Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из центральных проблем физиологии и молекулярной эндокринологии является выяснение первичных эффектов гормонов и нейромедиаторов, которые в конечном итоге приводят к изменению метаболизма или функциональной активности клеток.
Предпосылкой для исследования первичных эффектов гормонов и нейромедиаторов на клетки явилось изучение механизмов индукции и репрессии синтеза белка, роли циклических нуклеотидов, способов функционирования ионных каналов и насосов /Ткачук, 1983/.
До недавнего времени в эндокринологии существовало положение об узкой направленности и строгой ограниченности сферы действия каждого гормона на определенные тканевые структуры. К клеткам-мишеням относили клетки только тех тканей, на которые сугубо избирательно действуют гормональные соединения и которые наиболее наглядно и по всем заданным параметрам реагируют на соответствующий гормон, а клетки всех остальных органов достаточно произвольно обозначались как немишени. Такого рода классификация клеток упускала из виду давно известные данные о чрезвычайно широком спектре тканевого действия многих гормонов. В настоящее время принята новая классификация, которая позволяет уточнить представления о клетках-мишенях и множественности гормональных эффектов /Розен, 1973,1977; Розен, Смирнов, 1981/.
В течение последних десятилетий исследованы первичные эффекты медиаторов, гормонов - производных аминокислот и некоторые аспекты действия пептидных гормонов на электричеокую и сократительную активность гладких мышц /Орлов, 1967; Шуба, Клевец, 1967; Орлов и др., 1971,1983; Богач, 1974; Климов, 1983,1986; Bolton, 1979|19S1 / Однако до настоящего времени не выяснены первичные эффекты большинства белково-пептидных и кортико-сте-роидных гормонов на электрическую и сократительную активность висцеральных гладких мышц. Учитывая, что изучение механизмов гормональной регуляции сократительной активности гладкомышечных клеток имеет огромное значение в связи с важной ролью этих мышц в функционировании внутренних органов и кровеносных сосудов, представляет интерес исследование первичных эффектов белково-пептидных и глюкокортикостероидных гормонов на электрическую и сократительную активность висцеральных гладких мшщ. Срявнитель-
ный анализ механизмов действия белково-пептидных и глюкокортикостероидных гормонов на клетки-мишени и клетки-немишени представляется необходимым при построении обшей теории нейроэндо-кринной регуляции функциональной активности и метаболизма клеток.
Выяснение механизмов действия пептидных и глюкокортикосте-роидных гормонов, этих постоянно циркулирующих в крови регуляторов нейроэндокринной системы, на гладкие мышцы сосудов и внутренних органов позволит разработать новый подход к анализу терапевтических и побочных эффектов действия лекарственных гормональных препаратов и к использовании медикаментозных и немедикаментозных способов лечения различных заболеваний.
Цель и задачи исследования. Основная цель исследования состояла в выяснении механизмов действия белково-пептидных и глю-кокортикостероидных гормонов на функциональную активность висцеральных гладких мышц и проведении сравнительного анализа механизмов действия гормонов на гладкомышечные клетки-мишени и клетки-немишени.
Исходя из цели исследования были поставлены следующие задачи:
исследовать роль различных белково-пептидных и глюкокор-тикостероиддах гормонов в регуляции электрической и сократительной активности гладкомытечных клеток органов, которые не являются органами-мишенями для этих гормонов;
выяснить роль аденилатциклазной системы в механизме действия белково-пептидных гормонов на электрическую и сократительную активность гладких мышц;
исследовать роль системы биосинтеза белка в первичных эффектах глюкокортикостероидных гормонов на электрическую и сократительную активность висцеральных гладких мышц;,
исследовать влияние белково-пептидных и глюкокортикостероидных гормонов на проницаемость плазматической мембраны глад-комышечных клеток к ионам натрия и калия;
выяснить роль потенциалозависимых и хемочувствительных кальциевых каналов плазматической мембраны в механизмах действия белково-пептидных и глюкокортикостероидных гормонов на гладкие мышцы;
исследовать роль внутриклеточных и примембранных кальцие-иых пулов в механизмах действия гормонов;
. - провести сравнительный анализ механизмов действия белково-
пептидных и глюкокортикостероидных гормонов на электрическую и сократительную активность гладкомышечных клеток-мишеней и клеток-немишеней.
Научная новизна. В данной работе впервые исследовано влияние кортизона и гидрокортизона на электрическую и сократительную активность гладкомышечных клеток. Установлено, что специфическое действие гидрокортизона на электрическую и сократительную активность висцеральных гладких мышц обусловлено уменьшением проницаемости плазматической мембраны гладкомышечных клеток к ионам кальция. Впервые исследовано влияние кортикотропина, тиреотропи-на, паратиреоидина, инсулина на электрическую и сократительную активность висцеральных гладких мышц. Показано, что паратирео-идин и инсулин оказывают модулирующее действие на потенциалоэа-висимые кальциевые каналы.
Впервые исследовано влияние вазопрессина, брадикинииа, вещества Р, ангиотензина на гладкомишечные клетки мочеточника морской свинки. Показано, что окситоции оказывает разнонаправленное действие на окситоцинзависимые и окситоцинчувствительные гладкошшечные клетки. Впервые показана роль мембраносвязаншх ионов кальция в механизме действия окситоцина на сократительную активность гладких мышц матки и яйцевода. Показано, что вазо-прессин, брадикинин, вещество Р, ангиотензин вызывают сокращение гладких мышц мочеточника, желудочно-кишечного тракта, матки, яйцевода. Впервые выяснена роль примембраносвязанных ионов кальция в механизмах действия вазопрессина, брадикинина, вещества Р на висцеральные гладкие мышцы. Показано отличие в механизмах действия ангиотензина на гладкошшечные клетки мочеточника и матки.
Полученные данные позволяют заключить, что возбуждающее и первичномодулирующее действие белково-пептидных и глюкокортикостероидных гормонов на сократительную функцию гладкомышечных клеток обусловлено изменением ионной проводимости плазматической мембраны.
Теоретическое и практическое значение работа. Полученные данные о действии белково-пептидных и глюкокортикостероидных гордонов на электрическую и сократительную активность гладких апщ позволяют сформулировать новое представление о механизме іействия исследуемых гормонов на возбудимые ткани. Результаты ісследования показали, что регуляция обменных процессов імета-їолизмя) и сократительной функции гладкомышечных клеток осуще-
ствляется разными путями. Влияние исследуемых гормонов на функциональную активность висцеральных гладких мышц осуществляется через изменение уровня ионизированного кальция в клетке.
Практическое значение работы заключается в возможности использования полученных экспериментальных дагеадх для обоснования и изыскания способов медикаментозного и немедикаментозного лв-чения заболеваний сердечно-сосудистой, пищеварительной и Емде*-лительной систем, а также патологии родовой деятельности.
Полученные результаты позволяют объяснить механизмы побочного действия ряда фармакологических препаратов и указывают возможности их коррекции. Результаты исследования расширяют представления о механизмах гормональной! регуляции электрической и сократительной активности гладких мышц и могут быть использованы при чтении курсов физиологии и фармакологии в высших учебных заведениях.