Роль 1-адренорецепторов в регуляции работы сердца крыс в раннем постнатальном онтогенезе Хабибрахманов Инсаф Илхамович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Регуляция деятельности сердца 11

1.2.Адренергическая регуляция сердца 13

1.3. Роль 1-адренорецепторов в регуляции сердечной деятельности 24

1.4.Особенности механизмов регуляции деятельности сердца в постнатальном онтогенезе 37

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Объект исследования 47

2.2. Организация исследования 48

2.3. Методика регистрации сократимости полосок миокарда 49

2.4. Методика изучения показателей деятельности изолированного сердца по Лангендорфу 50

2.5. Методика исследования ЧСС in vivo 52

2.6. Методика фармакологических воздействий 52

2.7. Статистическая обработка результатов исследования 53

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Исследование влияния неселективной стимуляции 1-АР на сердечную деятельность крыс 54

3.1.1. Влияние неселективной стимуляции 1-АР на инотропию миокарда крыс в постнатальном онтогенезе 54

3.1.2. Влияние неселективной стимуляции 1-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе 65

3.1.3. Влияние неселективной стимуляции 1-АР на хронотропию сердца крыс в постнатальном онтогенезе 71

3.2. Исследование влияния стимуляции 1А-АР на сердечную деятельность крыс 74

3.2.1. Влияние стимуляции 1А-АР на инотропию миокарда крыс в постнатальном онтогенезе 74

3.2.2. Влияние стимуляции 1А-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе 85

3.2.3. Влияние стимуляции 1А-АР на хронотропию сердца крыс в постнатальном онтогенезе 89

3.3. Исследование влияния блокады разных подтипов 1-АР на инотропию миокарда взрослых крыс 92

3.3.1. Влияние блокады 1А-адренорецепторов веществом WB 4101 на сократимость миокарда 20-ти недельных крыс 92

3.3.2. Влияние блокады 1B-адренорецепторов хлороэтилклонидином на сократимость миокарда 20-ти недельных крыс 93

3.3.3. Влияние блокады 1D-адренорецепторов препаратом BMY 7378 на сократимость миокарда 20-ти недельных крыс 94

3.4. Исследование влияния неселективной стимуляции 1-АР на фоне блокады 1А-АР на сердечную деятельность крыс 96

3.4.1. Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1А-АР на инотропию миокарда крыс в постнатальном онтогенезе 96

3.4.2. Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1А-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе 100

3.5. Исследование влияния неселективной стимуляции 1-АР на фоне блокады 1В-АР на сердечную деятельность крыс 109

3.5.1. Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1В-АР на инотропию миокарда крыс в постнатальном онтогенезе 109

3.5.2. Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1В-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе 113

3.6. Исследование влияния неселективной стимуляции 1-АР на фоне блокады 1D-АР на сердечную деятельность крыс 121

3.6.1. Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1D-АР на инотропию миокарда крыс в постнатальном онтогенезе 121

3.6.2. Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1D-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе 125

Заключение 134

Выводы 138

Список сокращений 140

Список литературы 142

Список иллюстративного материала 177

Приложение 179

• Роль 1-адренорецепторов в регуляции сердечной деятельности
• Влияние неселективной стимуляции 1-АР на инотропию миокарда крыс в постнатальном онтогенезе
• Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1А-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе
• Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1D-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе

Введение к работе

Актуальность темы. Экстракардиальные нервные влияния осуществляются симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы, посредством адренергических и холинергических рецепторов сердца [Ситдиков Ф.Г., 1974; Зефиров Т.Л., 1999; Аникина Т.А. и др., 2013; Чинкин А.С., 1988; Абрамочкин Д.В., Сухова Г.С., 2009; Нигматуллина Р.Р. и др., 1999а; Тарасова О.С., 2005; Вarbuti A. et al., 2009; Jensen В.C. et. al., 2011; Rоbinsоn R.B. et аl., 2003; Wуdevеn N. et аl., 2014]. В настоящее время известно о наличии дeвяти пoдтипов адренорецептoров (АР): _1А- , _1В- , _1D- , _2A- , _2B- , _2C- , ₁- , ₂- и ₃-AР [Brodde О.Е. et al., 2006]. Основными регуляторами в сердце считаются ₁-АР и M₂-ХР.

₁-АР в сердце составляют около 10 % от общего количества адренергических рецепторов. У крыс в кардиомиоцитах обнаруживаются все три подтипа ₁-АР [Bylund D.B. et al., 1998; Luther H. et al, 2001; Yasutake M, Avkiran M., 1995], а в кардиомиоцитах человека и мышей локализуются только _1А- и _1В-АР [O'Connell T.D. et al., 2003; Jensen B.C. et al., 2009c]. _1D-АР присутствуют в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках коронарных артерий и участвуют в регуляции тонуса данных сосудов [Jensen B.C. et al., 2009b]. В сердце крыс в течение первых 2-х недель после рождения ₁-АР значительно увеличиваются, в то время как ₂-АР снижаются в течение первой недели, а затем остаются на низком уровне [Metz L.D., et al., 1996]. Несмотря на их низкий уровень в сердце, ₁-АР участвуют в широком диапазоне функций. По результатам исследований ученых стимуляция ₁-АР вызывает как положительный, так и отрицательный эффекты на хронотропную и инотропную функции сердца млекопитающих [Endoh M., 1996; El Amrani A. et al., 1990; Chu C. et al., 2013; O’Connell T.D. et al., 2014; Turnbull L. et al., 2003; Skomedal T. et al., 1997]. При сердечной недостаточности, как правило, наблюдается повышенная активность симпатической системы, влияния ₁-АР подавляются, эффекты ₁-АР не изменяются или незначительно увеличиваются. Это приводит к увеличению коэффициента ₁-АР/₁-AR. ₁-АР могут взять на себя роль вторичной инотропной системы. Избирательная активация _1A-АР защищает от сердечной недостаточности на модели мыши [Jensen B.C. et al., 2014]. Кроме того, селективный агонист - A61603, через стимуляцию _1А-АР, предотвращает кардиомиопатию у самцов мышей, поддерживая теорию, что агонисты _1А- АР обладают потенциалом в качестве новых видов лечения сердечной недостаточности [Montgomery M.D. et al., 2017]. Существующая противоречивость данных о сроках становления и особенностях экстракардиальных нервных влияний на сердце, а также отсутствие полной информации о причастности к этим процессам регуляторных механизмов с участием ₁-АР предопределяют актуальность исследований в этом направлении.

