Введение к работе
Актуальность темы. Механизм отрицательных обратных связей является универсальным механизмом поддержания гомеостаза живых систем [Вундер, Мурашев, 1994]. Посредством отрицательных обратных связей половые гормоны угнетают выделение гапофизарпых гонадотрогшнов и, таким образом, регулируют собственную секрецию и содержание в периферической крови. Ранее подобные рещшроклые отношения между центральной нервной системой и половыми железами рассматривались как чисто гормональные, однако работами последних десятилетий доказано, что в действии половых гормонов на центральные механизмы регуляции эндокринной функции гопад принимают участие нейромедиаторы головного мозга. В частности, исследованиями на модели односторонней кастрации выяснена шгибнрующая роль серотонина в механизме отрицательной обратной связи, регулирующего уровень мужского полового гормона в крови [Науменко и др., 1983; Naumenko, 1985]. В то же время значение другого тормозного медиатора нервной системы ГАМК в этом отношении остается неясным. Ряд косвенных свидетельств позволяет предполагать участие ГАМК в фуїжциоїшровании обратных связей половой системы [Grattan, Selmanoff, 1994а; 1994b] и ее взаимодействие в контроле эндокринной функции семенников с серотонергическои системой головного мозга [Masotto et al., 1989; Losada, Matilde, 1990]. Цель и задачи исследования. Целью работы было изучить роль гамма-аминомасляной кислоты в механизме отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарно-семенпиковой системы н ее возможное опосредованное влияние через серотонергаческую систему головного мозга в регуляции уровня тестостерона в крови данным механизмом.
В задачи работы входило:
1. Выяснить, оказывает ли изменение концентрации ГАМК в организме влияние па восстановление уровня тестостерона в периферической крови после односторонней кастрации.
2. Определить, с включением каких - периферических или центральных -
ГАМКергических механизмов связано действие этой аминокислоты.
-
Установить роль отдельных типов ГАМК-рецепторов в реализации эффекта ГАМК на компенсаторное повышение уровня тестостерона крови после гемикастрапии.
-
Выявить возможные механизмы взаимодействия ГАМКергической и серотонергическои систем головного мозга в регуляции уровня тестостерона в крови по типу отрицательной обратной связи.
Научная новизна. Впервые на модели односторонней кастрации с применением фармакологического анализа доказано, что основной тормозной медиатор нервной системы ГАМК влияет на механизм обратной отрицательной связи, регулирующий эндокринную функцию семенников, и реализует свой эффект через рецепторы. Обнаружено, что центральное и периферическое звенья ГАМКергаческой системы оказывают разнонаправленное влияние на компенсаторные механизмы, связанные с регуляцией в крови уровня мужского полового гормона: периферическая ГАМК, главным образом, тормозит компенсаторное повышение уровня тестостерона в крови, пониженного вследствие гемикастрации; тогда как центральная ГАМК, в основном, стимулирует механизм отрицательной обратной связи гиноталамо-гипофизарно-семенниковой системы.
Анализ однонаправленности эффекта увеличения концентрации ГАМК с эффектом активации ГАМК-А, но не ГАМК-Б рецепторов, позволил предполагать роль ГАМК-А типа рецепторов превалирующей по отношению к роли Б-тина в механизме обратной связи, регулирующего уровень тестостерона.
На основании полученных в работе результатов впервые делается заключение о том, что ГАМК опосредует свое действие в контроле содержания мужского полового гормона в крови по типу отрицательной обратной связи, преимущественно, через серотонершческую систему головного мозга. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о существовании и независимого от серотонергических механизмов пути влияния ГАМК на функционирование обратных связей половой системы. Научно-практическая ценность.. Настоящее экспериментальное исследование представляет собой развитие теоретических представлений о нейрохимических механизмах, принимающих участие в регуляции гипоталамо-гапофизарно-семенпиковой системы. Представленные в работе данные о влиянии ГАМК на функционирование эндокринного звена половой системы могут представлять интерес для экспериментальной медицины с целью последующего применения в практической андрологаи. Апробация работы. Основные результаты работы обсуждались на IV Всероссийской конференции по нейроэндокринологии (Санкт-Петербург, 1995), 2-м и 3-м Съездах физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995, 1997), Научной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения М.Г.Колпакова (Новосибирск, 1997), на 25-м Международном конгрессе цо пенхонейроэндокринологии (Сиетл, США,
1994) и на отчетной сессии Ипститута цитологии и генетики СО РАН в 1994 году.
По теме диссертации опубликовано 12 работ, 5 ш них - в зецензируемой печати.
Используемые сокращения. АОУК - амнпооксиуксусная кислота; в/б -знутрнбрюшшшое; в/ж - внутрижелудочковое; ГИУК - гидрокси-пгдолуксусная кислота; ГТФ - 5-гадрокситриптофан; МБГ яедиобазалыгый гипоталамус; ПХФА - парахлорфенилалашш, ЦНС центральная нервная система.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введення, обзора питературы (глава 1), описания объектов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения результатов (глава 4), выводов и списка литературы.