Введение к работе
Актуальность проблемы.
Эпилепсия - одно из самых распространенных неврологических нарушений, уступающее лишь параличу. Эпилепсия встречается у 0.6-0.8% популяции на Земле. Две трети пациентов добились достаточной степени контроля над заболеванием с помощью антиконвульсантов. Еще 8-10% смогли избавиться от заболевания, прибегнув к операционной хирургии. Для оставшихся же 25% пациентов на сегодняшний день адекватного метода лечения не найдено [Зенков Л.Р., 2005; Карлов В.А, 2005]. Для тех пациентов, которые не достигли полного контроля над заболеванием, эпилептический приступ может наступать совершенно внезапно и неожиданно. Эта особенность приступа является аспектом заболевания, наиболее сильно ограничивающим комфортную жизнь человека [Гнездицкий В.В, 1999; Киссин М.Я., 2009]. Пациента преследует чувство полной беспомощности, что оставляет значительный отпечаток на его повседневной жизни.
В конце 90-х годов прошлого столетия приоритетным направлением исследований Американского общества эпилептологов были названы работы, посвященные поиску возможностей «предсказания приступов, их раннего распознавания и купирования». Это направление быстро распространилось в лаборатории Европы. Метод, который позволил бы предсказать момент наступления эпилептических приступов, основываясь на записях ЭЭГ пациентов с заболеванием эпилепсией, открыл бы новые способы лечения. При появлении возможности надежно предсказывать момент наступления приступов, опираясь на динамические изменения ЭЭГ пациентов, стало бы реальным создавать автоматизированные системы с обратной связью для предотвращения приступов. В этом случае изменился бы сам подход к лечению заболевания, и в ряде случаев можно было бы перейти от профилактического долгосрочного лечения антиэпилептическими лекарствами к ЭЭГ-зависимой целенаправленной терапии. К примеру, стало бы возможным использование инъекции быстродействующего антиконвульсанта или применение электрических или других воздействий, приводящих мозговую динамику к состоянию, в котором не будет формироваться приступ
Существует два сценария развития приступа. В первом случае наступление приступа может быть обусловлено некоторым внезапным и резким изменением состояния, которому не будет предшествовать регистрируемое динамическое изменение ЭЭГ. Такой сценарий характерен для инициации приступа при первичной генерализованной эпилепсии [Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е., 2003]. Во втором случае развитие приступа может носить постепенный или каскадный характер, поэтому можно зарегистрировать наступающий приступ заранее. Такой тип развития припадков является
характерным для фокальной эпилепсии [Lopes da SilvaF., 2003; Бердиев Р.К., 2007; Аббасова К.Р., 2007]. В качестве подтверждения существования пред-приступного состояния в литературе приводят следующие клинические изменения: прилив крови к мозгу, изменение уровня кислорода в крови, изменение частоты сердцебиения перед наступлением приступа. [Weinand ME, 1997; Baumgartner С, 1998; Adelson P.D., 1999; Delamont R., 1999; Novak V., 1999; KeremD.H., 2005]
Эпилептический приступ фокальной природы первоначально формируется в локальной нейронной сети, в которой появляются нейроны с аномальным разрядом активности. Такие нейроны принято называть «взрывными» [Yaari Y., Beck Н., 2002]. Появление совокупности таких нейронов приводит к вовлечению окружающих их нервных клеток в такой же разряд, создавая «критическую массу» активированных нейронов; [Елизарова СВ., 2008]. Такое объединение может сопровождаться возрастающей синхронизацией нейронной активности, а также снижением торможения, либо возникновением процессов, провоцирующих снижение порога возбудимости или синхронизацию. Исследования, основанные на данной концепции, нацелены на то, чтобы выделить из общей записи ЭЭГ аномальную активность нейронов, инициирующую приступ путем увеличения числа критических связей между нейронами в фокальной области и нейронами в аномально функционирующей области [Agathonikou А., 1998; Andrzejak R.G., 2007; De Clercq W., 2003; Elger C.E., 2007; Lehnertz K., 2004; Lai Y.C., 2005; Mormann F., 2007]. Результат мог бы позволить выявить в текущей электрической активности мозга интериктальные периоды, а также предыктальные моменты, связанные с наступлением приступа.