Цель исследования. Целью нашей работы является изучение роли разных подтипов ₁-адренорецепторов в регуляции сердца крыс на разных этапах постнатального развития.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние неселективной стимуляции ₁-адренорецепторов метоксамином на параметры работы сердца 1-но, 3-х, 6-ти, 20-ти недельных крыс.

2. Изучить эффекты стимуляции _1А-адренорецепторов селективным агонистом А-61603 на показатели сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 20-ти недельного возраста.

3. Выявить эффекты селективной блокады разных подтипов ₁-адренорецепторов на показатели деятельности сердца крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 20-ти недельного возраста.

4. Определить влияние метоксамина после селективной блокады _1A-АР препаратом WB 4101 на показатели работы сердца крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 20-ти недельного возраста.

5. Исследовать действие метоксамина после селективной блокады _1B-АР хлороэтилклонидином на показатели работы сердца крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 20-ти недельного возраста.

6. Изучить влияние метоксамина после селективной блокады _1D-АР препаратом BMY 7378 на показатели работы сердца крыс 1-но, 3-х, 6-ти, 20-ти недельного возраста.

Научная новизна. В работе впервые с использованием различных методов исследования, показано, что неселективная стимуляция ₁-АР метоксамином приводит к изменению показателей сердечной деятельности крыс 1-но, 3-х, 6-ти и 20-ти недельного возраста. Во всех исследованных нами возрастных группах животных метоксамин вызывал снижение силы сокращения изолированного по Лангендорфу сердца и полосок миокарда правого предсердия и правого желудочка. Выявлено, что метоксамин (10^-8М) снижает частоту сокращений изолированного сердца у 20-, 6-, 3- недельных крыс и не вызывает изменений ЧСС у новорожденных крысят. Стимуляция ₁-АР уменьшает коронарный проток сердца у 20-ти недельных и увеличивает у 1-но недельных животных. Впервые показано, что селективная стимуляция _1А-АР препаратом А-61603 не оказывает влияние на хронотропию изолированного сердца взрослых и новорожденных крыс, но существенно изменяет ЧСС в условиях целостного организма. Агонист _1А-АР - А-61603 не приводит к существенным изменениям коронарного протока изолированного сердца крыс. Полученные результаты показали, что высокие концентрации селективного агониста _1А-АР - А-61603 повышают сократимость полосок миокарда предсердий у всех исследуемых возрастных групп крыс и полосок миокарда желудочков новорожденных крысят, а низкие концентрации препарата вызывают снижение их сократимости. Исследования показали, что предварительная блокада каждого из трех подтипов ₁-АР не снимает отрицательный инотропный эффект

метоксамина в миокарде предсердий и желудочков всех исследованных возрастных групп крыс. Однако, предварительная блокада одного из подтипов ₁-адренорецепторов приводит к изменениям выраженности отрицательного эффекта метоксамина на сократимость полосок предсердий и желудочков.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные дополняют современные представления о механизмах регуляции работы сердца. Эксперименты с применением различных методических подходов расширяют представления о влиянии адренергических блокаторов и агонистов на силу и частоту сокращений, а также на коронарное кровообращение сердца крыс в различные периоды постнатального онтогенеза. Полученные данные следует учитывать при назначении блокаторов и агонистов ₁-адренорецепторов в качестве кардиопротекторных препаратов.

Полученные результаты исследований представляют практический интерес для фармакологов, физиологов, биохимиков, изучающих влияние на сердечно-сосудистую систему различных агонистов и блокаторов адренорецепторов с использованием крыс в качестве экспериментальных животных. Материал исследований также заслуживает внимания со стороны специалистов по возрастной и нормальной физиологии, кардиологии и педиатрии.

Положения, выносимые на защиту

7. Селективная блокада разных подтипов ₁–АР ингибирует частоту и силу сокращения сердца крыс на всех этапах раннего постнатального онтогенеза.

8. Стимуляция ₁–адренорецепторов не оказывает влияния на хронотропию изолированного сердца новорожденных крысят.

9. ₁–адренергическая регуляция коронарного протока сердца крыс имеет выраженные возрастные особенности. Неселективная стимуляция ₁-АР приводит у 20-недельных крыс к сужению, а у 1-но недельных крысят к расширению коронарных сосудов изолированного сердца.

Личный вклад диссертанта в исследования. Экспериментальные данные, получены при личном участии диссертанта на всех этапах работы включая организацию и проведение экспериментов, анализ экспериментальных данных и теоретическое обобщение результатов исследования. Работа выполнена комплексно, на достаточном в количественном отношении статистическом материале исследований.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Всероссийской научной конференции «Теория и практика физической культуры и спорта» (Казань, 2014); XII Международной школе-конференции «Адаптация растущего организма» Казань-Яльчик, 2014; Итоговой научно-образовательной конференции студентов Казанского федерального

университета (Казань, 2015); VI Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2016); XIII международной школе-конференции «Адаптация развивающегося организма» (Казань, 2016); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 150-летию А.Ф. Самойлова: «Фундаментальная и клиническая электрофизиология сердца. Актуальные вопросы аритмологии» (Казань, 2017); XXIII Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Воронеж, 2017).

Публикации. Автором опубликовано 23 печатных научных работ, в том числе 6 статей в научных рецензируемых журналах (из списка ВАК).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 297 наименований, в том числе 48 отечественных и 249 зарубежных литературных источника. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 34 рисунками.

Роль 1-адренорецепторов в регуляции сердечной деятельности

Инотропные эффекты активации агАР. По результатам исследований одних ученых стимуляция і-АР миокарда оказывает положительный, по мнению других - отрицательный, по данным третьих - двухфазный инотропный эффекты [Ноздрачев А.Д. и др., 2016а].

