Введение к работе
Актуальность проблемы. Краткосрочная память (КСП) является сложным психофизиологическим процессом, участвующим в реализации многих форм услов-норефлекторной деятельности. По современным представлениям в функциональной организации КСП выделяют несколько блоков хранения информации, формирующих структуру КСП, и систему управления отношениями между этими блоками информации (Baddeley, 1996). Предполагается, что ведущим звеном в системе управления структурой КСП являются префронтальные зоны коры больших полушарий мозга (Лурия, 1969; Stuss et al., 1982; Kimberg, Farah, 1993; Dunbar, Sussman 1995).
Исследования последних лет показали, что реализация мнестических функций префронтальной коры (ПФК ) существенно зависит от уровня активности до-фаминергической мезокортикальной системы (Arnsten et al., 1995; Murphy et a!., 1996; Goldman-Rakic, 1996; Arnsten, 1997). ПФК представляет собой основную (у приматов ) или единственную (у грызунов) корковую зону проекций дофаминерги-ческой мезокортикальной системы (Divac et al., 1978; Bergeretal., 1991).
Полученные к настоящему времени данные не дают достаточно полного представления о клеточных и системных процессах, участвующих в дофаминерги-ческой модуляции мнестических функций ПФК. В частности, неизвестно, какой из отмеченных выше функциональных компонентов системы КСП наиболее чувствителен к изменениям дофаминергической активности в ПФК. Объектом дофаминергических влияний могут быть как процессы собственно краткосрочного запоминания информации, так и операции, связанные с управлением структурой КСП. Нарушение этих операций приводит к развитию проактивной интерференции, которая выражается в негативном влиянии энграмм предшествующих событий или действий на воспроизведение из КСП информации, необходимой для формирования адекватного поведения в текущих условиях (Wright et al., 1987). Условия развития и характеристики эффектов проактивной'интерференции при микроинъекциях дофаминергических агентов в ПФК исследованы в очень малой степени (Seamans et al., 1997; Zahrt et al., 1997). Остается также неясной функциональная значимость различных типов рецепторов дофамина в механизмах дофаминергической модуляции процессов КСП. В настоящее время выделяют два основных типа дофаминергических рецепторов дофаминергических рецепторов. К первому относят рецепторы D1 и D5 типов, ко второму - D2, D3 и D4 рецепторы (Раевский и др., 1996). При многочисленности данных, указывающих на несомненную роль в
краткосрочном запоминании D1 -зависимой дофаминергическои передачи в ПФК грызунов и приматов (Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1991; Seamans et al., 1995,1997; Zahrt et al., 1997), сведения об участии D2 рецепторов в процессах КСП в значительной степени противоречивы (Arnsten et al., 1995).
Для корректного анализа данных, получаемых в исследованиях процессов КСП, представляется важным дифференцировать в поведении животного характеристики, отражающие различные аспекты функционирования систем КСП, от характеристик других психофизиологических процессов, необходимых для выполнения данной поведенческой задачи, но непосредственно не связанных с краткосрочным запоминанием. Так, в частности, в тестах на пространственную КСП необходимо учитывать возможность взаимодействия между энграммами, актуализированными в КСП, и внутренними установками субъекта на моторное реагирование конкретной пространственной направленности. Формирование такой установки может быть результатом межполушарной асимметрии в активности дофа-минергических систем (Glick, Сох, 1978). В настоящей работе целенаправленно проводится анализ влияния модуляции дофаминергическои передачи во фронтальном неокортексе крыс на взаимодействие процессов КСП с механизмами, определяющими пространственное предпочтение животного.
В качестве основной поведенческой модели в настоящей работе была выбрана задача отсроченного пространственного выбора в Y-образном лабиринте, позволяющая исследовать нейрофизиологические и нейрофармакологические механизмы пространственной КСП крыс. В связи с тем, что в известной нам литературе не обнаружено работ, анализирующих явления проактивной интерференции и влияние немнестических факторов на поведение животных в этой задаче, исследование вышеупомянутых феноменов в норме предшествует анализу влияний фармакологических модуляций дофаминергическои передачи в медиальной стенке фронтальной коры (МСФК) крыс на пространственную КСП. Выбор МСФК определяется многочисленными данными, свидетельствующими о том что эта область коры крыс является функциональный аналогом дорзолатеральной ПФК приматов (Conde et al., 1990 ) и в наибольшей степени связана с процессами краткосрочного запоминания у крыс (Курзина, 1989; Kesner et al., 1996; Delatour, Gisquet-Verrier, 1996).
