из 5 (в зависимости от стороны поражения), что предполагает развитие более выраженных нарушений. Однако, в ходе исследования кислотно-основного состояния, напротив, были выявлены менее значимые его изменения. Парциальное напряжение кислорода в артериальной крови, как один из основных показателей, отражающих эффективность внешнего дыхания, достоверно снизилось по отношению к исходному значению, но было достоверно выше аналогичного показателя группы сравнения и не снижалось ни у одного пациента ниже нормативного значения (менее 90 мм рт. ст.). Безусловно, это отразилось и на более стабильных показателях величины BE (-2,1ммоль/л) в раннем послеоперационном периоде. Следовательно, отсутствие метаболических нарушений создаёт оптимальный фон для послеоперационного восстановления, снижает риск осложнений, не требует экономических и физических затрат на проведение дополнительного обезболивания и корригирующей ацидоз терапии.
Возникшая в результате перенесённой операции гипоксемия может стать основной причиной гипоксии органов и тканей. Для исключения гемической этиологии нами был проведён сравнительный анализ уровня гемоглобина, эритроцитов и показателя гематокрита. Результаты не выявили достоверных различий между группами. Общая тенденция сводилась к незначительной интраоперационной гемодилюции, при этом уже в раннем послеоперационном периоде отмечалась стабилизация гематологических показателей. Эффект нормоволемической гемодилюции наступил вследствие проведённой инфузионной терапии на фоне стандартной кровопотери, не превышавшей 200 мл. Следовательно, это не могло стать главным этиологическим фактором возникших метаболических нарушений. Более того, по мнению авторов, эффект гемодилюции профилактирует развитие тромбоэмболических осложнений [104; 136], которые также могут стать причиной гипоксемии и гипоксии.
Проведя анализ наличия возможных изменений в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях системы гемостаза, мы не выявили статистически значимых отличий как между группами, так и внутри групп по отношению к исходным данным. Следовательно, это также не могло явиться причиной выявленных нами нарушений дыхания.
Таким образом, в ходе проведённых клинико-патофизиологических исследования нами доказана приоритетная роль неадекватной антиноцицептивной защиты, как пускового патогенетического фактора в возникновении выраженной активации симпатоадреналовой системы в развитии стресс-ответа на хирургическую травму. Следует отметить, что у всех пациентов группы сравнения наблюдался целый комплекс патофизиологических реакций, являвшихся следствием напряжённого функционирования симпатоадреналовой системы, проявлявшийся нарушениями основных параметров центральной гемодинамики и изменениями в сыворотке крови уровня стрессовых гормонов. Это приводило к нарушению кислотно-основного состояния и, в конечном итоге, - к нарушению гомеостаза. Стресс-реакция на ноцицептивные стимулы (хирургическое вмешательство) при обезболивании системными анальгетиками характеризовалась как общая реакция целого организма, при которой были задействованы все звенья регуляции. Ни у кого из пациентов не было выявлено изолированного нарушения того или иного звена в этой сложной системе регуляции. Следовательно, и основные принципы коррекции этих нарушений должны заключаться в комплексном подходе, начиная с устранения главной причины - прерывания потока ноцицептивных сигналов из зоны повреждения в центральную нервную систему на спинальном уровне [87; 94; 112].
Применение в качестве основного метода обезболивания центральной эпидуральной блокады на грудном уровне позволило нивелировать целый комплекс патологических реакций, имевших место в группе пациентов без применения данного вида обезболивания. Следует особо отметить эффективность применения трёхкомпонентной смеси на основе низкоконцентрированного раствора ропивакаина, низких доз фентанила и микродоз адреналина. Современный фармакологический прогресс позволяет нам использовать современные местные анестетики, дающие возможность получить максимальный анальгетический эффект с отсутствием побочных реакций при правильном применении.
Корреляционный анализ между параметрами исследуемых групп
В основной группе уровень адреналина также был несколько повышен в интраоперационном периоде, однако не более, чем на 50% от исходного значения и незначительно выходил за верхнюю границу нормы. В послеоперационном периоде его значение не превышало верхней границы нормативных показателей. Состояние симпатоадреналовой системы в условиях действия нейроаксиального блока находилось в более физиологичном и «безопасном» для пациента состоянии.
Следует отметить, что у всех пациентов прослеживалась чёткая взаимосвязь между уровнем обезболивания и признаками, отражающими функциональное состояние симпатоадреналовой системы. Это прослеживалось на протяжении всего периода исследования между показателями центральной гемодинамики и уровнем стрессовых гормонов.