Положительный инотропный эффект при стимуляции i-АР был получен в исследованиях желудочков сердца кролика [Endoh М., 1996], папиллярной мышцы левого желудочка крысы [El Amrani A. et al, 1990], полосок миокарда левого желудочка сердца мыши [Chu С. et al, 2013; O Connell T.D. et al, 2014; Turnbull L. et al, 2003], полосок миокарда левого желудочка людей с сердечной недостаточностью [Skomedal Т. et al, 1997]. Активация гАР кардиомиоцитов желудочков морской свинки повышает внутриклеточный Са2+ за счет фосфорилирования L-тип Са2+-каналов через ПКС, так как блокаторы ПКС ингибируют данный эффект, а активатор 4 бета-форбол-12-миристат-13-ацетат оказывает положительный инотропный эффект, подобно действию фенилэфрина [Woo S.H., Lee CO., 1999]. Показано, что внутривенное введение человеку агонистов i-АР, в частности метоксамина [Curiel R. et al, 1989] и фенилэфрина [Landzberg J. et al, 1991] увеличивает сократимость сердца. Введение фентоламина - неселективного блокатора -АР не уменьшает сократимость миокарда человека, что дает предположить о незначительной роли -АР в общем положительном инотропном эффекте катехоламинов [Landzberg J. et al., 1991]. Однако, при сердечной недостаточности наблюдается повышение роли гАР в сократительном ответе на воздействие катехоламинов [Skomedal Т. et al., 1997]. G.Y. Wang и соавторы отмечают, что у мышей при моделировании сердечной недостаточности инотропная реакция правого желудочка на стимуляцию 1-АР меняется с отрицательной на положительную. Авторы показали, что при этом увеличивается экспрессия гладкомышечной формы киназы легкой цепи миозина, что повышает чувствительность миофиламентов к ионам кальция и, таким образом, достигается положительный инотропный эффект. Кроме того, ингибитор MLCKs ML-9 отменял переключение 1-АР-опосредованной инотропной реакции миокарда правого желудочка с отрицательной на положительную при СН. Инотропные ответы миокарда левого желудочка на стимуляцию 1-АР и уровень гладкомышечной изоформы MLCKs не были изменены при СН. При повышенном уровне катехоламинов, при СН усиление инотропного влияния 1-АР в миокарде правого желудочка может быть адаптивным, помогая «слабому» правому желудочку в поддержании оптимального легочного давления. Эти данные показывают, что при СН правый желудочек проявляет уникальные свойства, которые не наблюдаются в левом желудочке и способствуют более глубокому пониманию и лечению болезней сердца человека [Wang G.Y. et al., 2010].

Повышение сократимости сердца при стимуляции норадреналином у трансгенных мышей с гиперэкспрессией было непосредственно связано с уровнем избыточной экспрессии рецепторов и полностью отменялось острой блокадой 1А АР, а не ингибированием -АР. Несмотря на очевидные изменения сократимости миокарда, трансгенные животные не проявляли морфологические, гистологические или эхокардиографические доказательства гипертрофии левого желудочка. Кроме того, помимо увеличения мРНК предсердного натрийуретического фактора, экспрессия других генов, приводящих к гипертрофии, не наблюдалась. Эти данные являются одними из первых исследований, которые показывают инотропное действие 1А-АР в условиях in vivo [Lin F. et al., 2001]. Усиление инотропии желудочков при стимуляции 1А-АР у мышей с повышенной экспрессией данных рецепторов происходит за счет увеличения ионов кальция в цитозоле через TRPC6-каналы [Mohl M.C. et al., 2011]. Отрицательный инотропный эффект при стимуляции 1-АР был показан в исследованиях папиллярных мышц правого желудочка крысы [Kissling G. et al., 1997], препаратов правого и левого желудочков мыши [Chu C. et al., 2013], миокарда желудочка собаки [Node K. et al., 1995].

K. Node и др. в экспериментах на желудочках сердца собаки показали, что активация 1-АР норадреналином снижает амплитуду сокращения. Данный эффект снимался блокадой 1-АР, при этом было зафиксировано высвобождение оксида азота [Node K. et al., 1995].

D.T. McCloskey и др. получили отрицательный инотропный эффект при стимуляции 1-АР папиллярной мышцы мыши. По мнению авторов, при этом ICa, в том числе из СПР, не был значительно затронут. Эти результаты свидетельствуют о том, что 1-АР снижают чувствительность сократительных элементов к ионам Са2+. Ученые показали, что отрицательный инотропный эффект был разделен на две фазы: уменьшение сократимости сопровождаемое снижением ICa в первой фазе, и снижение сократимости без изменения уровня Са2+, но путем снижения Ca2+-чувствительности во время 2-й фазы. Они также показали, что транзит Са2+ осуществляется через L-тип Са2+-каналов [McCloskey D.T. et al., 2002]. K. Nishimaru и др. пришли к выводу, что снижение сократимости после активации 1-АР не сопровождается изменением деятельности L-типа Са2+ канала, рианодинового рецептора, Na+/ H+- обменника, Na+/ K+- насоса, К+- и Na+ каналов. Ингибирование Na+/Са2+-обменника отменяло отрицательный инотропный эффект, опосредованный 1-АР в сердце мыши. Эти результаты свидетельствуют, что эффект 1-АР связан с увеличением выброса Са2+ через Na+/ Ca2+-обменника [Nishimaru K. et al., 2001, 2003]. Кроме того, отрицательный инотропный эффект при активации 1-АР может быть получен путем уменьшения ICa через изменение активности ПKC [Nishimaru K. et al., 2003].

W.G. Pyle и др. также сообщили, что 1-АР уменьшают сократимость и не влияют на чувствительность миофиламентов к ионам Са2+ мышей дикого типа. Они пришли к выводу, что негативный инотропный эффект 1-АР может быть связан с фосфорилированием тропонина I через ПКС, но не изменением Ca2+ чувствительности [Pyle W.G. et al., 2002]. Другими авторами было показано, что фосфорилирование тропонина I через ПKC увеличивало Са2+- чувствительность и не влияло на максимальное сокращение [Pi Y. et al., 2003]. H. Tanaka и др. впервые сообщили, что 1-АР уменьшают сократимость сердечной мышцы у взрослых мышей и, что эффект скорее всего, опосредован через 1A- АР. В соответствии с настоящими результатами, 1-АР снижают чувствительность сократительных элементов к ионам Ca2+ в миокарде мыши, при этом увеличивают чувствительность к Ca2+ в миокарде кролика [Tanaka H. et al., 2005, Hongo K. et al., 2002]. Различие в чувствительности к ионам Ca2+ у разных видов животных может объясняться различиями в сократительных белках, таких как тропонин и/или вовлеченных вторичных мессенджеров, таких как ПКC, которая имеет 15 различных изоформ. В миокарде мышей, возможно, рецептор опосредованная активация ПКС отвечает за снижение Ca2+-чувствительности миофиламентов и ПКС-зависимое фосфорилирование сократительных белков. Эта гипотеза является приемлемой, поскольку фосфорилирование тропонина I через ПKC2 в миокарде мышей уменьшает чувствительность миофиламентов к Са2+ [Hirano S. et al., 2006].

