Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема избавления человека от боли остается на сегодняшний день одной из наиболее важных задач медицины. Известен широкий спектр веществ, обладающих болеутоляющей активностью (Машковский, 1994). Однако применение большинства сильнодействующих обезболивающих лекарственных препаратов сопровождается выраженными побочными эффектами. В настоящее время актуальной является разработка лекарственных препаратов, способных оказывать выраженное обезболивающее действие, но лишенных наркотической активности.
В этом плане весьма привлекательными оказались некоторые животные яды, чьи болеутоляющие свойства известны достаточно давно (Павловский, 1955; Орлов, Корнева, 1982). Однако, изменения функциональной активности эндогенных антиноцицептивных систем под влиянием зоотоксинов полностью не изучены, что ограничивает возможность создания новых эффективных лекарственных средств на основе животных ядов, а также повышает риск развития нежелательных побочных явлений.
Очевидно, что для успешной разработки эффективных лекарственных средств на основе зоотоксинов необходимо чёткое и детальное представление о физиологических механизмах антиноцицептивного действия конкретных животных ядов.
В настоящее время имеются лишь отрывочные сведения, касающиеся некоторых механизмов антиноцицептивного действия ядов среднеазиатской кобры и медоносной пчелы (Орлов, Парин, 1981; Парин, Гола-нов, 1983; Парин, 1985). Работы, направленные на исследование анти-ноцицептивной активности таких нейротропных зоотоксинов, как яды пятнистой саламандры и формозской кобры ранее не проводились.
В значительной степени ограниченность знаний о механизмах болеутоляющей активности зоотоксинов связана с тем, что адекватные представления о физиологических механизмах ноцицептивнои чувствительности сформировались лишь в последние два десятилетия. На сегодняшний день известно, что регуляция ноцицептивнои чувствительности осуществляется путём взаимодействия эндогенных ноцицептивных и антиноцицептивных систем (эндогенная опиоидная. моноаминергичес-кая, ГАМК-ергическая и др. системы) (Лиманский, 1986: Михайлович, Игнатов, 1990; Брагин, 1992).
В связи с этим в настоящей работе был проведен анализ участия эндогенных антиноцицептивных систем в аналгезии, вызываемой зооток-синами.
Диссертация выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры физиологии и биохимии человека и животных ННГУ (№ Госрегистрации 81062913), а также в рамках программы "Университеты России" - биология, проект "Зоотоксины в патофизиологии и медицине".
Цель работы. Выявление и изучение антиноцицептивных свойств ядов животных разных таксономических групп, анализ их антиноцицеп-тивного действия и экспериментальное обоснование возможности создания на их основе лекарственных средств с болеутоляющей активностью.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Проанализировать наличие антиноцицептивных свойств у ядов животных разных таксономических групп: рептилий, земноводных, членистоногих и выявить наиболее перспективные для создания лекарственных средств яды.
-
Провести анализ механизмов (ГАМК-ергических, моноаминерги-ческих, опиатных) антиноцицептивного действия ядов формозской кобры (Naja naja atra), пятнистой саламандры (Salamandra salamandra) и медоносной пчелы (Apis mellifera).
-
Исследовать антиноцицептивную и противовоспалительную активность некоторых лекарственных и фармакологических препаратов, разработанных на основе исследуемых зоотоксинов.
Новизна научных исследований. В работе впервые проведён системный анализ антиноцицептивных свойств ядов животных раз-
ных таксономических групп (членистоногих, амфибий, рептилий), а также исследована антиноцицептивная активность пчелиного яда и его препарата солапивен при хроническом применении.
На основании проведенных исследований установлено наличие специфического и неспецифического компонентов в антиноцицептивном эффекте ядов медоносной пчелы, формозской кобры и пятнистой саламандры; доказано, что общим для реализации антиноцицептивных эффектов всех исследуемых зоотоксинов является активация эндогенной опиоидной системы. Установлено, что специфический компонент анти-ноцицептивного действия яда пятнистой саламандры связан с изменением функциональной активности ГАМК-бенздиазепинового рецепторно-ионофорного комплекса, тогда как антиноцицептивное действие ядов формозской кобры и медоносноіі пчелы реализуется через активацию моноаминергической антиноцицептивной системы.
Проведенные эксперименты показали, что мазь, содержащая яд формозской кобры, оказывает выраженное антиноцицептивное и противовоспалительное действие.
Научно-практическая ценность работы
Выявленные антиноцицептивные и противовоспалительные свойства исследованных зоотоксинов, а также изучение механизмов их реализации позволяют утверждать, что яды медоносной пчелы, формозской кобры и пятнистой саламандры являются перспективной основой для создания целого ряда новых болеутоляющих лекарственных средств. Проведенные исследования послужили основой для разработки нового лекарственного препарата с противовоспалительной активностью - мази, содержащей яд формозской кобры. Выяснение физиологических механизмов, через которые опосредуются антиноцицептивные эффекты зоотоксинов, необходимо для успешного использования их в лечебных целях, а также для эффективного купирования явлений интоксикации животными ядами.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Токсины животных разных систематических групп (членистоногие, земноводные, пресмыкающиеся) при болюсном и хроническом парентеральном введении животным оказывают выраженное антиноцицептивное действие. Аналгезия, индуцируемая всеми указанными токсинами связана с активацией эндогенной опиоидной системы. Специфичным
для механизма антиноішцептивного действия яда саламандры является изменение функциональной активности ГАМК-ергической системы, а для ядов пчелы и кобры - моноаминергической системы. Мазь, содержащая яд формозской кобры обладает мощным антиноцицептивным, противовоспалительным и противоотечным действием.
Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Всероссийском съезде неврологов (г. Нижний Новгород, 1995), на Второй Нижегородской сессии молодых ученых (г. Нижний Новгород. 1997), на заседании кафедры физиологии и биохимии человека и животных ННГУ (1996).
Структура и объём работы
Материалы диссертации изложены на$йраницах машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами, 5 рисунками: состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 227 источников, из которых 155 на русском и 72 на иностранных языках.