Введение к работе
Актуальность проблемы,
Функциональное состояние печени является одним из индикаторов го-меостаза организма в целом. Адаптационные возможности этого органа во многом определяют способность организма приспосабливаться к тем или иным условиям. Печень обладает высокой чувствительностью к недостатку кислорода, что обусловлено высокой интенсивностью процессов, осуществляемых в ней (Биленко М.В. 1989). Ряд исследователей отмечает нарушение печеночного кровообращения (Шик Л.Л., 1968; Маршак М.Е. и др., 1969), а также структуры и функции паренхимы печени в условиях недостатка кислорода (Дубровский В.И., 1991). В некоторых работах (Начаров Ю.В. и др., 1989; Филюшина Е.Е. и др., 1990) показано, что гипоксия вызывает значительные изменения структурно-функциональных характеристик гепатощггов, в частности нарушает функциональную активность их микросомальных ф рментов Установлено что в условиях острой гипоксии и некоторых патологических состояний сопровождающихся гипоксией тканей происходит накопление продуктов перешеного окисления липидов (ПОЛ) (Осинская Л Ф 1980- МорозовАВ и до 1986; Shan X et al 1992) Другими авторами показано 'что в условиях прерывистой нормобарической гипоксии и пшоксическои гипоксии происходит улучшение кровенаполнения печени (Балыкин MB и др 1995) активация^микроГомаль-ного окисления в клетках печени (Шапашв В И 1993;Степанов ОТ 1994) ^ил^адиГюііочншМембран ^Zas^z^l^BHo^LmowmcbclZ' П„и1 ые^анн2 о влшшии i5m>^j^XS^^SS
у^вші 0Пов.И.Тре^а РS) организменном
Гипоксия, или кислородное голодание, рассматривают сегодня как один из наиболее распространенных и универсальных патологических процессов, лежащий в основе многих заболеваний или сопутствующий им (Колчинская А.З., 1983, 1991; Меерсон Ф.З., 1981, 1993). Это позволяет рассматривать гипоксию как основной универсальный повреждающий фактор, действующий на организм (Биленко М.В., 1989; Costa L.E. et al., 1993).
Реакция организма на гипоксию проявляется на различных уровнях. Так, возрастает активность ЦНС, симпато-адреналовой и др. систем, запускается каскад биохимических реакций, осуществляющих адаптацию организма к гипоксии (Ляпков Б.Г., Ткачук Е.Н., 1995). Маркером возрастания активности ЦНС может служить активация эндогенной опиоидной системы и, как следствие, увеличение опиоидных пептидов в крови (Братин Е.О., Яснецов И.И., 1991; Kraemer W.J. et al., 1991; Armsted W. M., 1995).
Система эндогенных опиоидных пептидов обладает выраженным анти-стрессорным действием и устраняет органоповреждающее действие стресса (Золоев Г.К. и др., 1988; Лишманов Ю.Б. и др., 1991, 1993). Рядом авторов отмечается, что введение опиоидных пептидов до создания гипоксии дозозависи-мо повышает резистентность организма к острой гипоксии, увеличивает время
жизни на околопредельнои высоте и высоту «подъема» животных во время эксперимента, (Закусов В.В. и др., 1984, 1994; Пашугин СВ., 1991), отмечают также отставленное антигипоксическое действие опиоидных пептидов, которое связывают со снижением потребностей тканей в кислороде, снижением интенсивности клеточного дыхания, а также со стресслимитирующим действием опиоидов (Золоев Г.К., 1985; Яснецов В.В., 1988).
Показано также (Полонский В.М. и др., 1989; Золоев Г.К. и др., 1988; Ко-роткина Р.Н. и др., 1991, 1992), что в условиях токсического гепатита, острого холестаза, а также в условиях операции на печени экзогенные опиоидные пептиды, в частности даларгин, оказывают протективное влияние на печень, препятствуя при этом выходу в кровь гепатоспецифичных ферментов, стабилизируют мембраны гепатоцитов, нормализуют аминокислотный состав печени у животных с экспериментальным перитонитом, тормозят активацию процессов ПОЛ в печени и участвуют в регуляции кровообращения печени, регуляции энергетического и углеводного обмена в гепатоцитах.