Стимуляция альфа1-АР модулирует работу сердечной мышцы в физиологических условиях с помощью изменений ICa через Са2+-каналы L-типа и Са2+-чувствительности миофиламентов [O-Uchi J. et al., 2005]. Однако, клеточные механизмы, запускаемые 1-АР не полностью выяснены. Ученые исследовали роль Са2+/кальмодулин-зависимой PKII в 1-AР-опосредованной регуляции L-типа Са2+-токов в изолированных миоцитах желудочков взрослых крыс с помощью перфорированной техники patch-clamp. Ингибирование CaMKII и ПКС отменило фенилэфрин-индуцированный ICa через L-тип Са2+-каналов. Результат вестерн блоттинга показал, что фенилэфрин (1 мкМ) в значительной степени увеличивал количество активных CaMKII, при ингибировании CaMKII и ПКС этого увеличения не наблюдалось. Результаты иммунофлюоресцентной и иммуноэлектронной микроскопии показали, что активные CaMKII были локализованы прямо под плазмалеммой и близко к поперечным канальцам, где расположена большая часть L-типа Са2+- каналов. Исходя из этих результатов, авторы полагают, что CaMKII фосфорилируются и активируются при стимуляции 1-АР, а их активация непосредственно потенцирует L-тип Са2+-каналов в кардиомицитах желудочков крыс [O-Uchi J. et al., 2005].

Влияние неселективной стимуляции 1-АР на инотропию миокарда крыс в постнатальном онтогенезе

Влияние метоксамина на сократимость миокарда крыс мы изучали в диапазоне концентраций 10-6 - 10-9 М у животных 20-ти, 6-ти, 3-х, 1-но недельного возраста.

Действие метоксамина на сократимость миокарда предсердий и желудочков 20-ти недельных крыс.

Сила сокращения полосок миокарда предсердий к 5 минуте после добавления метоксамина в концентрации 10-9 М (n=10) уменьшалась с 0,1212±0,0166 g до 0,1184±0,0168 g, к 10 минуте - до 0,1138±0,0173 g (p 0,05). На 15 минуте эксперимента сила сокращения миокарда предсердий снижалась до 0,1081±0,017 g (p 0,05), к 20 минуте - до 0,10494±0,0168g (p 0,01). Максимальное снижение сократимости предсердий до 0,10492±0,0166 g (p 0,01) наблюдалось на 19 минуте действия вещества и составило 13,47% (Рисунок 1).

Метоксамин в 10-9 молярной концентрации (n=12) на 3 минуте после введения увеличивал сократимость полосок миокарда желудочков с 0,1477±0,0167 g до 0,1492±0,0168 g. К 10 минуте действия агониста сократимость полосок миокарда желудочков сердца уменьшалась до 0,1457±0,0236 g, к 15 минуте - до 0,1395±0,0144 g (р 0,05). Максимальное снижение силы сокращения полосок миокарда желудочков до 0,1383±0,0142 g было зафиксировано на 17 минуте эксперимента и составило 6,4%. На 20 минуте значение силы сокращения составило 0,1388±0,0144 g (Таблица 1).

Добавление в рабочий раствор метоксамина в концентрации 10-8 М (n=10) приводило к уменьшению силы сокращения полосок миокрада предсердий 20-ти недельных крыс. Через 5 минут после добавления метоксамина было зафиксировано снижение силы сокращения с 0,126±0,0171g до 0,1183±0,0168g (р 0,01). К 10 минуте эксперимента значение силы сокращения изменялось до 0,1101±0,016g (р 0,01), а к 15 минуте - до 0,1062±0,0167g (р 0,001). Максимальное снижение сократимости полосок миокарда предсердий до 0,1017±0,0162 g (р 0,001) было зафиксировано на 20 минуте эксперимента и составило 19,3% (Рисунок 1).

На 5 минуте после введения метоксамина в концентрации 10 8 М (п=12) сила сокращения полосок миокарда желудочков уменьшалась с 0,2045±0,0164 g до 0,1975±0,0158 g (р 0,05), а на 10 минуте - до 0,1885±0,015 g (р 0,01). На 15 минуте эксперимента сократимость полосок миокарда желудочков снижалась до 0,1775±0,0135 g (р 0,001). Максимальное уменьшение силы сокращения полосок миокарда желудочков до 0,1723±0,0124 g (р 0,001) было зафиксировано на 19 минуте экспериментальной работы и составило 15,7 %. На 20 минуте F имела значение 0,1724±0,0121 g (р 0,001).

Метоксамин в концентрации 10"7 М (п=8) на 5 минуте действия уменьшал сократимость полосок миокарда предсердий с 0,1058±0,015g до 0,100±0,0149g (р 0,05), на 10 минуте - до 0,0973±0,0146g (р 0,01). На 15-й минуте эксперимента значение сократимости снижалось до 0,087±0,0137g (р 0,01). Максимальное уменьшение силы сокращения полосок миокарда предсердий до 0,084 l±0,0137g (р 0,01) наблюдалось на 20 минуте действия метоксамина.

Метоксамин в концентрации 10 7 М (п=10) оказывал на сократимость полосок миокарда желудочков отрицательное инотропное влияние в течение всего эксперимента. На 7 минуте после добавления метоксамина сила сокращения изолированных полосок миокарда желудочков уменьшалась с 0,1856±0,0157g до 0,1752±0,0152g (р 0,01). К 10 минуте сила сокращения полосок миокарда желудочков снижалась до 0,1662±0,0138g (р 0,001), к 15 минуте - до 0,1655±0,0142 g (р 0,001). Максимальное уменьшение силы сокращения полосок миокарда желудочков до 0,1457±0,0116g (р 0,001) наблюдалось на 20 минуте и составило 21,5 %.

Через 5 минут после добавления метоксамина в концентрации 10"6 М (п=8) сила сокращения изолированных полосок миокарда правого предсердия снижалась с 0,0883±0,0137g до 0,083 l±0,0129g (р 0,05). На 10 минуте сила сокращения снижалась до 0,0802±0,013g (р 0,05). К 13 минуте сила сокращения полосок миокарда предсердий уменьшалась до 0,0777±0,0134g (р 0,01). Наибольшее снижение силы сокращения предсердий до 0,0744±0,0138g (р 0,05) наблюдалось на 20 минуте эксперимента и составило 15,7%.

К 7 минуте после введения метоксамина в концентрации 10 6 М (п=8) сила сокращения изолированных полосок миокарда желудочков уменьшалась с 0,1544±0,0135g до 0,1447±0,0133g (р 0,05), к 10 минуте - до 0,1362±0,0118g (р 0,01. На 15 минуте действия агониста сила сокращения изолированных полосок составляла 0,1279±0,0119g (р 0,001). Максимальное уменьшение силы сокращения изолированных полосок миокарда желудочков до 0,1221±0,0118g (р 0,001) наблюдалось на 20 минуте эксперимента и составило 20,8% (Рисунок 1).

Действие метоксамина на сократимость миокарда предсердий и желудочков 6-ти недельных крыс.

На 8 минуте после добавления метоксамина в концентрации 10"9 М (п=8) сила сокращения изолированных полосок миокарда предсердий 6-ти недельных крыс уменьшалась с 0,0689±0,0116 g до 0,0632±0,0096 g (р 0,05), на 12 минуте -до 0,0612±0,0097 g (р 0,01). На 15 минуте эксперимента значение F уменьшалось до 0,0584±0,0088 g (р 0,01). Максимальное уменьшение силы сокращения до 0,0547±0,0084g (р 0,01) было зафиксировано на 19 минуте и составило 20,6% (Рисунок 2).

Метоксамин в концентрации 10"9 М (п=10) на 2 минуте после введения усиливал силу сокращения полосок миокарда желудочков с 0,0699±0,0105 g до 0,0712±0,0107g. На 10 минуте эксперимента сила сокращения полосок миокарда желудочков 6-ти недельных крыс снижалась до 0,0676±0,0107 g (р 0,01), на 15 минуте - до 0,0631±0,0105 g (р 0,01). Максимальное уменьшение сократимости до 0,0625±0,0107 g (р 0,01) наблюдалось на 19 минуте действия вещества, что составило 10,7% от исходного значения. На 20 минуте эксперимента сила сокращения полосок миокарда желудочков 6-ти недельных крыс имела значение 0,0649±0,0114 g (р 0,05) (Таблица 2).

Агонист (Хі-адренорецепторов - метоксамин в концентрации 10 8 М (п=8) также оказывал достоверный отрицательный инотропный эффект на сократимость полосок миокарда предсердий 6-недельных крыс. Через 2 минуты после добавления вещества сила сокращения предсердий уменьшалась с 0,080±0,0167 g до 0,0779±0,0164 g (р 0,05). Значение F на 5 минуте эксперимента составляло 0,0753±0,0156 g (р 0,05), а на 11-й минуте - 0,069±0,0141 g (р 0,01). На 16 минуте действия вещества сократимость полосок миокарда предсердий 6-ти недельных крыс снижалась до 0,0673±0,0136g (р 0,01). Максимальное уменьшение силы сокращения полосок миокарда предсердий до 0,0657±0,0127g (р 0,05) было зафиксировано на 19 минуте после введения агониста и составило 17,8 %.

Через 1 минуту после добавления в рабочий раствор метоксамина в концентрации 10" М (п=10) сила сокращения изолированных полосок миокарда желудочков увеличивалась с 0,0941±0,0172 g до 0,0959±0,0178 g, а через 7 минут уменьшалась до 0,0885±0,0161g (р 0,05). На 11 минуте эксперимента сократимость полосок миокарда желудочков снижалась до 0,0836±0,0153g (р 0,01). Максимальное снижение силы сокращения до 0,080±0,0154 g (р 0,01) наблюдалось на 15 минуте после добавлении вещества, изменение составило 14,9%. На 20 минуте наблюдений значение F равнялось 0,0822±0,0162 g (р 0,01) (Таблица 2).

Метоксамин в концентрации 10"7 М (п=8) через 1 минуту после введения уменьшал силу сокращения полосок миокарда предсердий 6-ти недельных животных с 0,0779±0,016 g до 0,0747±0,0159 g (р 0,01), а на 7 минуте - до 0,0692±0,0142 g (р 0,01). К 12 минуте значение F изменялось до 0,0655±0,0128 g (р 0,01), на 16 минуте - до 0,0632±0,0124g (р 0,01). Максимальное снижение сократимости до 0,0615±0,0134g (р 0,01) было зафиксировано на 20 минуте эксперимента и составило 21 %.

Метоксамин в концентрации 10"7 М (п=9) оказывал достоверный отрицательный инотропный эффект на полоски миокарда желудочков 6-ти недельных крыс. На 5 минуте после введения агониста наблюдалось снижение силы сокращения с 0,1200±0,023 g до 0,1051±0,0182 g (р 0,05), а на 9 минуте до 0,0945±0,0155g (р 0,05). К 15 минуте действия вещества сила сокращения полосок миокарда желудочков снижалась до 0,0887±0,0141 g (р 0,05). Максимальное снижение силы сокращения миокарда желудочков до 0,0833±0,0145 g (р 0,01) наблюдалось на 20 минуте наблюдений, что составило 30,6 % от исходного значения.

На 5 минуте после добавления в рабочий раствор метоксамина в концентрации 10 6 М (п=8) сократимость полосок миокарда предсердий 6-ти недельных крыс снижалась с 0,07±0,0142 g до 0,0678±0,0134 g. На 11 минуте наблюдений сила сокращения миокарда предсердий уменьшалась до 0,0632±0,0121 g (р 0,05), на 15 минуте - до 0,0616±0,0117g (р 0,05). Наименьшее значение F наблюдалось на 20 минуте эксперимента и составило 0,0575±0,0107 g (р 0,05).

Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1А-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе

Влияние введения метоксамина на фоне WB4101 на изолированное сердце крыс 20-ти недельного возраста.

Исходное давление, развиваемое левым желудочком изолированного сердца 20-ти недельных крыс, составляло 54,51±4,63 мм рт.ст. Через 15 секунд после введения WB4101 в концентрации 10"6 М (п=7) ДРЛЖ увеличивалось до 57,54±4,64 мм рт.ст. (р 0,05). Через 2 минуты наблюдений ДРЛЖ имело значение 55,38±4,98 мм рт.ст. К 7 минуте эксперимента давление, развиваемое в левом желудочке несколько снижалось до 51,94±3,94 мм рт.ст. (Таблица 13). Через 30 секунд после введения метоксамина в концентрации 10 8 М (п=7) на фоне действия WB4101 давление в левом желудочке снижалось с 51,94±3,95 мм рт.ст. до 50,51±4,17 мм рт.ст. (р 0,05). К 3 минуте дейтвия метоксамина давление, создаваемое при сокращении левого желудочка уменьшалось до 48,2±3,83 мм рт.ст. (p 0,05) (Рисунок 19). На 9 минуте эксперимента наблюдалось максимальное, но недостоверное снижение давления левого желудочка до 47,13±3,84 мм рт.ст. Через 12 минут после введения метоксамина ДРЛЖ имело значение 47,55±4,38 мм рт.ст.

