Введение к работе
Актуальность темы. Проблема геморрагии и гипобарической гипоксии как экстремальных состояний организма привлекает пристальное внимание исследователей, что обусловлено ее большой значимостью для практического здравоохранения.
В патогенезе геморрагии и гипоксии нарушения кровообращения играют главную роль. Одним из важнейших проявлений нарушения системной гемодинамики является централизация кровообращения, которая обусловлена повышением активности симпатоадреналовой системы. На ранней стадии симпатоадреналовая реакция организма обеспечивает на достаточно хорошем уровне кровоток в коронарных сосудах и сосудах головного мозга. Если же она затягивается, то в общей картине состояния организма все больше проявляются отрицательные стороны вазоконстрикции - уменьшение перфузии и гипоксия периферических тканей, за счет которых достигается централизация кро-вобращения. В свете вышеизложенного вполне логичным выглядит мнение о необходимости коррекции в таких условиях гиперактивности симпатоадреналовой системы.
Регуляторные пептиды - класс физиологически активных веществ протеиновой природы, играющих ключевую роль в регуляции и реализации разнообразных функций организма не только в норме, но и при экстремальных состояниях. Многие из них участвуют в поддержании артериального давления на оптимальном уровне, что представляет собой ключевую задачу организма при экстремальных воздействиях. Важной особенностью эффектов регуляторних пептидов является каскадный характер действия, приводящий к пролонгированным влияниям пептидов.
Важную, но неоднозначную роль при развитии геморрагии и гипоксии играет эндогенная опиоидная система. Если рассматривать роль опиоидной системы как возможного антагониста симпато-адрена-ловой системы, то на ранней стадии экстремального воздействия на организм она может быть отрицательной, а на поздней - положительной.
В этой связи в исследовании был проведен анализ действия при геморрагии и гипобарической гипоксии трех представителей пептидного континуума: FMRFa, TRH и аналога фрагмента АКТГ 4-Ю пептида Semax. Такой выбор объясняется тем, что все эти пептиды обладают способностью изменять активность опиоидной системы. Тиролиберин,
FMRFa и фрагменты АКТГ, как правило, относят к группе физиологических антагонистов опиоидов, хотя в отношении TRH и FMRFa имеются данные об их способности проявлять опиоидподобное действие. Кроме того, известно, что эти пептиды обладают прямыми эффектами, не опосредуемыми через активность опиоидной системы. Так, FMRFa способен оказывать активирующее влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы (Raffа, 1988). TRH среди пептидов выделяется сочетанием антигипоксических свойств со специфическим активирующим влиянием на дыхательную регуляцию и кислородный гомеостаз (Власова и др., 1994). Для пептида Semax также было показано защитное действие при гипоксических состояниях (Ashmarin et al., 1995). Как TRH, так и Semax, активируют процессы обучения и консолидации долговременной памяти.
Таким образом данные пептиды обладают способностью воздействовать на разные стороны развития процессов геморрагии и гипоксии, что делает логичным их сочетанное использование, т.е. использование комплексов пептидов. Это создает условия, приближенные к событиям, происходящим в организме in vivo, т.к. любая реакция организма обеспечивается одновременным действием множества эндогенных соединений пептидной природы. Кроме того, при применении пептидных комплексов появляется возможность снижения доз регуляторних пептидов, входящих в их состав, что также способствует приближению экспериментальных условий к физиологическим, имеющимся в организме in vivo.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является исследование действия пептидного комплекса на течение процессов геморрагии и гипобарической гипоксии и на поведение животных в постгеморрагическом и постгипоксическом периодах. В соответствии с целью в работе были поставлены следующие основные задачи:
исследовать влияние пептидов FMRFa, TRH и Semax на изменение среднего АД и ЧСС после геморрагии; определить действующие и подпороговые дозы пептидов при их раздельном введении;
исследовать действие комплекса пептидов FMRFa, TRH и Semax в подпороговых дозах на показатели АД и ЧСС после геморрагии;
определить характер влияния предварительной инфузии комплекса пептидов на выживаемость крыс после острой геморрагии;
исследовать влияние комплекса регуляторных пептидов на устойчивость крыс к экстремальной гипобарической гипоксии;
оценить влияние пептидного комплекса на изменение уровня биогенных аминов в тканях крыс и продуктов переписного окисления липидов (ГОЛ) в сыворотке крови после гипобарической ГИПОКСИИ;
изучить характер влияния геморрагии и гипобарической гипоксии на поведение экспериментальных животных;
оценить влияние комплекса пептидов на поведение животных в постгеморрагическом и постгипоксическом периодах.
провести сравнение эффектов комплекса пептидов и антагониста опиоидных рецепторов налоксона.
Научная новизна: впервые в работе показана возможность повышения резистентности организма к таким экстремальным состояниям, как геморрагия и острая гипобарическая гипоксия комплексом подпо-роговых доз регуляторных пептидов FMRFa, 7RH и Semax.
При исследовании периодов последействия показано отставленное во времени влияние экстремальных воздействий на поведение животных; использование комплекса пептидов практически устраняло влияния геморрагии и гипоксии на поведение животных в постгеморрагическом и постгипоксическом периодах.
Теоретическая и практическая значимость. Диссертационная работа является одной из первых работ, посвященных исследованию возможности комплексного использования регуляторных пептидов при экстремальных состояниях. Впервые показано длительное защитное влияние комплекса пептидов FMRFa, TRH и Semax в подпороговых дозах на течение геморрагии и гипобарической гипоксии и на поведение в последействии. Полученные в работе результаты открывают возможность дальнейшей разработки комплексов пептидов с целью использования их для повышения резистентности организма к экстремальным воздействиям различной этиологии.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы апробированы на 1-ом съезде физиологов России, Пушино, 1993; на Международном симпозиуме "Физиолого-биохимические основы жизнедеятельности мозга", Санкт-Петербург, 1994; на Международной студенческой конференции по фундаментальным наукам "Воробьевы горы-94"; на конференции молодых физиологов и биохимиков России, Санкт-Петербург, 1995; на П-ом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 1995; на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-9б", Москва, 1996; на Всероссийской конференции "Физиологические механизмы
развития экстремальных состояний", Санкт-Петербург, 1995; на 1-ом Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием, Москва, 1996; на Научной конференции по функциональной нейрохи-мии, Пущино, 1996; и на заседании кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ, 1996.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, 4 работы находятся в печати.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов работы и их обсуждения, заключения и выводов и списка литературы. Работа изложена на -/У2, страницах, содержит /5~рисунка и /^таблиц. Список литературы включает 1 Восточников.