Целью настоящей работы явилось изучение роли кортикального звена мезо-кортикальной дофаминергической системы крыс в процессах КСП при пространственном выборе в Y- образном лабиринте
Задачами настоящей работы явились:
-
исследование условий возникновения и характеристик эффектов проак-тивной интерференции при выполнении крысами задачи пространственного выборе в Y-обраэном лабиринте в норме;
-
анализ механизмов включения дофаминергических сетей МСФК крыс в работу двух функционально различных систем КСП, одна из которых связана с процессами краткосрочного хранения информации а другая - с контролем динамической структуры КСП;
-
изучение влияния модуляции дофаминергической передачи в МСФК крыс на взаимодействие процессов КСП с немнестическими процессами, определяющими пространственное предпочтение животного;
-
изучение роли D1 и D2 рецепторов дофамина, локализованных в МСФК крыс, в процессах КСП.
Научная новизна. В работе впервые обнаружено, что дофаминергическая передача в МСФК крыс участвует не только в процессах краткосрочного запоминания, но и вовлекается в механизмы подавления проактивной интерференции между последовательными пробами поведенческой задачи. Впервые также получены данные об участии D2 рецепторов фронтального неокортекса крыс в механизмах КСП. Показано, что понижение эффективности дофаминергической передачи в МСФК крыс приводит к нарушению взаимодействия процессов КСП с механизмами, определяющими пространственное предпочтение животного. Результаты работы доказывают, что участие дофаминергических систем МСФК крыс в процессах КСП необходимо для формирования гибкой структуры КСП, адекватной текущим требованиям экспериментальной задачи.
Научно- практическая значимость работы. Результаты исследования существенно развивают представления о роли дофаминергической передачи МСФК крыс в процессах КСП. Полученные данные имеют важное значение для поиска новых методов фармакологической терапии ряда мнестических расстройств, в основе которых лежит нарушение активности дофаминчувствительных систем префронтальнои коры, в частности, при шизофрении. Результаты сравнительного
анализа роли дофаминергических рецепторов D1 и D2 типа в процессах КСП могут быть использованы при разработке новых нейролептических препаратов. Выводы работы указывают на необходимость использования поведенческих тестов, оценивающих динамические характеристики КСП, при апробации терапевтического действия новых дофаминергических препаратов.
Положения, выносимые на защиту.
-
Дофаминергическая передача в МСФК крыс участвует в процессах краткосрочного хранения информации и вовлекается в механизмы управления структурой КСП- контроля взаимодействий между знграммами условнорефлекторных актов, которые поддерживаются в КСП в конкретной экспериментальной обстановке.
-
Блокада дофаминергической передачи в МСФК ухудшает выполнение крысами задачи пространственного выбора в Y-образном лабиринте за счет усиления процессов проактивной интерференции и растормаживания механизмов, определяющих внутреннюю установку животного на реагирование поведенческими актами определенной пространственной направленности.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были представлены на Конференции молодых физиологов и биохимиков России (1995 г.), на ежегодных Съездах Общества нейронаук (Вашингтон, США, 1996 г., Новый Орлеан, США, 1997 г.). Диссертация прошла апробацию на заседании Физиологического отдела им.И.П.Павлова НИИЭМ РАМН.
Публикации. По теме диссертации имеется 4 публикации.
Структура и объем диссертации. Диссертация содержит введение, обзор ли
тературы, описание методов исследования и результатов собственных экспери
ментов, обсуждение полученных данных, выводы и список литературы. Работа
изложена на страницах машинописного текста, содержит 16 рисунков. Би
блиографический указатель включает отечественных и зарубежных ис
точников.