Через 2 минуты после введения WB4101 в концентрации 10-6 М (n=7) частота сокращения изолированного сердца 20-ти недельных крыс уменьшалась с 194,9±21,58 уд/мин до 172,9±18,47 уд/мин (p 0,05). К 7 минуте эксперимента частота сердцебиений снижалась до 158,2±14,94 уд/мин (p 0,01) (Таблица13). К 30 секунде после введения метоксамина в концентрации 10-8 М (n=7) на фоне предварительного введения WB4101 частота сокращения изолированного сердца изменялась с 158,25±14,94 уд/мин до 157,8±15,4 уд/мин, к 3 минуте - до 156,99±16,58 уд/мин. На 5 минуте после введения метоксамина наблюдалось урежение сердцебиений изолированного сердца до 146,25±17,6 уд/мин (p 0,05). Максимальное уменьшение ЧСС до 123±15,13 уд/мин (p 0,01) было зафиксировано на 12 минуте эксперимента, брадикардия составила 22% (Таблица 13).

Через 30 секунд после добавления антагониста 1А-АР коронарный проток несколько увеличивался с 4,7±0,56 мл/мин до 5,47±0,74 мл/мин, через 1 минуту -до 5,72±0,85 мл/мин. На 3 минуте эксперимента значение КП составляло 5,5±0,83 мл/мин, на 7 минуте - 5,39±0,83 мл/мин (Таблица 13). Через 1 минуту после начала перфузии метоксамина в концентрации 10-8 М (n=7) на фоне действия WB4101 коронарный проток изменялся с 5,39±0,83 мл/мин до 5,31±0,83 мл/мин, через 3 минуты до 5,12±0,82 мл/мин. Снижение КП до 4,85±0,82 мл/мин (p 0,05) наблюдалось на 7 минуте после введения метоксамина. На 12 минуте после начала инфузии метоксамина было зафиксировано масимальное уменьшение КП до 4,2±0,71 мл/мин (p 0,05) (Рисунок 19).

Влияние введения метоксамина на фоне WB4101 на изолированное сердце крыс 6-ти недельного возраста.

Через 15 секунд после введения WB4101 в концентрации 10-6 М (n=7) сила сокращения левого желудочка изолированного сердца 6-ти недельных крыс изменялась 62,74±4,47 мм рт.ст.до 65,47±4,64 мм рт.ст., через 1 минуту - до 60,06±4,76 мм рт.ст. К 3 минуте после введения WB4101 давление, развиваемое в левом желудочке уменьшалось до 54,93±3,91 мм рт.ст. (p 0,05). На 7 минуте наблюдений сила сокращения левого желудочка составляла 58,77±5,84 мм рт.ст. (Таблица 13). К 2 минуте после введения метоксамина в концентрации 10-8 М (n=7) на фоне действия WB4101 давление, развиваемое в левом желудочке изменялось с 58,77±5,84 мм рт.ст. до 57,9±6,51 мм рт.ст. К 9 минуте после введения метоксамина сила сокращения левого желудочка изолированного сердца уменьшалась до 55,56±6,45 мм рт.ст. (p 0,05). На 12 минуте после начала инфузии метоксамина ДРЛЖ снижалось до 53,93±6,11 мм рт.ст. (р 0,05) (Рисунок 20).

К 30 секунде введения WB4101 в концентрации 10"6 М (п=7) частота сокращения изолированного сердца 6-ти недельных крыс изменялась с 240,5±25,6 уд/мин до 241,27±25,4 уд/мин, к 3-й минуте - до 191,9±22,2 уд/мин. На 7 минуте эксперимента ЧСС снижалась до 155,06±14,45 уд/мин (р 0,05) (ТаблицаІЗ). Через 1 минуту после введения метоксамина в концентрации 10 8 М (п=7) на фоне предварительного введения WB4101 значение частоты сокращения изолированного сердца уменьшалось с 155,06 уд/мин до 142,17±13,1 уд/мин (р 0,05). На 5 минуте ЧСС имела значение 142,2±12,1 уд/мин. На 12 минуте после введения метоксамина наблюдалось максимальное снижение частоты сердцебиений до 123,6±14,1уд/мин (р 0,01), брадикардия составила 20% (Таблица 13).

Через 30 секунд после добавления WB4101 коронарный проток увеличивался с 3±0,4 мл/мин до 3,23±0,42 мл/мин (р 0,05), через 1 минуту - до 3,33±0,4 мл/мин. На 3 минуте эксперимента коронарный проток имел значение 3,07±0,31 мл/мин, на 7 минуте - 2,86±0,3 мл/мин (Таблица 13). Через 15 секунд после начала введения метоксамина в концентрации 10 8 М (п=7) на фоне действия WB4101 коронарный проток уменьшался с 2,86±0,3 мл/мин до 2,77±0,33 мл/мин (р 0,05), через 2 минуты до 2,65±0,31 мл/мин (р 0,01). На 7 минуте наблюдений значение КП снижалось 2,4±0,32 мл/мин (р 0,01). На 12 минуте после начала инфузии метоксамина наблюдалось максимальное уменьшение значения КП до 2,1±0,33 мл/мин (р 0,01), изменение составило 25% от исходной величины (Рисунок 20).

Влияние введения метоксамина на фоне WB4101 на изолированное сердце крысят 3-х недельного возраста.

Через 1 минуту после введения WB4101 в концентрации 10 6 М (п=7) частота сокращения изолированного сердца 3-х недельных крысят изменялась с 235,1±22,6 уд/мин до 228,5±19,9 уд/мин, к 3 минуте снижалась до 206,6±19,8 уд/мин (р 0,05). Максимальное снижение значений ЧСС до 190±22,5 уд/мин (р 0,05) было зафиксировалось на 7 минуте после введения блокатора а1А-АР, брадикардия составила 19% (Таблица 13). К 30 секунде после введения метоксамина в концентрации 10 8 М (п=7) на фоне предварительного введения WB4101 частота сердечных сокращений изменялась с 190±22,5 уд/мин до 191,6±22,9 уд/мин, к 2 минуте - до 184,8±20,5 уд/мин. На 5 минуте после начала перфузии метоксамина было зафиксировано снижение ЧСС до 171,5±22,1 уд/мин (р 0,05) (Таблица 13). На 12 минуте после введения метоксамина значение частоты сердцебиений составляло 169,2±19,56 уд/мин.

Через 15 секунд после введения WB4101 в концентрации 10-6 М значения коронарного протока изолированного сердца 3-х недельных крысят изменялись в 2,72±0,27 мл/мин до 2,66±0,27 мл/мин, через 1 минуту до 2,85±0,32 мл/мин. Максимальное, но недостоверное изменение значений КП до 3,02±0,34 мл/мин наблюдалось на 5 минуте эксперимента. На 7 минуте значение КП составляло 3,01±0,36 мл/мин (Таблица 13). В течение 2 минут после введения метоксамина в концентрации 10-8 М (n=7) на фоне WB4101 значения коронарного протока не изменялись. К 3 минуте после добавления метоксамина на фоне WB4101 коронарный проток изолированного сердца 3-х недельных крысят несколько снижался до 2,98±0,38 мл/мин, к 7 минуте – до 2,82±0,36 мл/мин. На 12 минуте наблюдалось максимальное снижение значений КП до 2,6±0,33 мл/мин (p 0,05), что составило 14% (Рисунок 21).