Корреляционный анализ продемонстрировал прямую зависимость между уровнем адреналина и основными показателями центральной гемодинамики в группе сравнения. Наличие положительных корреляционных связей средней и высокой силы характеризуют наличие выраженного стресс-ответа у пациентов без эпидурального блока, указывая на недостаточность обезболивания на интраоперационном и послеоперационном этапах лечения.
Рассматривая характер корреляционных связей в аналогичных парах в группе пациентов, оперированных в условиях мультимодальной анестезии, мы видим обратную картину. Наличие отрицательной связи средней силы свидетельствует об изолированном повышении уровня адреналина без связи с гемодинамическими показателями и уровнем анальгезии. Тенденция к снижению артериального давления и частоты пульса объясняется действием симпатического блока, однако ни у одного из пациентов основной группы это не имело достоверного отличия от исходных показателей и не требовало корригирующей терапии. Анализируя уровень стрессовых гормонов, следует отметить, что у всех пациентов, принимавших участие в исследовании, были выявлены признаки изменения уровня исследуемых гормонов. Однако, не все они имели достоверный характер, некоторые носили характер тенденции. Так, уровень норадреналина в обеих группах находился в пределах нормативного значения, однако в группе сравнения в интраоперационном периоде имело место статистически значимое повышение по отношению к исходному значению, что подтверждает общую картину реакции вегетативной нервной системы на недостаточную защиту от хирургического стресса.
Аналогичная картина прослеживалась и в динамике уровня дофамина. Несмотря на то, что его содержание в сыворотке крови не превышало допустимых нормативных значений, достоверное повышение дофамина в послеоперационном периоде в группе пациентов без эпидурального блока подтверждало общую тенденцию изменения гормонального уровня стрессовых гормонов в сторону выраженного напряжения симпатоадреналовой системы. В тоже время аналогичный показатель в основной группе в периоперационном периоде оставался на прежнем уровне, что свидетельствовало о достаточном обезболивании на данном этапе [9; 16; 136].
Последствия хирургического стресс-ответа чреваты развитием не только изменений со стороны гемодинамики и развития недостаточности кровообращения [55; 56]. В этих условиях запускается целый каскад патофизиологических реакций, приводящий к изменениям со стороны практически всех органов и систем [38; 178]. В результате нейрогуморальной активации изменяется обмен веществ. При оценке изменений основного катаболического гормона - кортизола - были выявлены схожие изменения в обеих группах. Общая тенденция заключалась в достоверном повышении уровня кортизола в обеих группах по отношению к исходным значениям, не превышая верхнюю границу нормативного уровня. По всей видимости, подобная картина может быть связана с быстрой элиминацией кортизола. Учитывая влияние кортизола на активацию процессов глюконеогенеза, в исследовании проводилась оценка уровня гликемии и инсулина плазмы.
По мнению некоторых авторов [38; 34], в условиях неадекватной защиты от хирургического стресса уровень гликемии значительно повышается, что наблюдалось и у наших пациентов. Имеются публикации, подтверждающие прямую связь между периоперационной гипергликемией и частотой развития септических осложнений [173; 161; 84]. Достоверное повышение в сыворотке крови уровня глюкозы в группе сравнения в послеоперационном периоде почти на 50% при нормальном содержании инсулина свидетельствует о том, что гипергликемия вызвана именно повышением уровня стрессовых гормонов и не связана с уровнем инсулина [56; 131].
Следует отметить, что в основной группе уровень гликемии превысил исходное значение лишь на 17,5%, находясь на верхней границе нормы. Анализ корреляционных связей подтверждает наличие прямой зависимости между уровнем кортизола и глюкозы в обеих группах, однако в основной группе определяется менее выраженное катаболическое действие кортизола, что можно объяснить менее выраженным стресс-ответом. Об этом свидетельствует и наличие отрицательных корреляционных связей между уровнем кортизола и гемо динамическими показателями.
Организм человека функционирует как единая тесно взаимосвязанная система, в которой невозможна изолированная реакция на какой-либо раздражитель, а все патологические реакции, в конечном итоге, могут привести к нарушению гомеостаза. До определённого момента подобные изменения носят компенсированный характер, но за стадией компенсации при продолжающемся воздействии патогенного фактора может наступить декомпенсация и повлечь за собой развитие грозных осложнений [11; 51; 103].