Введение к работе
Актуальность проблемы.
С начала ХХ-го века и до 60-х гг а основном стремились получить с помощью транскраниальной, т.е. через покровы черепа, электрической стимуляции (ТЭС) головного мозга электронаркоз - состояние, при котором происходило бы одновременное выключение сознания и реакций на ноцицептивные (НЦ) воздействия (Календароп, 1937; Кузин и др., 1964; Иванов-Муромский, 1966; Leduc, 1903s Zimroern and Dimier, 1503( Mann, 1907; Neergard, 1922 і Ivy and Barry, 1932; Koch and Suck, 1933; Klrsshbaum et al., 1954; Detrie, 1961; Hardy et al., 1961; Prise, 1963; Smith, 1963; Sances and Larson, 1975]. Однако не удалось достичь удовлетворительного и воспроизводимого эффекта, и в и 'ore изучение электронаркоэа было прекращено.
Вместе с изучением электронаркоэа и попытками его использования в хирургической практике для лечебных целей рекомендовали электрические воздействия, вызывающие "электросон" [Календаров, 1952, 1953; Гиляровский, 1958; Желтаков и др., 1963; Сергеев, 1965].
Впервые на возможность получения трамскраииальной электроанальгезии (ТЭА) - снижения уровня болевой чувствительности при сохранении сознания указала Робинович [Robinovich, 1709). Более подробно этот вопрос изучали в нашей стране [Персиаиинов и др., 1978], Однако эффективность и воспроизводимость электроанальгеэни тоже били недостаточными, что и служило причиной периодичесхого угасания интереса к этой проблеме.
Анализируя причины неудач с электронаркоэом, Рейнольде изучал распределение токов в головном мозге обезьян во время ТЭС и установил, что максимальный ток регистрируется в -области ствола мозга,а при электрораэдражении некоторых его структур, таких как околоводопроводное серое вещество [Reynolds, 1969; Reynolds et al., 1971] и ядра шва [Oliveras and Guilbaud, 1979], было получено состояние анальгезии. В свою очередь наличие в мозге взаимосвязанных областей, ответственных за развитие такой стимуляционной анальгезии, указало на существование противоболевой мли антнноцицептминой системы (АКС).
В то же время на нейронах АНС были найдены олиоидные рецепторы (Pert and Yaksh, 1974; Atweh and Kumar, 1977], а вскоре выделены к ним и эндогенные лнганды, способные вызывать обезболивание - опиоид-
ные пептиды [, 1975) Kosterlitz and Hughes, 1975]. Затем при изучении сткмуляционной анальгезии было установлено, что в АНС кроне опиоидного имеются и другие нейрохимические компоненты.
Таким, образом данные о наличии АНС и возможность получения анальгезии при ее активации открыли новые перспективы для изучения ТЭА.
По-видимому, причина малоэффективной электроанальгезии заключалась в том, что при выборе параметров ТЭС авторы не пользовались количественными методами оценки реакции на боль. Применение таких методов дало возможность определить эффективный анальгетический режим
ТЭС у некоторых видов животных (кролики, собаки, кошки) (Лебедев и
г др., 1983]. Новый режим быстро вошел в клиническую практику как кон-
покент анестезиологического пособия и средство купирования болей
разной этиологии.
В ходе исследований ТЭА были получены предварительные данные о
ее опиоидной природе [Айрапетов и др. , 1985], которые позволили
.предположить, что она является неинвазивным аналогом стиыуляционной
анальгезии и развивается благодаря активации АНС. Поэтому важной за-
дачей стало изучение ее нейрохимического механизма.. Вместе с тем представлялось интересным выяснить, какое действие оказывает ТЭА на источники боли, например, на раны, поскольку известно, что опиоидные пептиды, выделяющиеся при стимуляции АНС, способны ускорять их заживление (Виноградов, 1983; Афонская, 1986]. Особый интерес имеет выяснение возможного влияния ТЭА на опухолевый процесс, являющийся источником боли , поскольку известно, что электростимуляция как физиотерапевтическая процедура при опухолях, как правило, противопоказана. В то же время имеются данные о способности опиоидных пептидов тормозить опухолевый рост [Piotnikoff and Miller, 1983].