Влияние введения метоксамина на фоне WB4101 на изолированное сердце крысят 1-но недельного возраста.

Через 1 минуту после введения WB4101 в концентрации 10 6 М (п=5) частота сокращений изолированного сердца 1-но недельных крысят изменялась с 216,86±10,8 уд/мин до 216,02±7,98 уд/мин. К 3 минуте эксперимента ЧСС изменялась до 211,82±9,06 уд/мин, к 7 минуте - до 206,52±16,88 уд/мин (Таблица 13). К 30 секунде после введения метоксамина в концентрации 10 8 М (п=5) на фоне WB4101 частота сердцебиений несколько изменялась с 206,52± 16,88 уд/мин до 203,14±20,03 уд/мин. На 5 минуте после добавления метоксамина ЧСС имело значение 186,7±26,77 уд/мин, к 12 минуте - 175,14±29,57 уд/мин (Рисунок 22).

Через 1 минуту после введения WB4101 в концентрации 10-6 М коронарный проток изолированного сердца 1-но недельных крысят изменялся с 1,33±0,05 до 1,31±0,045 мл/мин, через 3 минуты - до 1,3±0,047 мл/мин. На 7 минуте наблюдений значение коронарного протока составляло 1,23±0,077 мл/мин (Таблица 13). К 15 секунде после введения метоксамина в концентрации 10"8 М (п=5) на фоне действия WB4101 коронарный проток изолированного сердца 1-но недельных крысят снижался с 1,23±0,077 мл/мин до 1,21±0,077 мл/мин (p 0,05), через 1 минуту - до 1,18±0,09 мл/мин (p 0,05) (Рисунок 22). К 3 минуте после добавления метоксамина на фоне WB4101 коронарный проток изолированного сердца изменялся до 1,14±0,1 мл/мин, к 7 минуте до 1,06±0,14 мл/мин. На 12 минуте после начала инфузии метоксамина значение КП составило 1,04±0,18 мл/мин (Таблица 13).

Влияние введения метоксамина на фоне блокады 1D-АР на показатели работы изолированного по Лангендорфу сердца крыс в постнатальном онтогенезе

Влияние введения метоксамина на фоне BMY7378 на изолированное сердце крыс 20-ти недельного возраста.

Через 30 секунд после введения BMY7378 в концентрации 10"8 М (п=11) сила сокращения левого желудочка изолированного сердца 20-ти недельных крыс изменялась с 60,65±7,94 мм рт.ст. до 62,58±7,16 мм рт.ст., через 1 минуту - до 60,8±7,52 мм рт.ст. К 7 минуте эксперимента давление, развиваемое в левом желудочке имело значение 62,37±7,73 мм рт.ст. (Таблица 17). Через 30 секунд после введения метоксамина в концентрации 10 8 М (п=11) на фоне действия BMY7378 давление в левом желудочке изменялось с 62,37±7,73 мм рт.ст. до 60,02±8,06 мм рт.ст. Через 3 минуты после введения метоксамина сила сокращения левого желудочка составляла 58,89±8,4 мм рт.ст. На 9 минуте инфузии метоксамина наблюдалось снижение давления в левом желудочке до 54,89±7,36 мм рт.ст. (р 0,05), к 12 минуте - до 52,63±7,02 мм рт.ст. (р 0,01) (Рисунок 31).

Через 30 секунд после введения BMY7378 в концентрации 10 8 М (п=11) частота сокращения изолированного сердца 20-ти недельных крыс изменялась с 180,3± 18,06 уд/мин до 183±17,6 уд/мин, через 1 минуту - до 179,27±17,6 уд/мин. На 3 минуте значение ЧСС составляло 179±19,5 уд/мин. К 7 минуте после добавления BMY7378 частота сердцебиений несколько снижалась до 165,6±16,5 уд/мин (Таблица 17). К 30 секунде после введения метоксамина в концентрации 10-8 М (n=11) на фоне предварительного введения BMY7378 частота сокращения изолированного сердца изменялась с 165,6±16,5 уд/мин до 164,8±18,7 уд/мин, к 2 минуте - до 166,36±19,7 уд/мин. На 5 минуте было зафиксировано урежение работы изолированного сердца до 153,5±16,3 уд/мин (p 0,05) Максимальное снижение ЧСС до 133,6±13,3 уд/мин (p 0,05) наблюдалось на 12 минуте после введения метоксамина, брадикардия составила 19% (Таблица 17).

Через 30 секунд после добавления BMY7378 в концентрации 10-8 моль коронарный проток изменялся с 3,83±0,2 мл/мин до 4,07±0,37 мл/мин. Через 1 минуту наблюдений КП увеличивался до 4,54±0,43 мл/мин (p 0,05). К 3 минуте эксперимента коронарный проток изолированного сердца максимально увеличивался до 4,77±0,5 мл/мин (p 0,05). На 7 минуте действия BMY7378 коронарный проток имел значение 4,63±0,52 мл/мин (Таблица 17). К 30 секунде перфузии метоксамина в концентрации 10-8 М (n=11) на фоне BMY7378 коронарный проток изменялся с 4,63±0,52 мл/мин до 4,61±0,52 мл/мин, к 3 минуте - до 4,44±0,52 мл/мин. Снижение КП до 4,09±0,48 мл/мин (p 0,05) наблюдалось на 7-й минуте добавления метоксамина на фоне предварительного введения BMY7378. Максимальное снижение КП до 3,7±0,45 мл/мин (p 0,05) наблюдалось на 12 минуте после введения метоксамина (Таблица 17), изменение составило 20% от исходных значений (Рисунок 31).

Влияние введения метоксамина на фоне BMY7378 на изолированное сердце крыс 6-ти недельного возраста.