Исходя из выше изложенного, можно предположить, что в условиях гипоксии экзогенные опиоидные пептиды могут нормализовывать функциональное состояние печени. Однако известно, что при введении опиоидные пептиды быстро разрушаются под действием специфических ферментов энкефалиназ. Таким образом исследование влияния опиоидных пептидов на функции печени в условиях гипоксии достаточно актуальна. Работами (Генинг Т.П. и др., 1985; Генинг Т.П., 1996) показана возможность направленного транспогіта лекарст-венных препаратов (антибиотиков, гормонов) в гомологичных эритроцитах в печень с целью адресной доставки и пролонгированию действия препаратов.
Целью работы явилось изучение эффективности влияния даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии при различных способах введения: внутривенно и при направленном транспорте в печень в эритроцитарных контейнерах.
Достижение указанной цели основывалось на постановке и решении следующих зядач;.
-
Оценить функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии.
-
Оценить влияние даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии.
-
Изучить функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии при направленном транспорте даларгина в печень.
-
Оценить влияние даларгина на резистентность организма в условиях острой гипоксии.
Научная новизна исследования.
В эксперементе на белых крысах были изучены показатели активности: АсАТ, АлАТ, у-ГТФ, ЛДГ, ЩФ, сс-амилазы, концентрации общего билирубина, общего холестерина, глюкозы, мочевой кислоты, уровня продуктов ПОЛ,
отражающих функциональное состояние печени в условиях острой гипоксиче-скои гипоксии. Впервые оценено влияние даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксическои гипоксии в различные сроки после введения. Впервые показана возможность направленного транспорта даларгина в печень в контейнерах, полученных из гомологичных эритроцитов. Доказана большая эффективность использования направленного транспорта даларгина для коррекции функций печени в условиях острой гипоксическои гипоксии. Оценено влияние даларгина на время жизни животных на околопредельной высоте при внутривенном введении и введении в эритроцитарных кон-тейнерах в различные сроки после введения.
Основные положения, выносимые на защиту,
- в условиях острой гипоксическои гипоксии отмечается нарушение
функционального состояния печени, о чем свидетельствует изменение активно
сти таких ферментов сыворотки крови как , АсАТ, ЩФ, ЛДГ, у-ГТФ, о>
амилазы, показателей пигментного и углеводного обмена, общего билирубина,
глюкозы, обмена пуриновых оснований мочевой кислоты, уровня ПОЛ;
введение даларгина достоверно не изменяет на исследуемые показатели при введение интактным животным;
создание острой гипоксии на фоне введения даларгина не приводит к значительным изменениям исследуемых показателей функций печении;
введение даларгина до создания гипоксии приводит к увеличению устойчивости организма к гипоксическому воздействию;
при введении даларгина в эритроцитарных контейнерах противогипок-сический и гепатопротекторный эффект более выражен и сохраняется дольше.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные расширяют и дополняют сведения о роли опиоидных пептидов в регуляции функций. Результаты исследований могут быть использованы при оценке адаптивных и резервных возможностей организма в условиях острой гипоксии и влиянии на них экзогенных опиоидных пептидов. Полученные данные могут служить основанием для клинической апробации экзогенных опиоидных пептидов в качестве гепатопротекторов в условиях гипоксии.
Апробаиия работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях Ульяновского государственного университета (Ульяновск, 1996, 1998, 1999), на ежегодных научно-практических конференциях Ульяновского высшего военного училища связи им.Г.К.Орджоникидзе (Ульяновск, 1998, 1999) и на XVII Съезде физиологов России в г.Ростове-на-Дону (1998).
Публикаиии. Основное содержание диссертации опубликовано в 5 научных работах.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования,