Серотониновые 5-HT2A рецепторы в механизмах ауторегуляции и пластичности серотониновой (5-HT) системы мозга : функциональные взаимодействия с ключевыми генами 5-HT системы и нейротрофическими факторами Цыбко, Антон Сергеевич

Введение к работе

Актуальность проблемы.

Одним из ключевых факторов, осуществляющих регуляцию нормального и патологического поведения, а также множества физиологических процессов, является серотонин (5-НТ) (Попова и др., 1978; Jacobs, Fornal, 1995; Lucki, 1998). Чрезвычайная полифункциональность данного нейромедиатора достигается за счёт большого числа рецепторов, опосредующих его действие на нейроны (Hannon, Hoyer, 2008). На сегодняшний день идентифицировано 14 подтипов 5-НТ рецепторов, среди которых особый интерес привлекают рецепторы 2А подтипа, в первую очередь из-за их участия в механизмах развития целого спектра различных психических расстройств, включая депрессию и шизофрению (Dean et al., 1998; Mintun et al., 2001; McMahon et al., 2006; Bubar, Cunningham, 2008; Kazek et al., 2010; Bach, Arango, 2012).

Подобная значимость 5-НТ_2А рецептора основывается на ряде биологических особенностей, делающих его уникальным в ряду прочих серотониновых рецепторов. Так, 5-НТ_2А рецепторы широко представлены в головном мозге, где локализованы на различных типах нейронов, что позволяет им осуществлять модуляцию секреции дофамина, глутамата и ГАМК (Jakab, Goldman-Rakic, 1998; Miner et al., 2003; Alex, Pehek, 2007; Aghajanian, Marek, 1997,1999). Одновременно с этим, 5-НТ_2А рецептор обладает обширной внутриклеточной сигнализацией (Blazer et al., 2008). Связь рецепторов с несколькими типами G-белков позволяет запускать различные сигнальные каскады (Kurrasch-Orbaugh et al., 2003b). Фармакологическая регуляция 5-НТ_2А рецепторов уникальна – их десенситизацию могут осуществлять не только агонисты но и антагонисты, что резко отличает 2А подтип от остальных 5-НТ рецепторов (Van Oekelen et al., 2003; Berg et al., 2005, 2008; Aloyo et al., 2009, 2010).

Указанные особенности 5-НТ_2А рецептора наделяют его большим функциональным потенциалом и делают важным звеном в механизмах действия антидепрессантных агентов. Вместе с тем, функционирование 5-НТ_2А рецепторов остаётся недостаточно изученным и изобилует пробелами в ряде ключевых аспектов. Так, мало известно об участии 5-НТ_2А рецепторов в ауторегуляции серотониновой системы мозга. Ауторегуляция 5-НТ системы привлекает к себе пристальное внимание в связи с важнейшей проблемой, стоящей перед современной нейрофармакологией, - потерей чувствительности к фармакологическим препаратам. По существующим представлениям (Sharp et al., 2007) в мозге присутствует регуляторная петля «5-НТ_2А рецепторыглутаматные нейроны фронтальной корыГАМК нейроны ядер шва5-НТ нейроны ядер шва». В соответствии с данной моделью, активация 5-НТ_2А рецепторов во фронтальной коре ведёт к ингибировании серотониновой системы мозга. Однако, эта модель применима только к острой активации 5-НТ_2А рецепторов. До сих пор остаётся неизвестным, как изменяется состояние 5-НТ системы мозга при хронической активации 5-НТ_2А рецепторов. Важность понимания этой проблемы продиктована тем, что большинство антидепрессантов применяется хронически. Это неизбежно приводит к накоплению нейромедиатора в проекционных областях и активирует 5-НТ_2А рецепторы.

Кроме того, отрывочны сведения о функциональном взаимодействии 5-НТ_2А рецепторов с 5-НТ_1А рецепторами, играющими колоссальную роль в регуляции 5-НТ системы. Остаётся практически неизвестным, существует ли связь между 5-НТ_2А рецепторами и генами, контролирующими 5-НТ систему мозга.

В последнее время в центре внимания оказался новый тип антидепрессантных агентов, – нейротрофические факторы BDNF (нейротрофический фактор мозга) и GDNF (глиальный нейротрофический фактор) (Hoshaw et al., 2005; Deltheil et al., 2008; Peng et al., 2008; Тихонова и др., 2009; Naumenko et al., 2012). BDNF и GDNF являются не только одними из самых распространённых и функционально значимых в ЦНС, но и наиболее перспективными средствами для лечения большого спектра неврологических расстройств (Cho et al., 2007; Peng et al., 2008; Deltheil et al., 2008; Ebert et al., 2010; Rangasamy et al., 2010). Совершенно очевидно, что данные нейротрофические факторы не действуют в отрыве от существующих в мозге моноаминергических систем. Показано взаимодействие BDNF и серотониновой системы (Merlio et al., 1992; Anderson et al., 1995; Duman, Monteggia, 2006; Sen et al., 2008; Duman, 2009). Сравнительно меньше известно о взаимодействии 5-НТ системы и GDNF, но имеющиеся данные убедительно говорят о наличии сильной связи между ними (Beck et al., 1996; Hisaoka et al., 2004; Shao et al., 2006; Tsuchioka et al., 2008; Zhang et al., 2008; Diniz et al., 2012). Более того, показано, что через 5-НТ_2А рецепторы можно модулировать экспрессию BDNF (Vaidya et al., 1997; Meller et al., 2002; Tan et al., 2007) и GDNF (Hisaoka et al., 2004; Tsuchioka et al., 2008). Однако, очень мало известно о том, как 5-НТ_2А рецепторы участвуют в механизмах действия BDNF и совершенно неизвестно, участвуют ли они в механизмах действия GDNF.

Целью настоящего исследования было изучение роли 5-НТ_2А рецепторов в механизмах ауторегуляции и пластичности 5-НТ системы мозга, участие в функциональных межрецепторных взаимодействиях, рецептор-зависимой регуляции экспрессии генов, а также действии нейротрофических факторов.

В соответствии с поставленной целью были сформулированны следующие задачи:

1. Исследовать участие 5-НТ_2А рецепторов в ауторегуляции 5-НТ системы мозга в модели хронической активации рецепторов. Выявить, существуют ли функциональные взаимодействия между 5-НТ_2А рецепторами и ключевыми генами 5-НТ системы мозга;

2. Изучить влияние хронической активации 5-НТ_2А рецепторов на общую двигательную активность, тревожность и депрессивно-подобное поведение;

3. Исследовать функциональные межрецепторные взаимодействия между 5-НТ_1А и 5-НТ_2А рецепторами в модели хронической активации 5-НТ_1А рецепторов;

4. Установить, участвуют ли 5-НТ_2А рецепторы в механизмах действия нейротрофического фактора BDNF, исследовать эффекты BDNF на выраженность депрессивно-подобного поведения мышей «депрессивной» линии ASC и «недепрессивной» линии СВА;

5. Выявить, участвуют ли 5-НТ_2А рецепторы в механизмах действия нейротрофического фактора GDNF, влияет ли центральное введение GDNF на депрессивно-подобное поведение мышей, а также сравнить эффекты BDNF и GDNF на состояние 5-НТ_2А рецепторов и поведение животных.

Научная новизна работы.

1. впервые показано, что при хронической активации 5-НТ_2А рецепторов происходит активация 5-НТ системы мозга. Обнаружена 5-НТ_2А рецептор-зависимая регуляция экспрессии генов в серотониновой системе мозга. Хроническая активация 5-НТ_2А рецепторов повышает экспрессию и активность ключевого фермента биосинтеза серотонина триптофангидроксилазы-2 (ТПГ-2) и также снижает экспрессию транспортёра серотонина (5-НТТ) в среднем мозге Показана роль этих процессов в компенсаторных механизмах, направленных на минимизацию поведенческих отклонений.

2. впервые установлено, что хроническая активация 5-НТ_1А рецепторов вызывает существенное снижение экспрессии гена 5-НТ_2А рецептора во фронтальной коре подопытных животных;

3. впервые выявлено, что центральное введение BDNF повышает функциональную активность и экспрессию 5-НТ_2А рецепторов;

4. впервые показано, что центральное введение GDNF существенно повышает экспрессию гена 5-НТ_2А рецептора во фронтальной коре, и ослабляет выраженность каталепсии у мышей-каталептиков линий ASC и СВА.

Научно-практическая ценность работы.

Выдвинута новая концепция, согласно которой хроническая активация 5-НТ_2А рецепторов оказывает активирующее воздействие на 5-НТ систему мозга, посредством рецептор-зависимой регуляции экспрессии генов. Новые, ранее неизвестные эффекты хронической активации 5-НТ_2А рецепторов продиктуют в будущем необходимость выработки оптимальной фармакологической стратегии, учитывающей значительный ауторегуляторный потенциал данных рецепторов.

Показана роль нейротрофических факторов BDNF и GDNF в подавлении выраженности генетически детерминированного депрессивно-подобного поведения и выявлено участие 5-НТ_2А рецепторов в антидепрессантном эффекте данных нейротрофических факторов, что может найти применение при создании антидепрессантнов нового поколения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Хроническая стимуляция 5-НТ_2А рецепторов приводит к активации 5-НТ системы мозга;

2. Обнаружена 5-НТ_2А рецептор-зависимая регуляции экспрессии ключевых генов в серотониновой системе мозга. Эти процессы играют существенную роль в компенсаторном механизме, направленном на минимизацию поведенческих отклонений при хронической активации 5-НТ_2А рецепторов;

3. Между 5-НТ_1А и 5-НТ_2А рецепторами существуют реципрокные взаимодействия, которые проявляются на уровне транскрипции генов;

4. Центральное введение нейротрофических факторов BDNF и GDNF подавляет выраженность депрессивно-подобного поведения. У мышей с генетической предрасположенностью к депрессивно-подобному поведению, введение BDNF и GDNF вызывает изменения в функциональной активности и экспрессии гена 5-НТ_2А рецепторов.

Апробация работы.

Результаты данной работы были представлены и обсуждены: на отчётной сессии ИЦиГ СО РАН в 2013 г., XLVII Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2009), XLVIII Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2010), V Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011), III съезде физиологов СНГ (Ялта, 2011), II Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых учёных "Биология будущего: традиции и новации" (Екатеринбург, 2012), VIII Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2012), VII Сибирском съезде физиологов (Красноярск, 2012), International Summer School "Neurogenetics. Unraveling behavior and brain mechanisms using modern technologies" (Звенигород, 2012), научной школе "Современная биология & биотехнологии будущего" (Пущино, 2013), XXII съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Волгоград, 2013).

Публикации

Материал диссертации представлен в 17 публикациях, в том числе в 4 статьях в отечественных (1) и зарубежных (3) реферируемых журналах.

Структура и объем работы

Похожие диссертации на Серотониновые 5-HT2A рецепторы в механизмах ауторегуляции и пластичности серотониновой (5-HT) системы мозга : функциональные взаимодействия с ключевыми генами 5-HT системы и нейротрофическими факторами

Серотониновые рецепторы и функциональные межрецепторные взаимодействия в пластичности серотониновой системы мозга, терморегуляции и регуляции поведенияНауменко, Владимир Сергеевич

Модификация биомембран и ответ мессенджерных систем при воздействии факторов высокогорья и физиологически активных веществВишневский Александр Александрович

Влияние психотропного препарата tc-2153 на поведение и экспрессию генов серотониновой системы и нейротрофического фактора мозга мышей, генетически предрасположенных к нейропатологии.Куликова Елизавета Александровна

Влияние горных факторов на функциональное состояние системы гемостаза и репаративную активность костной ткани при чрескостном остеосинтезе по Илизарову (экспериментальное исследование)Исаков Быкытбек Джалидинович

Сравнительная характеристика электрофизиологических и иммунологических изменений в периферической нервной системе при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды Власенко Наталья Юрьевна

Гормональные и иммунобиологические факторы в процессе формирования системы мать-плод у крупного рогатого скота Исайкул Николай Семенович

Влияние горных факторов на функциональное состояние системы гемостаза и репаративную регенерацию костной ткани при чрескостном остеосинтезе по ИлизаровуИсаков Бакытбек Джалидинович

Влияние социальной иерархии на репродуктивную систему: роль генетических и онтогенетических факторовСаломачева Ирина Николаевна

Реактивность эндокринной системы мужчин при различных погодных и геофизических факторах Европейского СевераАленикова Александра Эдуардовна

Закономерности онтогенетической адаптации сердечно-сосудистой системы и уровней ее регуляции к комплексу факторов внешней среды у детей, проживающих в условиях села и городаСабирьянова Елена Сергеевна