Через 1 минуту после введения BMY7378 в концентрации 10-8 М (n=6) давление, развиваемое левым желудочком 6-ти недельных крыс изменялось с 60,16±8,54 мм рт.ст. до 53,4±6,16 мм рт.ст., через 2 минуты уменьшалось до 48,8±5,8 мм рт.ст. (p 0,05). К 7 минуте эксперимента давление, развиваемое левым желудочком снижалось до 40,1±4,97 мм рт.ст. (p 0,05) (Таблица 17). Через 15 секунд после введения метоксамина в концентрации 10-8 М (n=6) на фоне действия BMY7378 давление в левом желудочке изменялось с 40,08±4,97 мм рт.ст. до 39,5±4,87 мм рт.ст. (p 0,05). Через 2 минуты сила сокращения левого желудочка составляла 38,68±4,38 мм рт.ст. К 5 минуте инфузии метоксамина наблюдалось снижение давления в левом желудочке до 34,9±3,66 мм рт.ст. (p 0,05), к 7 минуте - до 33,5±3,7 мм рт.ст. (p 0,05). К 12 минуте после введения метоксамина было зафиксировано максимальное снижение ДРЛЖ до 31,14±4,54 мм рт.ст. (p 0,05), что составило 22% (Рисунок 32).

Через 1 минуту после введения BMY7378 в концентрации 10-8 М (n=6) частота сокращения изолированного сердца 6-ти недельных крыс уменьшалась с 225±23,5 уд/мин до 203,1±23,7 уд/мин (p 0,05), к 3 минуте - до 186,6±23,4 уд/мин (p 0,05). К 7 минуте после добавления BMY7378 частота сердцебиений снижалась до 175,4±18,36 уд/мин (p 0,05) (Таблица 17). К 2 минуте после введения метоксамина в концентрации 10-8 моль (n=6) на фоне предварительного введения BMY7378 частота сокращения изолированного сердца изменялась с 175,4±18,36 уд/мин до 155,7±10,7 уд/мин, к 5 минуте - до 164,6±17,9 уд/мин. На 12 минуте действия метоксамина на фоне BMY7378 частота сердечных сокращений составила 155,9±11,3 уд/мин (Таблица 17).

Через 1 минуту после добавления BMY7378 в концентрации 10-8 моль коронарный проток изменялся с 2,93±0,33 мл/мин до 2,78±0,38 мл/мин. К 3 минуте эксперимента КП изменялся до 2,7±0,36 мл/мин. На 7 минуте действия BMY7378 значение коронарного протока составляло 2,48±0,37 мл/мин (Таблица 17). К 2 минуте перфузии метоксамина в концентрации 10-8 М (n=6) на фоне BMY7378 коронарный проток уменьшался с 2,48±0,37 мл/мин до 2,24±0,37 мл/мин (p 0,05), к 5 минуте - до 2,08±0,34 мл/мин (p 0,05). Максимальное снижение КП до 1,7±0,22 мл/мин (p 0,05) было зафиксировано на 12 минуте после добавления метоксамина, изменение составило 31% от исходных значений (Рисунок 32).

Влияние введения метоксамина на фоне BMY7378 на изолированное сердце крыс 3-х недельного возраста.

Через 30 секунд после введения BMY7378 в концентрации 10 8 М (п=6) частота сокращения изолированного сердца 3-х недельных крыс изменялась с 235,9±18 уд/мин до 232,7±18,2 уд/мин, к 2 минуте - до 227,1±21,2 уд/мин. Максимальное снижение ЧСС до 187,4±17,9 уд/мин (р 0,05) было зафиксировалось на 7 минуте после введения блокатора ат-АР, брадикардия составляла 20% (Таблица 17). К 30 секунде после введения метоксамина в концентрации 10 8 М (п=6) на фоне предварительного введения BMY7378 частота сердечных сокращений уменьшалась с 187,37±17,9 уд/мин до 176±15 уд/мин (р 0,05). К 3 минуте инфузии метоксамина ЧСС изменялась до 188,7±19,15 уд/мин. На 12 минуте после введения метоксамина значение частоты сердцебиений составляло 171,3±16,4 уд/мин (Таблица 17).

Через 30 секунд после введения BMY7378 в концентрации 10-8 моль (n=6) значения коронарного протока сердца 3-х недельных крыс изменялись с 2,61±0,12 мл/мин до 2,64±0,11 мл/мин, через 2 минуты - до 2,77±0,16 мл/мин. На 7 минуте наблюдений КП составлял 2,7±0,25 мл/мин (Таблица 17). Через 30 секунд после введения метоксамина в концентрации 10"8 М (п=6) на фоне предварительного введения BMY7378 значения коронарного протока изменялись с 2,7±0,25 мл/мин до 2,65±0,26 мл/мин. К 3 минуте после добавления метоксамина на фоне BMY7378 коронарный проток изменялся до 2,6±0,32 мл/мин. На 12 минуте инфузии метоксамина КП имел значение 2,36±0,503 мл/мин (Рисунок 33).

Влияние введения метоксамина на фоне BMY7378 на изолированное сердце крыс 1-но недельного возраста.

К 30 секунде после введения BMY7378 в концентрации 10"8 М (п=5) частота сокращения изолированного сердца 1-но недельных крыс снижалась с 191,5±27 уд/мин до 182,3±27,6 уд/мин (р 0,01), через 1 минуту - до 180,4±25,1 уд/мин (р 0,05). Изменение ЧСС до 157,9±11,9 уд/мин наблюдалось на 7 минуте после введения блокатора ат-АР (Таблица 17). Через 1 минуту после введения метоксамина в концентрации 10 8 моль (п=5) на фоне предварительного введения BMY7378 частота сердечных сокращений изменялась с 157,9±11,9 уд/мин до 145,7±15,5 уд/мин. Через 5 минут инфузии метоксамина ЧСС составляла 144,8±14 уд/мин. На 12 минуте действия метоксамина наблюдалось уменьшение частоты сокращений изолированного сердца до 130,1±15,5 уд/мин (р 0,05) (Рисунок 34).

Через 15 секунд после введения BMY7378 в концентрации 10 8 моль (п=5) значения коронарного протока сердца 1-но недельных крыс уменьшались с 1,5±0,33 мл/мин до 1,49±0,33 мл/мин (р=0,001), к 3 минуте - до 1,16±0,22 мл/мин (р 0,05). К 7 минуте действия BMY7378 значение КП снижалось до 0,95±0,2 мл/мин (р 0,05) (Таблица 17). Через 1 минуту после введения метоксамина в концентрации ю-8 моль (п=5) на фоне предварительного введения BMY7378 коронарный проток снижался с 0,95±0,2 мл/мин до 0,9±0,19 мл/мин (р 0,01), к 3 минуте коронарный проток уменьшался до 0,83±0,16 мл/мин (р 0,05). На 7 минуте после введения метоксамина КП составлял 0,75±0,13 мл/мин, на 12 минуте - 0,65±0,1 мл/мин (Рисунок 34).