Введение к работе
Актуальность темы. Электрофизиологический подход в исследовании эффектов психотропных веществ всегда был привлекателен для фармакологов и нейрофизиологов как метод, имеющий ряд преимуществ перед экспериментами in vitro и поведенческими методиками (объективность количественных оценок, возможность сравнения изменений одновременно в нескольких структурах in vivo и т.д.). В настоящее время фармакологическая электроэнцефалография - это активно развивающаяся область знаний о влиянии препаратов на электрическую активность мозговых структур. Этот метод по праву может служить одним из самых многообещающих в современных исследованиях (Itil, 1982; Курова, и др. 1989; Бочкарев, и др. 1990; Панюшкина, и др. 1992; Богданов, 1994) .
Однако, развитию этого направления в значительной мере препятствуют серьезные трудности, возникающие при попытках интерпретации получаемых эффектов.
С другой стороны, несмотря на многолетние исследования проблемы генеза электрической активности (Аладжалова, 1974; Бреже, 1979; Гусельников, 1976; Гутман, 1976а, 19766, 197бв, 1976г, 1976д; Жадин, 1976, 1984, 1994), многие ее аспекты остаются неясными. В частности, мало исследован вопрос о роли медиаторных систем в изменениях электрограммы (ЭГ), хотя известно (Гусельников, 1976; Бреже, 1979; Жадин, 1984), что "основной вклад" в суммарную электрическую активность (СЭА) головного мозга вносят медленные ПСП, которые, в свою очередь, тесно связаны с активностью рецепторов (Куффлер, 1979; Комиссаров, 1986).
Таким образом, опыт комплексного нейрофизиологического анализа влияния агонистов и антагонистов медиаторных аминокислот на электрическую активность мозга представляет интерес как с практической точки зрения - в виде опыта нейрофизиологического анализа изменений СЭА при применении биологически активных
веществ рецепторного характера действия, так и в понимании генеза суммарной электрической активности.
Цель и основные задачи исследования. В настоящей работе с целью комплексной оценки действия агонистов и антагонистов рецепторов неиромедиаторных аминокислот в формировании суммарной электрической активности в различных областях мозга были исследованы частотные спектры электрограмм (ЭГ) коры, путамена, гипоталамуса и гиппокампа в условиях центрального введения различных доз агонистов и антагонистов рецепторов ГАМК, а также D- и L- форм глютамата.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
-
Выявить наличие в спектре суммарной электрической активности изменений, зависящих от ГАМК, мусцимола, баклофена, бикукуллина, пикротоксина и глутамата D- и L- форм. Показать специфичность этих изменений для применяемых веществ -анализаторов.
-
Сопоставить предполагаемые изменения в вышеназванных структурно-функциональных образованиях мозга с различной плотностью изучаемых в них рецепторов.
-
Провести анализ зависимости изменений СЭА от дозы введенных ГАМК- и глутамат-ергических веществ - анализаторов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Применение агонистов и антагонистов, специфических
для рецепторов ГАМК и глутамата, сопровождается определенными
узкополосными изменениями СЭА в диапазоне 5-25 Гц.
2. Зависимость между количеством рецепторов в структуре и
величиной изменений СЭА не является линейной.
3. Для мусцимола, баклофена, L- и D-глутамата существует
оптимальная доза, действие которой обуславливает максимальный
эффект ЭГ-изменений.
4. Анализ изменений СЭА при введении специфических агонистов
и антагонистов допускает наличие функциональной связи между А- и
Б- подтипами рецепторов ТАНК.
Научная новизна. Впервые проведен комплексный анализ изменений СЭА одновременно в нескольких структурах при введении агонистов и антагонистов рецепторов ГАМК и глутамата, позволивший:
а) подтвердить участие ГАМК-ергических механизмов в
формировании и/или модуляции суммарной электрической активности
исследуемых структур;
б) выявить характерные для изучаемых веществ изменения
электрической активности, лежащие в области 5 - 25 Гц и
проявляющиеся узкими (1-2 Гц) полосами;
в) показать значение плотности рецепторов для величины
пороговой дозы изменений СЭА.
Впервые проведен анализ дозозависимости изменений СЭА при введении агонистов и антагонистов рецепторов ГАМК и глутамата, позволивший:
а) для любого из применяемых агонистов рецепторов ГАНК и
глутамата найти дозу, при которой достигаются максимальные
эффекты изменения СЭА;
б) продемонстрировать дозозависимую реверсию влияния ГАНК
и мусцимола на СЭА при интравентрикулярном введении;
в) установить, что для конкурентного антагониста бикукуллина
характерно незначительное влияние на ЭГ, тогда как
неконкурентный антагонист пикротоксин оказывает неоднозначное
действие на электрическую активность мозга.
Научно-практическая ценность. Проведенное исследование, обнаружившее определенные закономерности в изменениях в СЭА при введении различных доз ГАМК- и глутаматергических веществ, способствует пониманию роли нейромедиаторных систем в регуляции суммарной электрической активности.
С другой стороны, выявленные специфические изменения СЭА и опыт нейрофизиологического анализа с применением веществ анализаторов позволяют отработать методику обнаружения изменений
рецепторного генеза при применении различных биологически активных препаратов, что имеет большое значение для развития электроэнцефалографических методов анализа в фармакологических исследованиях и скрининге нейроактивных веществ.
Апробация работы. Материалы исследования доложены на международном симпозиуме "Сигнальные молекулы и механизмы поведения" (Пущино, 1989), международном симпозиуме "Физиолого-биохимические основы жизнедеятельности мозга" (Санкт-Петербург, 1994) .
Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке на страницах и состоит из введения, обзора литературных данных, описания методики, полученных результатов, обсуждения и выводов. 6 конце диссертации приводится список литературы, состоящий из 190 источников. Из них 74 на русском языке и 116 на иностранных. Диссертация содержит- 45 иллюстраций.