Метод, который позволил бы предсказать наступление эпилептического приступа, смог бы улучшить терапевтические возможности, а значит и качество жизни пациентов с эпилепсией. Основной вопрос для исследователей состоит в том, можно ли найти предиктор не клинического характера, как у некоторых пациентов, а обнаружить определенные особенности в продолжительной записи ЭЭГ, которые бы указывали на приближающийся эпилептический приступ [Hughes J., 1993; Rajna P., 1997; Schulze-Bonhage A., 2006; Theodore W.H., 2004].
Конечной целью разработки надежного механизма предсказания эпилептического приступа является система, способная не только предупредить о наступающем приступе, но и принять меры для его предотвращения. В идеальном случае такая система могла бы остановить развитие приступа до проявления клинических симптомов. Толерантность ложных оповещений, ведущих к ненужным вмешательствам, будет зависеть от побочных эффектов,
вызванных таким вмешательством. В литературе описаны принципиальные возможности использования различных методик вмешательства для купирования приступа, таких как локальное применение сильных быстродействующих препаратов, электростимуляция, местное охлаждение, выработка условного рефлекса [Stein A.G., 2000; Sterman М.В., 2000; Morrell М., 2006; Hill M.W., 2000].
Целью исследования данной работы является разработка ЭЭГ-зависимой методики выявления предикторов наступления приступов при абсансной эпилепсии или своевременной диагностики приступов на основе расчета динамики корреляционной размерности электрограммы.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
Зарегистрировать электрическую активность мозга крыс линии WAG/Rij с генетически обусловленной абсансной эпилепсией
Классифицировать полученные электрограммы по характеру электрической активности, выраженности иктальных и интериктальных периодов, по уровням сна и бодрствования.
Создать программный комплекс для обработки записей ЭЭГ с целью выявления предикторов приступов или своевременной диагностики абсансов.
Проанализировать полученные электрограммы с помощью программного комплекса и определить корреляционные размерности ЭЭГ, характерные для различных функциональных состояний мозга. Выяснить, каковы возможности выявления предикторов приступов или их своевременной диагностики.
Протестировать методику анализа на примерах электрограмм человека.
Положения, выносимые на защиту.
Разработана ЭЭГ-зависимая методика и программный комплекс для своевременной диагностики наступления эпиприступов абсансного типа на основе расчета динамики корреляционной размерности электрограммы.
При различных функциональных состояниях мозга крыс WAG/Rij корреляционные размерности их электрограмм имеют различимые величины с учетом статистической достоверности.
Для каждой крысы линии WAG/Rij возможно настроить представленный метод и программу таким образом, чтобы животное с известной вероятностью испытывало приступ не дольше, чем время заданной
длительности, прежде чем приступ будет определен алгоритмом программы. 4. При любом требуемом соотношении числа ложных и истинных сигналов о начале приступа возможно выбрать необходимый уровень корреляционной размерности и с заданной вероятностью фиксировать приступ.
Научная новизна исследования.
Впервые проанализированы корреляционные размерности электрограмм крыс линии WAG/Rij с генетически обусловленной абсансной эпилепсией при различных функциональных состояниях мозга.
Впервые показана динамика изменения корреляционной размерности перед приступом и во время приступа у крыс линии WAG/Rij.
Впервые представлено соотношение числа патологических и непатологических состояний мозга крысы линии WAG/Rij при фиксации заданного значения корреляционной размерности - от 10 до 4 единиц.
Впервые представлена методика непрерывного анализа электрограммы крыс линии WAG/Rij с использованием расчета корреляционной размерности для диагностики приступов с целью их купирования.
Теоретическое и практическое значение. Подтверждена возможность своевременной диагностики наступления эпилептического абсансного приступа при помощи анализа корреляционной размерности ЭЭГ. Создан программный комплекс анализа ЭЭГ, подтвердивший на записях ЭЭГ человека свою состоятельность в качестве механизма для ответного купирования приступов.
Апробация работы. Основные результаты были доложены на X научной конференции молодых ученых, проходившей в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, на Х1-м российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" в Москве, Х1-м ежегодном собрании европейского нейропептидного клуба, V-м конгрессе эпилептологии польского эпилептического сообщества в Варшаве, П-й международной конференции по Когнитивной науке в Санкт-Петербурге, а также на заседании кафедры физиологии человека и животных биологического ф-та МГУ им. М.В. Ломоносова.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 8 научных работ (статей -3, тезисов докладов - 5)
Объем и структура диссертации. Диссертация включает 158 страниц текста компьютерного набора. Текст состоит из введения, обзора литературы, целей и задач, материалов и методов, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и приложения. Список литературы содержит 202 источника.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 07-04-00491