Цели и задачи исследонания.
Цели работы состояли в создании экспериментальных моделей ТЭА на животных, удобных для массовых экспериментов, изучении их нейрохимического механизма и возможности усиления аиальгетического эффекта фармакологическим воздействием на этот механизм, а также в изучении влияния ТЭС на течение некоторых периферических процессов, обуславливающих появление боли. В соответствии с этим представлялось необходимым решать следующие задачи:
-
Изучить условия возникновения и закономерности получения ТЭЛ у мелких лабораторных животных (крыс, мышей),
-
Определить возможную роль ониоидного, серотонинергнческого II холинергического звеньев в механизме ТЭА.
3'. Изучить возможность усиления ТЭА с помощью фармакологического воздействии на ее нейрохимический механизм.
4. Вияснить, какое влияние оказывает ТЭА на скорость заживления ран кожи и на скйрость роста перевиваемой опухоли - возможных источников ПЦ импульсов.
Научная новизна.
Для 'решения задач настоящего исследования была разработана новая методика количественной оценки ІШ реакции у мелких лабораторных животных (крыс, мышей) по интенсивности и характеру вокализаций, и создано устройство для ее реализации.'
В скринннговых экспериментах впервые найдены анальгетические режимы ТЭС для этих животных, показана вндоспецифичность режима и наличие квазирезонансных характеристик у АНС.
Установлено, что ТЭС в аналыетическом режиме активирует взаи
мосвязанные опноидный, серотонинергический и холипергический компо
ненты АНС, которые являются важными звеньями нейрохимического меха
низма ТЭА и обеспечивают ее возникновение. і
Была показана возможность усиления ТЭА с помощью веществ, замедляющих инактивацию опиоидных пептидов и серотонина и увеличивающих синтез серотонина, а также их сочетаний; В отношении холинергического эвена было установлено, что активатор М-холинорецепторов усиливал электроанальгеэню у крыс зависимым от возраста образом.
Впервые было показано, что ТЭС в аналыетическом режиме является средством не только симптоматического, но и патогенетического ле-. чения, а именно влияет на процессы, обусловливающие появление боли -ускоряет заживление ран кожи и замедляет рост модельной злокачественной опухоли. Перечисленные лечебные эффекты развиваются благодаря активации опиоидпой системы.
Научно-практическая ценность.
Определены анальгетические режимы ТЭС для крыс и мыгаей и созда-
ны удобные экспериментальные модели на этих животных для изучени механизма ТЭЛ и сопряженных с ней лечебных эффектов.
Эти режимы применяются в исследовательской работе в НИИЭМ РАМН (С- Петербург), в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ России, (С.-Пе тербург), ВКНЦ РАМН (Москва), ВНЦПЗ РАМН (Москва), Курского и Ку банского мед. институтов, Texas University Southwestern Medical Сен ter (Dallas, USA).
На основании участия опиоидного, серотонинового и холинергичес кого звеньев в нейрохимическом механизме ТЭА показана возможность е усиления с помощью агонистов для этих звеньев. Усиление фармакологи ческнми воздействиями на опиоидное и серотониновое звенья может пос ле клинических испытаний найти применение в медицинской практике.
Выявленное ускорение регенерации послужило основой эксперимен тального изучения терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперс тной кишки к эффективного лечебного применения ТЭС при этом [Зильбе и др., 1988; Рычкоаа, 1993], острого инфаркта миокарда [Голиков др., 1989]. Эти эффекты явились также основой экспериментальных исс ледований ускорения регенерации повреждённых нервов с помощью ТЗ [Акоев и др., 1990], результаты которых нашли применение для усиле ния процессов регенерации повреждённого слухового нерва при лечен» нейросеисоркой тугоухости [Роэенблюм и др., 1991].
Тормозящее влияние ТЭА на рост опухолей послужило обоснование для её эффективного использования противоболевыми службами городски онкологических диспансеров С.-Пб. и Тулы [Вакман и Вяльгина, 1993],
Структура и объем диссертации.